Del tre Endotelcellsdysfunktion och ökad kardiovaskulär risk hos patienter med kronisk njursjukdom

2. Oxidativ stress

Oxidativ stress definieras som obalansen mellan prooxidanter och antioxidanter. En ökning av prooxidanter och generering av reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter påverkar cellernas metabolism och kan utlösa allvarlig cellskada och apoptos.122 Det kan orsakas av mitokondriell dysfunktion som resulterar i ökade superoxidnivåer, ökad aktivitet av NOX (NADPH-oxidas) som leder till ökade väteperoxidnivåer samt genom eNOS-frikoppling vilket resulterar i peroxinitritproduktion.122

I kärlsystemet är NOX den största bidragsgivaren till genereringen av ROS.123 Av de 7 NOX-isoformerna uttrycker endotelceller 4: NOX-1 (NADPH-oxidas 1), NOX-2, NOX{{6 }} och NOX-5, där NOX-4 är den mest framträdande uttryckta subtypen i endotelceller.123,124 Speciellt NOX-2 och NOX-4 är ofta kopplade till initieringen och progression av kardiovaskulära komplikationer.124 Förlängd NOX-aktivering, t.ex. genom stimulering av inflammatoriska mediatorer som TNF-, ökar ROS-produktionen i endotelceller och förmedlar därigenom NF-KB-signalering, förstärker vaskulär inflammation och inducerar en ond cirkel av inflammation och oxidativ stress,12625. Dessutom har en rad uremiska toxiner beskrivits för att utlösa inflammation och förlängd NOX-aktivering för att leda till oxidativ stress i endotelceller.127 För en omfattande översikt av de olika NOX-isoformerna i CVD, hänvisar vi till en detaljerad översikt av Zhang et al. 128

På senare tid har ROS-inducerad ROS-frisättning, en form av intracellulär kommunikation mellan ROS som härrör från NOX-enzymer och mitokondrier, presenterats som en feedforward-mekanism för att upprätthålla och förstärka ROS-signalering.123 I samband med CKD med ökade systemiska AGE-nivåer, endotelceller stimulerade med AGE visade ökade nivåer av NOX-2, cytosolisk och mitokondriell ROS men minskade nivåer av mitokondriell sirtuin-3, med analys av sirtuin-3-blockad som tyder på en roll för mitokondriell ROS i cytoplasmatisk ROS-produktion .129

Dessutom induceras frikoppling av eNOS genom CKD-medierade posttranslationella modifieringar av LDL (lågdensitetslipoprotein) och HDL (högdensitetslipoprotein), vilket resulterar i ökad endotelial ROS-produktion130–132 (posttranslationella modifieringar beskrivs mer i detalj nedan). Slutligen kan en minskning av antioxidativa mekanismer öka den totala oxidativa stressnivån. Till exempel visar patienter med avancerad CKD en minskning av NRF-2 (nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor-2), ett cellulärt skydd mot oxidativ stress.133,134 Inducering av NRF{{10} }-vägen i endotelceller kan därför vara ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för att behandla inflammatoriska sjukdomar som ateroskleros genom att skydda endotelet från oxidativ skada som visas i.135

Baserat på dessa störningar i den pro-/antioxidativa balansen även i samband med CKD, tros 122 oxidativ stress vara en viktig bidragande orsak till kardiovaskulär sjuklighet i den allmänna befolkningen såväl som hos CKD-patienter.122,136

Klicka här för att få Cistanche-förmånerna

3. Uremiska gifter

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >140 av sådana lösta ämnen har identifierats.137 Sammantaget utlöser den uremiska miljön proinflammatoriska effekter (t.ex. uttryck av VCAM-1 och CC-motiv kemokinligand 2), NOX-uttryck och ROS-produktion, samt minskad antioxidantenzymaktivitet i endotelceller, vilket visades vid inkubation av endotelceller med uremiskt serum in vitro (tabell 2).127 145 Dessutom minskar uremiskt serum som samlats in från patienter med CKD gradvis den endoteliala glykokalyxhöjden tillsammans med ökande CKD-stadium och ökar stelheten i glykokalyxen. som av den aktinrika cortex under plasmamembranet in vitro. Detta, såväl som uremisk seruminducerad minskning av eNOS- och NO-produktion in vitro, skulle kunna motverkas genom att blockera mineralokortikoidreceptorerna och den epiteliala Na plus-kanalen som dess nedströmsmål.146

