Del Ⅰ: Aldosteronbiosyntesens patologi och dess verkan
Apr 14, 2023
Abstrakt
Aldosteron spelar en nyckelroll i renin-angiotensin-aldosteronsystemet för att upprätthålla vätskevolymen och elektrolytmetabolismens homeostas. Verkan av aldosteron medieras av mineralokortikoidreceptorn och 11 -hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 (11 -HSD2). Dess överdrivna verkan kan orsaka vävnadsskador i målorgan, såsom myokard- och vaskulär fibros, förutom kronisk njursjukdom, direkt. Överdriven aldosteronverkan har också rapporterats vara associerad med obalansen i elektrolytmetabolismen vid inflammatorisk tarmsjukdom och utveckling av lungsjukdom. Aldosteronism klassificeras initialt som primär och sekundär. Primär aldosteronism är vanligare och är känt för att leda till sekundär hypertoni och efterföljande kardiovaskulär skada. Primär aldosteronism är också uppdelad i olika subtyper, där aldosteronproducerande adenom är det vanligaste och står för majoriteten av ensidig primär aldosteronism. Bilateral aldosteronism domineras av diffus aldosteronproducerande hyperplasi och små aldosteronproducerande knölar eller knölar som huvudsubtyper. Alla dessa aldosteronproducerande lesioner har rapporterats ha somatiska mutationer inklusive KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 och ATP2B3, som alla är associerade med överdriven aldosteronproduktion. Bland ovanstående mutationer är somatiska mutationer i KCNJ5 vanligast i aldosteronproducerande adenom och består mestadels av klara celler med rikligt uttryck av aldosteronsyntas. Däremot återfinns cacna1d-mutationer i aldosteronproducerande knölar eller aldosteronproducerande knölar ofta inte bara hos patienter med primär hyperaldosteronism utan även i den glomerulära regionen av normala binjurar, vilket så småningom kan leda till autonom aldosteronproduktion som resulterar i normal eller skenbar primär hyperaldosteronism, men vars detaljer förblir oklara.
Nyckelord
aldosteron; 11 -hydroxisteroiddehydrogenas; mineralokortikoidreceptor; patologi; primär aldosteronism;Cistanche-extrakt.
Klicka här för att köpaCistanche-tillskott
Introduktion
Aldosteron är en nyckelkomponent i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), som upprätthåller homeostas av vätskevolym och elektrolytmetabolism (Laragh et al. 1972, Laragh och Sealey 2011, Patel et al. 2017), och produceras i binjuren. glomerulär zon (ZG) i cortex. Aldosteron kan binda till mineralokortikoidreceptorn (MR) och reglera återabsorption av vatten, natrium och kalium (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). MR kan dock aktiveras inte bara av mineralokortikoider som aldosteron utan även av glukokortikoider, inklusive kortisol och kortikosteron, eftersom de har liknande bindningsaffinitet som MR (Krozowski och Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard och Funder 1987). Således spelar 11 -hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 (11 -HSD2) en nyckelroll för att ge mineralkortikoidspecificitet genom in situ nedbrytning av kortisol eller omvandling av kortisol till kortison, och detta enzym har liten bindningsaffinitet för MR och , som rapporterats av vår grupp, samlokaliseras med MR i nästan alla mänskliga vävnader (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Dessutom har aldosteron rapporterats påverka funktionen hos många andra organ än njurarna, inklusive hjärtvävnad, glatt kärlmuskel, tjocktarm, tårkörtlar, svettkörtlar och bronkial epitel, och ha skadliga eller kompenserande effekter på de ovannämnda organen. .
Autonom överproduktion av aldosteron eller primär aldosteronism (PA) är vanligen associerad med somatiska mutationer i gener inklusive kalium intern likriktarkanal underfamilj J medlem 5 (KCNJ5), kalciumspänningsstyrd kanalsubenhet 1D (CACNA1D), ATPase Na plus /K plus transportsubenhet 1 (ATP1A1), och ATPase plasmamembran Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) är relaterade (Zennaro et al., 2017). Dessutom detekteras dessa somatiska mutationer ofta i unilaterala eller bilaterala aldosteronproducerande adenom (APA), aldosteronproducerande mikrosfärer (APM) och aldosteronproducerande knölar (APN), vilka alla kan resultera i normalt blodtryck eller kliniskt signifikant PA , även om deras detaljer förblir okända. Därför är det avgörande att lyfta fram följande punkter vid denna tidpunkt; 1. aldosteron verkar i en mängd olika vävnader och spelar en nyckelroll i deras patologi; och 2. PA är ett vanligt tillstånd som måste upptäckas och behandlas i ett tidigt kliniskt skede för att undvika dess omedelbara och motsträviga organskada. Därför ger den här artikeln en genomgång av patofysiologin för aldosteronbiosyntes och dess roll samt PA-patologin.
