Del Ⅱ Serumkoncentrationen av vankomycin som en diagnostisk prediktor för nefrotoxisk akut njurskada hos kritiskt sjuka patienter

Resultat

Vi utvärderade 63 patienter (Figur 1), i åldern 54,67 ± 18,7 år, med en manlig dominans (66,7 procent), BMI 26,1 ± 6,8 och användning av vankomycin under 11,4 ± 7,33 dagar. Den stora majoriteten av patienterna (92 procent) hade utfört serumvankomycinmätningen, antalet serumkoncentrationsdoseringar och antalet posologiska justeringar var 3,87 respektive 1,84; 53,96 procent var i koncentrationer som anses vara toxiska (högre än 20 mg/L), i genomsnitt 25,5 ± 11,90 mg/L. AKI-prevalensen var 44,4 procent, där steg KDIGO 3 var det vanligaste (46,4 procent), och 46 procent dog.

Kliniska variabler och laboratorievariabler visas i tabell 1, och vankomycinegenskaper visas i tabell 2, vilket särskiljer patienter som utvecklat AKI eller inte.

Den enda variabeln som identifierades som en riskfaktor för AKI var vankomycinkoncentrationen mellan den andra och den fjärde dagen (T2-4) i Cox-regressionsanalysen (HR=1.086, p=0 .009), utan statistiskt signifikanta skillnader i andra variabler, som visas i tabell 3.

Vankomycinserumkoncentration i T{{0}} dagar högre än 17,53 var en prediktor för AKI med en sensitivitet på 79,7 procent och specificitet på 83,3 procent enligt ROC-kurvanalys, med en AUC på {{1{{12} }}}.806 (IC 95 procent 0,624–0,987, p=0.011), som visas i figur 2. AKI inträffade i genomsnitt den sjätte dagen av vankomycinanvändning, och det grundade värdet föregick diagnosen AKI med två dagar.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for AKI was constructed. It was observed that in the group with serum concentration >20 mg/L var den lediga tiden för utveckling av AKI lägre jämfört med gruppen som hade serumkoncentrationer mellan 17,5 och 20 mg/L, vilket också gav kortare fritid jämfört med gruppen med en serumkoncentration<17.5 mg/L, log-rank <0.001 (Figure 3).

Tabell 4 visar de kliniska variablerna och laboratorievariablerna, och tabell 5 visar egenskaperna relaterade till vankomycin, och särskiljer patienter som dog eller överlevde.

När de två grupperna analyserades med Cox-regression observerades att variablerna åldras (HR=1.13, p= 0.018), glomerulär filtrationshastighet uppskattad av CKD-EPI (HR 1.23, p.=0.015), nivåer av serumkoncentration för tillfället 2 till 4 dagar (HR=1.60, p=0.021) och medelvärde för C-protein reaktivt (HR 1,26, p=0.011) identifierades som riskfaktorer för dödsfall, som visas i tabell 6.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for death was constructed. it was observed that, in the group with serum concentration>20 mg/L, den lediga tiden för utveckling av AKI var lägre jämfört med gruppen som hade serumkoncentrationer mellan 17,5 och 20 mg/L, vilket också gav en lägre fritid jämfört med gruppen med en serumnivå<17.5 mg/L and log-rank 0.018, as shown in Figure 4.

Diskussion

På grund av de farmakokinetiska förändringarna hos den kritiska patienten relaterade till läkemedelsdistributionen, elimineringen och metaboliseringen, genomsyrar två problem fortfarande vankomycinanvändningen, relaterade till dess effektivitet och säkerhet. Det finns en ökad risk för subterapeutiska koncentrationer, vilket kan äventyra behandlingen och inducera bakteriell resistens. Å andra sidan är det ett läkemedel vars huvudsakliga biverkning är nefrotoxicitet, med AKI-risk och kort- och långvariga problem.

Denna studie utvärderade effekten av terapeutisk övervakning av vankomycin på kliniska resultat. Det är känt att serumkoncentrationen av vankomycin i dalgången mellan 15 och 20 mg/L motsvarar en area under kurvan över den lägsta hämmande koncentrationen (AUC/MIC) lika med eller större än 400, vilket bestämmer den optimala aktiviteten för det antimikrobiella medlet [10,11]. Sambandet mellan serumvankomycinkoncentration och kliniska resultat är dock dåligt studerat.

Utvärderades 182 kritiskt sjuka patienter som använde vankomycin, och 63 patienter inkluderades i studien. Denna svårighet att studera vankomycin nefrotoxicitet härrör från följande problem: höga serumnivåer är en konsekvens eller orsak till AKI på grund av ackumulering av läkemedlet, vilket orsakas av en minskning av dess njurblekning på grund av septisk AKI, som uppfattats av Álvarez et al. al. [12] och enligt amerikansk riktlinje [11]. Därför var närvaron av AKI redan installerad eller påbörjad före 48 timmars vankomycinanvändning ett uteslutningskriterium för denna studie.