Den senaste systematiska översikten av Harlacher et al127 beskrev i detalj kända uremiska toxiner med skadliga effekter på endotelet. Detta avslöjade att uremiska toxiner såsom p-kresylsulfat, indoxylsulfat, cyanat, AGE, asymmetrisk dimetylarginin och urinsyra inducerar oxidativ stress (ROS-produktion, NOX-aktivering) och inflammation och främjar vidhäftningen av inflammatoriska leukocyter till endotelet.127. , minskar en undergrupp av dessa uremiska toxiner den proliferativa kapaciteten hos endotelceller och kan utlösa celldöd. Cyanat förstärker också de protrombotiska effekterna av endotelet genom att trigga uttrycket av TF och PAI-1.127 Som underliggande mekanismer aktiverar dessa uremiska toxiner MAPK [mitogenaktiverat proteinkinas]/NF-KB, RAGE, CREB ( cAMP-responselementbindande protein)/ATF1 (AMP-beroende transkriptionsfaktor 1) och AhR (arylkolvätereceptor)-beroende vägar i endotelceller (tabell 2), 127 145 som är kända för att inducera bland annat oxidativ stress och inflammation. Indoxylsulfat uppreglerar också endotelexpressionen av lösta bärarfamiljen 22 medlem 6 (OAT1 [organisk anjontransportör 1]), en membrantransportörmolekyl som förmedlar cellulärt upptag av p-kresylsulfat och indoxylsulfat.145

Vidare visades AGEs öka endotelpermeabiliteten och inducera endotelåldring, vilket indikeras av åldringsassocierad -galaktosidasfärgning och uttryck av de åldringsassocierade proteinerna p53, p21 och p16.152 p-Cresylsulfat, indoxylsulfat, AGEs, och -sulfat urinsyra minskade uttrycket och aktiviteten av eNOS, vilket minskade NO-biotillgängligheten och ökade vaskulär stelhet.127 På samma sätt utlöste det uremiska toxinet kynurenin en ökning av superoxidproduktionen i kärlsystemet åtminstone delvis via AhR-beroende signalering i endotelceller, därigenom minskad NO-medierad kärlavslappning.144 Hos patienter med kronisk nyck-sjukdom korrelerade plasmakoncentrationen av kynurenin positivt med sICAM-1, sVCAM-1, vWF och trombomodulin som markörer för endotelcellsdysfunktion.153

Tillsammans antyder detta ett viktigt bidrag från uremiska toxiner till kardiovaskulär risk hos patienter med kronisk nycknesjukdom. Metaanalysstudier kom fram till ett signifikant samband mellan det uremiska toxinet p-kresylsulfat med kardiovaskulär risk hos patienter med CKD,154 medan indoxylsulfat och asymmetrisk dimetylarginin korrelerade med total dödlighet men inte kardiovaskulär mortalitet i CKD.154,155

4. Posttranslationella ändringar

Uremisk toxinackumulering och oxidativ stress vid CKD utlöser inte bara proinflammatorisk signalering utan inducerar också posttranslationella modifieringar, vilket kan förändra funktionen hos de riktade proteinerna såväl som lipoproteinpartiklar. Till exempel, utlöst av ökade ureakoncentrationer hos patienter med CKD, karbamyleras den intracellulära sorteringsreceptorn sortilin vid CKD. Karbamylerat sortilin främjar VSMC-förkalkning in vitro och är associerat med ökad kranskärlsförkalkning hos patienter med kronisk nycknesjukdom.156 Dessutom har PTM identifierats negativt påverka lipoproteinpartikelfunktionen vid kronisk nyrekreatur, med en negativ inverkan på endotelhälsan. Både LDL- och HDL-partiklar oxideras och karbamyleras hos patienter med CKD,157 utlöst av ökad oxidativ stress respektive plasmaureakoncentrationer i CKD. oxLDL är välkänt för sina proinflammatoriska effekter hos både CVD- och CKD-patienter.157 158 Karbamylerad LDL, men inte naturligt LDL, försämrad endotelberoende vaskulär avslappning och ökad ROS-produktion genom NADPH-oxidasaktivering och eNOS-frikoppling genom LOX-1-receptorn .130 Karbamylerat LDL visades också inducera autofagi, celldöd och DNA-fragmentering i endotelceller.159 Dessutom förbättrade det trombingenerering och skadainducerad trombbildning i en musmodell, samt ökade produktionen av TF och PAI{ {9}} i endotelceller genom LOX-1.160