Den fysiologiska rollen av aldosteron i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
RAAS spelar en nyckelroll i regleringen av extracellulär volym, natrium-kaliumbalans och kärlsystemets tonus i människans fysiologiska tillstånd. Det första steget i RAAS är syntesen av angiotensinogen i levern. Angiotensinogen omvandlas därefter till angiotensin (Ang) I genom aktivering av renin, som regleras av njurtrycksreceptorer och natriumklorid (NaCl) transport i den glomerulära paracellulära apparaten till den täta gula fläcken. Således kan förändringar i blodtryck och elektrolytbalans leda till förhöjd reninproduktion, vilket ytterligare katalyserar omvandlingen av angiotensinogen till Ang I som ett hastighetsbegränsande steg i systemet. Ang I omvandlas därefter till Ang II via angiotensin-omvandlande enzym (ACE), och ACE frisätts i stor utsträckning från endotelceller eller andra celler. ACE-2 har rapporterats omvandla Ang II till en annan isoform av RAAS-peptiden Ang-(1- 7), som dämpar Ang II och tros vara en nedbrytningsprodukt av Ang II. Ang II binder till angiotensin II typ 1-receptorn (AT1R) i binjurebarken ZG, vilket sedan leder till att aldosteronbiosyntesen underlättas. AT2R tros vara en annan isoform som antagoniserar AT1R för att sänka blodtrycket. Således är AT1R-stimulerad aldosteronhöjning den ultimata dominerande faktorn vid RAAS, vilket bidrar till den systemiska regleringen av natrium- och vätskevolymen, såväl som njurutsöndringen av kalium. Aldosteron binder också till mineralokortikoidreceptorn (MR) och ökar aktiviteten hos tubulointerstitiella Na plus-kanaler (ENaC), tubulointerstitiella K plus-kanaler och plasmamembranet Na plus /K plus -ATPas. Dessutom följer vatten den tvärcellulära rörelsen av Na plus och upprätthåller balansen i kroppsvätskevolymen.
Herba Cistanche
Aldosteronbiosyntes i binjurebarken ZG
I binjurebark ZG följs Ang II-bindning till AT1R av produktionen av inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) och diacylglycerol (DAG) efter inositolspecifik fosfolipas C (PLC) aktivering. Aktiverad IP3 leder till en övergående ökning av intracellulära kalciumnivåer, vilket i sin tur aktiverar kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas (CaMK) och i slutändan främjar uttrycket av aldosteronbiosyntes i normal binjure-ZG genom att aktivera cAMP-responselementbindning (CREB). Båda dessa faktorer ökar cytoplasmatisk Ca- och DAG-aktivering av proteinkinas C (PKC), som verkar på proteinkinas D (PKD) för att aktivera CREB för att stimulera transkription av steroidogent akut regulatoriskt protein (StAR), vilket i sin tur ökar CYP11B2-uttrycksnivåerna (figur 1).
Liksom andra kortikosteroider är kolesterol en prekursor till aldosteron och omvandlas därefter till pregnenolon (CYP11A1) vid aktivering av cytokrom P450 sidokedjeklyvning. Pregnenolon omvandlas sedan till progesteron av 3 -hydroxisteroiddehydrogenas (3 - HSD). 21-hydroxylas (CYP21A2) katalyserar omvandlingen av progesteron till deoxikortikosteron och aldosteronsyntas (CYP11B2) katalyserar slutligen dess omvandling till aldosteron. Å andra sidan produceras kortisol i zona fasciculate (ZF) genom en kaskad av olika hormonproducerande enzymer stimulerade av adrenokortikotropt hormon (ACTH). Enzymerna som är involverade i omvandlingen av kolesterol till 11-deoxikortisol inkluderar CYP11A1, 17- -hydroxylas/17,20-lyas (CYP17A1) och HSD3B. Kortisol biosyntetiseras slutligen under aktivering av 11 -hydroxylas (CYP11B1) (Figur 1).