De flesta kritiskt sjuka patienterna (92 procent) hade utfört serumvankomycinmätningen, och medelmätningarna av serumkoncentrationer och dosjusteringar var 3,87 respektive 1,84. Med tanke på att den genomsnittliga användningstiden var 11,43 dagar, och enligt det protokoll som redan fastställts i litteraturen, finns det en indikation på att det inte alltid är serumkoncentrationer som bestäms och justeras av ICU-teamet, som kan bidra till subterapeutiska koncentrationer av det antimikrobiella medlet. . Iwamoto et al. [13] fann en ökad risk för AKI och nefrotoxicitet hos patienter som inte underkastades övervakning av serumkoncentrationer av vankomycin (OR=0.25 och p < 0.05).

Klicka här för att vetafördelarna med Cistanche

En studie utförd av Davis et al. [14] bedömde efterlevnaden av de riktlinjer som fastställts av den amerikanska konsensus [11] och visade att endast 19 procent av de tillfrågade institutionerna använde en standarddefinition för att identifiera nefrotoxicitet associerad med vankomycin. De senaste 2020-riktlinjerna rekommenderar att man använder Bayesian-härledd AUC-övervakning snarare än dalkoncentrationer [14].

Trots tillgången till terapeutisk läkemedelsövervakning är det svårt att uppnå och upprätthålla adekvata serumkoncentrationer, särskilt i intensivvårdsmiljön, på grund av insamlingen, patienten och den farmakokinetiska variationen av läkemedlen [8]. I vår studie förekom även denna svårighet, med höga halter av toxiska och subterapeutiska koncentrationer.

AKI förekom hos 44,4 procent av patienterna, med en dödlighet på 46 procent. I genomsnitt inträffade utvecklingen av AKI på den sjätte dagen av vankomycinanvändning, förenligt med data från litteraturen där nefrotoxisk AKI vanligtvis inträffar från 4 till 8 dagar efter påbörjad behandling [15,16]. Sådana data indikerar att det var möjligt att utvärdera rollen av nefrotoxiciteten hos vankomycin som orsaken till AKI hos septiska patienter på intensivvårdsavdelningar. Eftersom sepsis roll var mer kritisk än nefrotoxicitet, skulle incidensen av AKI (nära 60 procent), liksom dödligheten (högre än 70 procent), vara högre.

Den enda variabeln som visade ett samband med AKI genom Cox-regressionsanalys var den högsta nivån av serumvankomycin mellan den andra och den fjärde dagen. Det skiljer sig från tidigare studier som identifierat andra variabler (användning av vasoaktiva läkemedel, basalt kreatinin och ålder) som prediktorer för AKI hos ICU-patienter [17,18]. I vår studie utvärderade vi en specifik population med vankomycin efter inläggning på intensivvårdsavdelning, och patienter med AKI exkluderades innan de introducerade det antimikrobiella medlet, vilket kan motivera de olika riskfaktorerna som identifierats i andra studier.

Serumkoncentrationer över 17,53 mg/L mellan den andra och fjärde dagen av användning var en utmärkt prediktor för AKI i den kritiska populationen, med AUC högre än 0.8 och sensitivitet och specificitet nära 80 procent, före diagnosen av AKI på minst 48 timmar. Detta värde ligger dock inom det intervall som anses vara terapeutiskt för svåra infektioner (15–20 mg/L), vilket tyder på att terapeutiska koncentrationer bör vara lägre i den kritiska populationen på grund av närvaron av andra riskfaktorer för AKI: hög ålder, tidigare nedsatt njurfunktion funktion, uttorkning och varaktigheten av sepsis; samtidig administrering med andra nefrotoxiska läkemedel, såsom amfotericin B, aminoglykosider, intravenöst kontrastmedel och loopdiuretika; och behovet av vasopressorer på grund av hemodynamisk instabilitet [19,20]. En fritidskurva byggdes för AKI, som stratifierade serumkoncentrationsnivåerna i mindre än 17,5 mg/L, mellan 17,5 mg/L och 20 mg/L och högre än 20 mg/L, vilket visar den kortare lediga tiden och högre serumnivåer , med en signifikant skillnad mellan kurvorna.

Cistanche tubulosa

Bosso et al. [15] utvärderade 288 patienter i en prospektiv multicentrisk studie och fann AKI hos 29,6 procent av patienterna med serumkoncentrationer högre än 15 mg/L och 8,9 procent av patienterna med vankomycinkoncentrationer lägre än 15 mg/L. Gupta et al. [19] identifierade AKI-incidens hos 27 procent av patienterna, med vankomycinkoncentrationer högre än 15 mg/L som en prediktor för nefrotoxicitet. Det är således tveksamt om de ideala terapeutiska koncentrationerna syftar till att förhindra AKI.