Medan HDL utövar antiinflammatoriska och pro-proliferativa effekter i endotelceller, utlöste 130,161 oxHDL (oxiderad HDL) NOX2-förmedlad ROS-produktion såväl som proinflammatorisk NF-KB-signalering och cytokinuttryck i endotelceller genom LOX{{6 }}.131 Längs denna linje minskade karbamylerat HDL endotelmigrering och proliferation.161 Dessutom visade HDL från patienter med CKD anrikning av det proinflammatoriska proteinet SAA (serumamyloid A) såväl som i det uremiska toxinet SDMA. SDMA-berikad HDL och CKD-HDL ökade ROS genom NADPH-oxidasaktivering och minskade endotelial NO-produktion via TLR2 in vitro. Till skillnad från HDL från friska donatorer stödde SDMA-berikad HDL och CKD-HDL inte endotelreparation efter skada på halspulsådern i en musmodell.132

Sammanfattningsvis gör CKD-inducerade förändringar av lipoproteinpartiklar LDL till en ännu mer skadlig partikel och omvandlar HDL från en skyddande till en skadlig lipoproteinpartikel. För mer detaljer och ytterligare förändringar i lipoproteinpartiklar i CKD hänvisar vi till en nyligen utförd granskning av Noels et al.157

Cistanche-extrakt

5. Metabolisk acidos

Med en prevalens på 39 procent hos predialyspatienter med glomerulär filtrationshastighet<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Sympatisk nervaktivitet

Sympatisk nervaktivitet – till exempel mätt med plasmanivåer av noradrenalin eller katekolaminer – ökar tillsammans med försämrad njurfunktion, potentiellt utlöst av ökad signalering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, minskad NO-biotillgänglighet och ökad oxidativ stress, bland andra faktorer.173,174 Ökad sympatisk nervaktivitet bidrar till hypertoni, men även oberoende av blodtryckseffekter är hög sympatisk nervaktivitet associerad med CKD-progression samt med ökad kardiovaskulär risk hos både predialys och dialys CKD-patienter. ökar vaskulär stelhet, som diskuterats i detalj av Kaur et al.173 I djurmodeller minskade blockering av sympatisk nervaktivitet mikrovaskulär sällsynthet.49 Vidare visade in vitro-studier att höga nivåer av katekolaminneurotransmittorer utlöser endoteliala adrenerga receptorer, vilket leder till endotelpermeabilitet och glykokalyx förlust i endotelceller.177 Sammantaget antyder dessa fynd också ett bidrag av ökad sympatisk nervaktivitet till endotelial dysfunktion vid CKD.

Cistanche tubulosa

7. Vaskulärt åldrande

Även om åldrande är en naturlig process, accelereras den i fallet med CKD. En indikator på cellulärt åldrande och efterföljande funktionsnedgång är telomerlängden. En minskning av telomerlängden kan driva endotelceller till åldrande, kännetecknad av ett stabilt avstängning av celltillväxt och en proinflammatorisk fenotyp.178 Även om telomerförkortning har observerats vid CKD oberoende av ålder,179 indikerade en färsk metaanalys ett paradoxalt samband mellan CKD och telomerlängd. Som sådan postulerade författarna att förkortningen av telomerer i samband med en minskande njurfunktion sannolikt kompenseras av cellulära telomerreparativa mekanismer hos patienter som överlever längre med CKD,180 men mer forskning behövs. Dessutom är det oklart i vilken utsträckning telomerförkortning sker i endotelskiktet som en konsekvens av nedsatt njurfunktion.