Normala binjureskador som producerar aldosteron
Vi har nyligen visat att i de allra flesta normala humana binjurar, produceras aldosteron inte nödvändigtvis diffust, utan snarare i ZG i form av aldosteronproducerande mikronoduler (APM), tidigare kända som aldosteronproducerande cellkluster (APCC). definieras som CYP11B2-positiva ZG-celler under binjurehöljet, som vanligtvis är mindre än 10 mm i maximal diameter och endast kan identifieras av varken CYP11B1- eller CYP17A1-immunreaktivitet som finns i dessa APM. I motsats till CYP11B2 som beskrivits ovan, är viktiga steroidogena enzymer inklusive CYP17A1 och CYP11B1 brett uttryckta i den normala zona fasciculata (ZF). Dessutom rapporterade vi nyligen att antalet APM i normal ZG ökar med åldern. Men när antalet APM ökade visade det totala antalet CYP11B2-positiva regioner i APM också en signifikant negativ korrelation med ålder. Sammantaget tyder dessa resultat på att RAAS-oberoende APM med mer autonom och mindre fysiologisk aldosteronproduktion tros vara associerad med åldrande, medan fokal eller lokal nodal aldosteronproduktion i ZG också kan tänkas representera åldrandeförändringar i binjurebarken. Vi kommer att diskutera dessa frågor senare i detta dokument.
Standardiserad Cistanche
11 -Hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 (11 -HSD2)
11 -HSD-medierad aldosteronverkan i mänskliga vävnader
Som nämnts ovan verkar aldosteron genom att binda till MR i njure, kolon, spottkörtlar och andra organ. Men resultaten från tidiga in vitro-studier tyder på att MR också har samma affinitet för glukokortikoider (t.ex. kortisol och kortikosteron). Därför är det frestande att spekulera i att under fysiologiska förhållanden där serumkortisol är mycket högre än aldosteron, kan MR kontinuerligt upptas av kortisol och det är osannolikt att aldosteronspecifika effekter inträffar hos människor. Senare rapporterade fynd visar dock att MR aktiveras selektivt av pikomolära nivåer av aldosteron i den distala njurenheten in vivo, men inte av högre nanomolära nivåer av kortisol. Således ger skillnaderna i bindningsaffiniteten för aldosteron och kortisol för MR in vivo och in vitro studier intressanta men förbryllande frågor om verkningsmekanismen för aldosteron. Ett antal intressanta hypoteser har föreslagits historiskt för att förklara den stora diskrepansen mellan de ovan nämnda in vitro- och in vivo-fynden. Till exempel har aldosteron föreslagits att korsa cellmembran på ett mer specifikt sätt än kortisol, eller så kan någon okänd mekanism existera för att förändra de intracellulära koncentrationerna av båda hormonerna (aldosteron och kortisol). Denna ganska mystiska diskrepans löstes slutligen genom detaljerade kliniska studier av sällsynta sjukdomar. Bristen på omvandling från kortisol till kortison har rapporterats i den kliniska litteraturen. Denna sällsynta genetiska störning, även känd som apparent mineralocorticoid excess syndrome, rapporterades hos barn som uppvisade markant hypertoni, natriumretention, kaliumförlust och undertryckande av plasmareninaktivitet trots odetekterbara mineralokortikoidnivåer. Den efterföljande analysen visade att kortisol i sig fungerar som en mineralokortikoid hos dessa patienter. Därefter rapporterades det att dexametasonhämning av endogen kortisol vände olika symtom på grund av mineralokortikoidöverdos, och dessa symtom återhämtade sig även efter avslutad dexametasonbehandling. den mystiska mekanismen för denna sällsynta men unika genetiska störning klargjordes slutligen i slutet av 1980-talet genom att studera aktiviteten av 11 -hydroxisteroiddehydrogenas (11 -HSD) och statusen för detta enzym, MR obunden affinitet i olika aldosteron målvävnader definierar aldosteronspecificitet in vivo. I njuren katalyserar 11 -HSD kortisol och kortikosteron till kortison respektive 11 -dehydrokortison, som båda inte har någon bindningsförmåga till MR. Endast aldosteron, som inte katalyseras av 11 -HSD, kan binda MR och i slutändan producera hormonspecificitet i målvävnader in vivo.