Ålder, genomsnittligt PCR-värde, serumkoncentrationen av vankomycin mellan den andra och fjärde dagen och uppskattad glomerulär filtrationshastighet var associerade med dödlighet. Chertow et al. [20] visade att små ökningar av serumkreatinin var signifikant associerade med ökningen av AKI-patienters dödlighet. Liangos et al. [21] fann att kroniska sjukdomar som diabetes mellitus (DM) var associerade med en högre risk för utveckling av AKI, med en åtföljande ökning av dödligheten. HLR-koncentration som indikerar systemisk inflammation visades i litteraturen förknippad med dödlighet, som presenteras av Villacorta et al. [22] hos patienter med hjärtsvikt, där HLR > 3 mg/dL var associerad med högre dödlighet jämfört med individer med lägre värden (p=0.018).

Denna studie presenterar några begränsningar: det erhållna provet var litet på grund av svårigheten att studera nefrotoxicitet hos kritiskt sjuka patienter eftersom det finns många uteslutningsvariabler; uppgifterna erhölls i ett enda centrum; medlens resistens mot vankomycin studerades inte; och serumkoncentrationsnivåerna studerades inte som en prognostisk prediktor för AKI (allvarlighet och behov av akut njurstöd). Trots dessa begränsningar var detta den första studien av terapeutisk övervakning av vankomycin som presenterade gränsvärden för att förfina behandlingen i populationen av septiska patienter i ett intensivvårdsscenario, när AUC inte kan användas.

Slutsatser

De nuvarande riktlinjerna för 2020 [23] rekommenderar att man använder Bayesian-härledd AUC-övervakning snarare än dalkoncentrationer. Men på grund av ett högre antal laboratorieanalyser och behovet av en ansökan för att beräkna AUC, använder många centra fortfarande terapeutiska dalvärden mellan 15 och 20 mg/L. Resultaten av denna studie tyder på att ett snävare intervall av serumkoncentrationer av vankomycin var en prediktor för AKI hos kritiskt sjuka septiska patienter, före diagnosen AKI på minst 48 timmar, och kan vara ett användbart övervakningsverktyg när AUC inte kan användas.

När tidig identifiering av serumvankomycinnivåer utförs, är det möjligt att göra dosjusteringar nödvändiga för att förhindra AKI eller modifiera dess naturliga historia.

Cistanche-tillskott

Effektiviteten av Cistanche-extrakt på akut njurskada

Akut njurskada (AKI) är ett allvarligt medicinskt tillstånd som orsakar en plötslig försämring av njurfunktionen, vilket ofta leder till dödlighet och sjuklighet om den inte behandlas omedelbart. Även om det inte finns någon specifik behandling för att förhindra eller fördröja utvecklingen av AKI, har traditionell kinesisk medicin (TCM) utforskats som en alternativ terapi.

Cistanche-extrakt, som kommer från växten Cistanche deserticola, har använts i TCM i många år för att behandla olika hälsotillstånd, inklusive de som är relaterade till njurfunktionen. Nyligen genomförda studier har fokuserat på effektiviteten av Cistanche-extrakt för att förebygga och behandla AKI.

Djurmodeller indikerar att administrering av Cistanche-extrakt signifikant förbättrar njurfunktionen genom att minska oxidativ stress, inflammation, apoptotisk celldöd och njurfibros. Dessutom visade studier på patienter med hjärtkirurgi-associerad AKI att administrering av Cistanche-extrakt ökade urinproduktionen, förbättrade glomerulär filtreringshastighet (GFR) och minskade serumnivåerna av ureakväve och kreatinin.

Det finns dock flera begränsningar med Cistanche-extrakt, inklusive säkerhetsproblem vid långvarig användning, variationer i koncentrationer och oöverensstämmelse mellan doser, därför är ytterligare forskning med större prover, mycket kontrollerade protokoll och standardiserade preparat nödvändig för att fullständigt utvärdera den kliniska effekten av Cistanche-extrakt om AKI-förebyggande och hantering.

Sammanfattningsvis, även om Cistanche-extrakt visar lovande för att minska svårighetsgraden av AKI, måste mer omfattande forskning om dess terapeutiska potential utföras för att fastställa optimala dosrekommendationer och långsiktig säkerhet för klinisk användning. Alternativa terapier som Cistanche-extrakt kan erbjuda värdefulla bidrag till hantering och förebyggande av AKI. Patienter bör alltid rådfråga sin läkare innan de överväger alternativa behandlingar och undvika självmedicinering för att garantera säkerhet och undvika biverkningar.