För tidigt åldrande sker delvis på grund av systemisk inflammation ("inflammation").79 Tvärtom kan åldrande celler utveckla en senescensassocierad sekretorisk fenotyp för att frigöra bland annat proinflammatoriska cytokiner, tillväxtfaktorer och lösliga receptorer som bidrar till lokala som samt systemisk inflammation, som påskyndar vävnadsskada hos patienter med CKD.80

Vidare visar patienter med CKD en minskning av Klotho på grund av nedsatt njurfunktion. Klotho är ett skyddande protein med antioxidant-, antiapoptotiska och anti-senescenta effekter, även mot endotelceller,181 och dess utarmning är en avgörande bidragande orsak till för tidigt vaskulärt åldrande vid CKD.80,182,183 Djurstudier av Shi et al kopplade en minskning av Klotho till en minskning av autofagi. Tidig administrering av Klotho ökade autofagisk flödesinduktion vid akut njurskada och skyddade mot njurskada som utvecklas till kronisk nyrekreatur, vilket tyder på administrering av Klotho som en potentiell behandling efter akut njurskada för att reversera njursvikt.184 Ett stört autofagiskt flöde induceras dessutom av uremiska toxiner som t.ex. som indoxylsulfat, p-kresylsulfat och indolättiksyra, vilket leder till ackumulering av oxiderade proteiner och organeller och ökar endotelcellernas känslighet mot oxidativ stress.185

En utarmning av Klotho i aortaendotelceller och glatta muskelceller åtföljs av en signifikant minskning av SIRT1 (sirtuin-1). I likhet med Klotho är SIRT1 antiinflammatorisk, antioxidativ, antiapoptotisk och anti-åldrig; det hämmar aktiveringen av NADPH-oxidaser och förbjuder produktionen av ROS i endotelceller.186 Blockering av SIRT1 utlöste en proinflammatorisk fenotyp som illustreras av en ökad ROS-produktion i aortaendotelceller och minskad endotelberoende vaskulär avslappning genom försämrad NO18-motverkande produktion.887. inflammation, oxidativ stress och åldrande, SIRT1 skyddar också från CKD-associerad fibros och vaskulär förkalkning, vilket tyder på att SIRT1 är ett potentiellt framtida terapeutiskt mål för CKD.186

8. Slät muskel—endotelinteraktion och vaskulär förkalkning

Inom kärlsystemet kan endotelceller och VSMC kommunicera dubbelriktat.189 Om VSMC-kommunikation till endotelceller, endotelceller samodlade med VSMC uttrycker ökade nivåer av MMP-2 och MMP-9.190 Syntetiska VSMC producerar proinflammatorisk IL{ {4}} och IL-6, som inducerade NF-KB-aktivering och E-selektinexpression i samodlade endotelceller.191 Dessutom inducerade mekanisk stressinducerad mikropartikelproduktion av VSMC:er proinflammatoriska svar i endotelceller.192 Trots dessa fynd , är det övergripande bidraget från VSMC-förändringar till endotelcelldysfunktion i CVD fortfarande oklart. Detta gäller även i samband med CKD. CKD-patienter uppvisar ofta medial vaskulär förkalkning, till exempel, identifierad hos 88 procent av dialyspatienterna i åldern 20 till 30 år.193 Medial vaskulär förkalkning är förknippad med ökad vaskulär stelhet såväl som kardiovaskulär mortalitet hos kroniska kroniska sjukdomar.194,195 Medan effekten av vaskulär förkalkning på endotelfunktion har inte studerats såvitt vi vet, ett dysfunktionellt endotelcellskikt bidrar till medial förkalkning. Till exempel motverkar NO som produceras av endotelceller VSMC-förkalkning.196 Hämning av eNOS-medierad NO-produktion av L-NAME ökar också warfarin-inducerad medial förkalkning hos råttor,197 med warfarin som utlöser vaskulär förkalkning genom att interferera med aktiveringen av förkalkningshämmaren matris GLA-protein. Som diskuterats ovan visar endotelceller vid CKD ett reducerat eNOS-uttryck och -aktivering vilket resulterar i en minskad NO-biotillgänglighet, till exempel utlöst av uremiska toxiner samt hyper- och hypofosfatemi.127 Vidare kan uremiska toxiner utlösa endotelinflammation,127 med inflammatoriska mediatorer såsom TNF- och IL-1 rapporteras kunna sensibilisera endotelceller för BMP-inducerad osteogen differentiering till osteoprogenitorceller, vilket kan bidra till vaskulär förkalkning.198