Isozymet för 11 -HSD: typ 1 och typ 2
Men med upptäckten av en potentiell roll för 11 -HSD-enzymet i mineralokortikoidverkan, har vissa motstridiga eller inkonsekventa fynd också rapporterats. Till exempel är 11 -HSD vanligen uttryckt i levern, men själva levern har inte MR i någon av celltyperna. dessutom 11 -samlokaliserar HSD inte nödvändigtvis med MR i den distala njurenheten. Ovanstående resultat tyder på att 11 -HSD kan existera som ett isozym. Uppföljningsstudier avslöjade också förekomsten av ett nytt isozym eller isoform som kallas 11 hsd typ 2 (11 - HSD2) utöver den ursprungliga formen, 11 hsd typ 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 kan metabolisera kortisol till kortison och kan aldrig konkurrera med Mr. bindning till aldosteron och högre 11 - HSD1 kan inaktivera omvandlingen av kortisol till aktivt kortisol. 11 - HSD1 är brett spridd i mänskliga vävnader, såsom levern, kärlsystemet, fettvävnad, äggstockar, testiklar och hjärna. Därefter använde vi dubbel immunhistokemi och/eller immunhistokemisk analys med en serie spegelvävnadssnitt för att visa att 11 -HSD2 samlokaliseras specifikt med MR i nästan alla aldosteronmålvävnader, inklusive njure, hjärtvävnad, vaskulär glatt muskulatur, tjocktarm, tårkörtel, svettkörtel, bronkial epitel och andra vävnader. Vi visade senare att 11 -HSD2 spelar en nyckelroll inte bara i de fysiologiska och patofysiologiska effekterna av aldosteron i dessa mänskliga organ. I nästa avsnitt kommer vi att diskutera den patofysiologiska rollen för denna mycket intressanta lokala reglering av aldosteron.
effekterna av Cistanche förmåner
Aldosteronets patologi
Aldosteron Verkningar vid inflammatorisk tarmsjukdom
Aldosteron kan reglera Na plus reabsorption genom att binda till MR i tjocktarmsepitelceller. Dessutom har inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) inklusive ulcerös kolit eller Crohns sjukdom rapporterats åtföljas av försämrad epitelial Na plus-absorption. Ulcerös kolit kännetecknas av en inflammatorisk sjukdom i den ytliga slemhinnan från ändtarmen till tjocktarmen, även om många undantag har rapporterats på ett ihållande sätt. Å andra sidan definieras Crohns sjukdom som transmural inflammation som kan påverka vilken del av mag-tarmkanalen som helst från munnen till anus, inte nödvändigtvis på ett kontinuerligt sätt). Ovanstående fynd tyder på att aldosteron kan vara involverat i IBD, särskilt i samband med kliniskt svår diarré, med tanke på aldosterons betydelse för regleringen av mag-tarmkanalens funktion. Vi bekräftade uttrycket av 11 -HSD2 i normal tjocktarmsslemhinna, ulcerös kolit och Crohns sjukdom. I normal tjocktarmsslemhinna detekterades en tydlig gradient av 11 -HSD2-uttryck i tjocktarmsepitelet och tjocktarmskrypten, dvs mer uttalad diffusion till slemhinneytan. Men 11 -HSD2 var reducerad eller till och med frånvarande i ytepitelceller som omgav allvarliga ulcerösa lesioner vid ulcerös kolit. Dessutom uttrycktes inte både protein- och mRNA-nivåer av 11 -HSD2 eller reducerades vid ulcerös kolit jämfört med epitelceller i tjocktarmen intill oinflammerad slemhinna. Av särskild betydelse var det inte heller någon signifikant skillnad i 11 -HSD2-uttryck mellan patienter med ulcerös kolit som fick preoperativa kortikosteroider och de som inte fick det. Detta intressanta fynd tyder på att glukokortikoidbehandling av patienter med ulcerös kolit har liten effekt på uttrycket av 11 -HSD2 i epitelceller i tjocktarmen. Minskningen av 11 -HSD2-uttryck i ulcerös kolit har också rapporterats förmedlas av pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive tumörnekrosfaktor (TNF)- och interleukin (IL)-1, genom in vitro-studier och musmodeller. Sammanfattningsvis kan ulcerös kolit inflammatoriska celler mediera uttrycket av 11 -HSD2 genom både transkriptionella och translationella vägar, vilket leder till onormal absorption av vatten och Na plus hos patienter, vilket resulterar i kliniskt signifikant diarré. Ovanstående fynd kastar nytt ljus över patofysiologin hos patienter med ulcerös kolit.