Cistanche piller

Referenser

10. Rybak, MJ; Lomaestro, BM; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapeutisk övervakning av vankomycin hos vuxna sammanfattning av konsensusrekommendationer från American Society of Health-System Pharmacists, Infectious Diseases Society of America och Society of Infectious Diseases Pharmacists. Farmakoterapi 2009, 29, 1275–1279.

11. Fisherman, M.; Lomaestro, B.; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapeutisk övervakning av vankomycin hos vuxna patienter: En konsensusöversikt av American Society of Health-System Pharmacists, Infectious Diseases Society of America och Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2009, 66, 82–98.

12. Alvarez, R.; López Cortés, LE; Molina, J.; Cisneros, JM; Pachón, J. Optimering av den kliniska användningen av vankomycin. Antimikrob. Agenter Chemother. 2016, 60, 2601–2609.

13. Iwamoto, T.; Kagawa, Y.; Kojima, M. Klinisk effekt av terapeutisk läkemedelsövervakning hos patienter som får vankomycin. Biol. Pharm. Tjur. 2003, 26, 876–879.

14. Davis, SL; Scheetz, MH; Bosso, JA; Goff, DA; Rybak, MJ Efterlevnad av 2009 års konsensusriktlinjer för dosering och övervakning av vancomycin: En tvärsnittsundersökning av amerikanska sjukhus. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drog Ther. 2013, 33, 1256–1263.

15. Bosso, JA; Nappi, J.; Rudisill, C.; Wellein, M.; Bookstaver, PB; Svindler, J.; Mauldin, PD Samband mellan dalkoncentrationer av vankomycin och nefrotoxicitet: En prospektiv multicenterstudie. Antimikrob. Agenter Chemother. 2011, 55, 5475–5479.

16. Okamoto, TY; Yoshihara Dias, JC; Taguti, P.; Sacon, MF; Cup, IAM; Carrilho, CMDM; Cardoso, LTQ; Grion, CMC; Matsuo, T. Akut njurskada hos patienter med svår sepsis: prognostiska faktorer. Sci. Med. 2012, 22, 138–141.

17. Ponce, D.; Zorzenon, CdPF; Santos, NY; Teixeira, UA; Balbi, AL Akut njurskada hos intensivvårdspatienter: En prospektiv studie om incidens, riskfaktorer och dödlighet. Rev. Bras. Ter. Intensiva 2011, 23, 321–326.

18. Elyasi, S.; Khalili, H.; Dashti-Khavidaki, S.; Mohammadpour, A. Vankomycin-inducerad nefrotoxicitet: Mekanism, incidens, riskfaktorer och speciella populationer. En litteraturöversikt. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012, 68, 1243–1255.

19. Gupta, A.; Biyani, M.; Khaira, A. Vancomycin nefrotoxicitet: Myter och fakta. Neth. J. Med. 2011, 69, 379–383.

20. Chertow, GM; Burdick, E.; Honor, M.; Bonventre, JV; Bates, DW Akut njurskada, dödlighet, vistelsetid och kostnader hos inlagda patienter. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3365–3370.

21. Liangos, O.; Wald, R.; O' Bell, JW; Prince, L.; Pereira, BJ; Jaber, Bl Epidemiologi och resultat av akut njursvikt hos inlagda patienter: En nationell undersökning. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 43–51.

22. Villacorta, H.; Masetto, AC; Mosque, ET C-reaktivt protein: en inflammatorisk markör med prognostiskt värde hos patienter med dekompenserad hjärtsvikt. Arq. BH:ar. Cardiol. 2007, 88, 585–589.

23. Rybak, MJ; Le, J.; Lodise, TP; Levine, DP; Bradley, JS; Liu, C.; Mueller, BA; Pai, MP; Wong-Beringer, A.; Rotschafer, JC Terapeutisk övervakning av vankomycin för allvarliga meticillinresistenta Staphylococcus aureus-infektioner: En reviderad konsensusriktlinje och översyn av American Society of Health-System Pharmacists, Infectious Diseases Society of America, Pediatric Infectious Diseases Society och Society of Infectious Sjukdomar Farmaceuter. Am. J. Health Syst. Pharm. 2020, 19, 835–864.

Svetsare Zamoner 1, Karina Zanchetta Cardoso Eid 1, Lais Maria Bellaver de Almeida 1, Isabella Gonçalves Pierri 1, Adriano dos Santos 2, André Luis Balbi 1 och Daniela Ponce 1

1. Botucatu School of Medicine, University São Paulo State—UNESP, Botucatu 18618-687, SP, Brasilien; karinaeid27@gmail.com (KZCE); bellaver.lais@gmail.com (LMBdA); isagpierri@gmail.com (IGP); andre.balbi@unesp.br (ALB); daniela.ponce@unesp.br (DP)

2. Clinics Hospital Pharmacy, Botucatu School of Medicine, Botucatu 18618-687, SP, Brasilien; adrianosantosbtu@yahoo.com.br