Standardiserad Cistanche

PÅVERKAN AV FARMAKOLOGISKA INTERVENTIONER PÅ ENDOTELCELLDYSFUNKTION I CKD

Med tanke på endotelets funktion som portvakt för vaskulär hälsa, kan bibehållande av dess integritet genom farmakologisk intervention bidra till att lindra den kardiovaskulära risken för patienter med CKD. Läkemedel som administreras till patienter med CKD för att behandla komorbiditeter såsom hypertoni, hyperlipidemi och diabetes har undersökts omfattande i ljuset av endotelcellernas funktion. Följaktligen har direkta och indirekta endotelskyddande effekter av antihypertensiva, lipidsänkande (statiner) och antihyperglykemiska läkemedel dokumenterats väl.199 För en omfattande genomgång av de mekanismer som är ansvariga för dessa gynnsamma effekter på endotelet hänvisar vi till den nyligen gjorda översikten av Xu et al.199 Även i samband med CKD har endotelskyddande effekter av antihypertensiva läkemedel med eller utan statintilläggsbehandling observerats,200,201 även om det måste noteras att ACE-hämmare – men inte angiotensinreceptorblockerare – ökade proinflammatorisk asymmetrisk dimetylargininnivåer hos hemodialyspatienter.202

Under de senaste åren har SGLT2 (natrium-glukos cotransporter-2)-hämmare fått stor uppmärksamhet på grund av deras kardiovaskulära och njurskyddande effekter. Hos patienter med CKD var SGLT2-hämmare också associerade med en förbättring av kardiovaskulär hälsa och njurhälsa, oavsett diabetesstatus.203 När det gäller endotelskyddande effekter visade en färsk metaanalys att behandling med SGLT2-hämmaren dapagliflozin resulterade i en förbättrad MKS hos patienter med typ 2-diabetes.204 Den kliniska prövningen PROCEED pågår för närvarande för att fastställa om SGLT2-hämmare också kan förbättra endotelfunktionen hos patienter med diabetes och CKD.205 Intressant nog är behandling av humana hjärt-mikrovaskulära endotelceller med SGLT2-hämmaren empagliflozin skulle kunna motverka ökningen av oxidativ stress och minskningen av endotelial kväveoxidbiotillgänglighet orsakad av uremisk serumexponering, men de underliggande mekanismerna är fortfarande oklara.206

Mineralokortikoidreceptorantagonister, som är kaliumsparande diuretika, har också visat sig ha endotelskyddande effekter. Hos patienter med stabil mild till måttlig kronisk hjärtsvikt förbättrade spironolaktonbehandling endotelberoende vasodilatation och ökad NO-bioaktivitet.207 Även i samband med CKD har endotelskyddande effekter av mineralokortikoidreceptorantagonister observerats. Hos en liten kohort av stabila kroniska hemodialyspatienter resulterade spironolaktonbehandling under 4 månader i en förbättring av endotelfunktionen, utvärderad med venös ocklusionspletysmografi.208 I djurmodeller av njurdysfunktion förbättrades spironolakton och finare enon genom endotelial dysfunktion som förbättrade endotelfunktionen och NO. minska oxidativ stress.129,209,210

När det gäller läkemedel riktade mot inflammation, blockering av IL-1/med rilonacept i 12 veckor hos patienter med CKD3-4 förbättrade MKS i brachialisartären och minskade systemiska nivåer av hsCRP såväl som endotelexpression av NADPH-oxidas. 211 Allopurinol, en xantinoxidashämmare som används för att behandla hyperurikemi, har kontrasterande resultat på dess endoteleffekter, med studier som inte rapporterar någon effekt212 213 till studier som visar en förbättring av endotelfunktionen när det gäller vasodilatoriska svar hos patienter med kronisk nycknesjukdom som behandlats med allopurinol i 8 veckor eller 9 månader.214 215 På liknande sätt har motstridiga resultat publicerats om endotelskyddande effekter av vitamin D. Medan kliniska prövningar har visat förbättringar i endotelfunktionen vid vitamin D-tillskott, observerade 216 217 andra prövningar ingen förändring.218–220

Under senare år har många andra kliniska prövningar inletts för att undersöka effekten av ett brett spektrum av farmakologiska interventioner eller kosttillskott och/eller anpassningar (t.ex. endotelinreceptorantagonism, antioxidantmolekyl mitoQ, låg-AGE-diet, växtbaserade kosttillskott eller prebiotika ) på endotelfunktion vid CKD; men resultaten var inte alltid tydliga eller har ännu inte rapporterats (baserat på en sökning i databasen www.clinicaltrials. gov för kliniska prövningar i CKD som mäter endotelfunktion). Eftersom effekterna av CKD på endotelet är multifaktoriella och CKD-patientpopulationen är mycket heterogen, kan skydd och upprätthållande av endotelial integritet även kräva ett tidigt och multifaktoriellt tillvägagångssätt.

Cistanche pulver

SLUTSATSER

Ett friskt endotelskikt är en avgörande gatekeeper som motverkar CVD-utveckling. Patienter med CKD uppvisar en försämrad endotelial skyddsfunktion på grund av den proinflammatoriska, protrombotiska och uremiska miljön orsakad av deras försämrade njurfunktion, vilket bidrar till den ökade kardiovaskulära risken för dessa patienter. Under det senaste decenniet har studier börjat avslöja cellulära och molekylära mekanismer som ligger till grund för endotelcellsdysfunktion vid CKD, vilket identifierar en roll för skadliga inflammatoriska och uremiska mediatorer som är uppreglerade i CKD i motsats till nedregleringen av skyddande faktorer. Kliniska prövningar som utvärderar effekten av utvalda farmakologiska ingrepp på endotelfunktionen specifikt hos patienter med kronisk nycknet har initierats och pågår, till exempel med fokus på att inrikta sig på minskad endotelial kväveoxidbiotillgänglighet samt ökad inflammation och oxidativ stress, och förväntas ge ytterligare insikter om patientnivå under de kommande åren. Dessutom bör prekliniska och kliniska studier ytterligare stödja utvecklingen av nya terapeutiska alternativ genom att reda ut nya sjukdomsmekanismer med ökad kardiovaskulär risk, specifikt i denna CKD-population. Detta bör också inkludera ytterligare fokus på nivån av immun-trombos-interaktioner med endotelet som portvakt för kardiovaskulär hälsa. Sammantaget bör dessa ansträngningar stödja ytterligare kardiovaskulär riskminskning i denna specifika sårbara patientpopulation.

REFERENSER

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Oxidativ stress vid kronisk njursjukdom. Barnläkare Nephrol. 2019;34:975– 991. doi: 10.1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Cross-talk mellan NADPH-oxidas och mitokondrier: roll i ROS-signalering och angiogenes. Celler. 2020;9:1849. doi: 10.3390/cells9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. Endotelial NADPH-oxidaser: vilken NOX ska man rikta in sig på vid vaskulär sjukdom? Trender Endocrinol Metab. 2014;25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. Orsakssambandet mellan oxidativ stress, inflammation och högt blodtryck. Iran J Kidney Dis. 2008;2:1–10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A hämmar TNFalfa-inducerat uttryck av intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM- 1) medierad av NOX4 i endotelceller. Sci Rep. 2017;7:12953. doi: 10.1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Effekten av uremiska toxiner på endotelial dysfunktion vid kronisk njursjukdom: en systematisk översikt. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH-oxidaser och oxidasöverhörning vid hjärt-kärlsjukdomar: nya terapeutiska mål. Nat Rev Cardiol. 2020;17:170–194. doi: 10.1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Spironolakton förbättrar endotelial dysfunktion genom hämning av AGE/RAGE-axeln i en råttmodell med kronisk njursvikt. BMC Nephrol. 2019;20:351. doi: 10.1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. Karbamylerat lågdensitetslipoprotein inducerar endotelial dysfunktion. Eur Heart J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL kontrollerar LOX-1-uttryck och plasmamembranlokalisering genom en mekanism som är beroende av NOX/ROS/NF-KB-vägen på endotelial celler. Lab Invest. 2019;99:421–437. doi: 10.1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, et al. Onormalt högdensitetslipoprotein inducerar endotelial dysfunktion via aktivering av Toll-liknande receptor -2. Immunitet. 2013;38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Nrf2-aktivering vid kronisk njursjukdom: löften och fallgropar. Antioxidanter (Basel). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematisk genomgång av det nukleära faktor erytroid 2-relaterade faktor 2 (NRF2) systemet i mänsklig kronisk njursjukdom: förändringar, interventioner och relation till sjuklighet. Nephrol Dial Transplantation. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. Aktivering av Nrf2/ARE-vägen skyddar endotelceller från oxidantskada och hämmar inflammatoriskt genuttryck. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elefanten i uremi: oxidant stress som ett förenande koncept för hjärt-kärlsjukdom i uremi. Kidney Int. 2002;62:1524–1538. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; European Uremic Toxin Group. Normala och patologiska koncentrationer av uremiska toxiner. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Tumör Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Indoxylsulfat uppreglerar uttrycket av ICAM-1 och MCP-1 genom oxidativ stress-inducerad NF-kappaB-aktivering. Am J Nephrol. 2010;31:435–441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Indoxylsulfat stimulerar uttryck av monocytkemoattraktant protein-1 i humana endotelceller från navelvenen genom att inducera oxidativ stress genom aktivering av NADPH-oxidas-nukleär faktor-kB-vägen. Circ J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Cyanat är en ny inducerare av endotelkam-1 uttryck. Antioxid redoxsignal. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens Iii AP. Uremiska avancerade glykeringsslutprodukter och proteinbundna lösta ämnen inducerar endotelial dysfunktion genom suppression av Krüppel-liknande faktor 2. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW, et al. Avancerade oxidationsproteinprodukter aktiverar vaskulära endotelceller via en RAGE-medierad signalväg. Antioxid redoxsignal. 2008;10:1699–1712. doi 10.1089/ars.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Avgörande roll för arylkolvätereceptorn (AhR) vid indoxylsulfat-inducerad vaskulär inflammation. J Atheroscler Thromb. 2016;23:960–975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. Akut kynureninexponering av thoracal aorta hos råtta inducerar vaskulär dysfunktion via superoxidanjonproduktion. Biol Pharm Bull. 2022;45:522–527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Uremiska toxiner aktiverar CREB/ATF1 i endotelceller relaterade till kronisk njursjukdom. Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Effekter av kronisk njursjukdom på nanomekaniken i endotelglykokalyxen medieras av mineralokortikoidreceptorn. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Den endoteliala mineralokortikoidreceptorn: förmedlare av övergången från vaskulär hälsa till sjukdom. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97–104. doi: 10.1097/MNH.00000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Förbättring av uremiskt toxin indoxylsulfat-inducerad endotelcelldysfunktion av Klotho-protein. Toxicol Lett. 2012;215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et al. Karbamidnedbrytningsprodukten cyanat främjar endotelial dysfunktion. Kidney Int. 2014;86:923– 931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. Endotelial dysfunktion hos patienter med kronisk njursjukdom är ett resultat av avancerade glykationsslutprodukter (AGE)-medierad hämning av endotelial kväveoxid syntas genom RAGE-aktivering. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. Urinsyra förstärker PKC-beroende eNOS-fosforylering och förmedlar cellulär ER-stress: en mekanism för urinsyra-inducerad endoteldysfunktion. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. AGEs inducerar endotelcellers åldrande och endotelbarriärdysfunktion via miR-1-3-p/MLCK-signalvägar. Gen. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Kynurenine pathway - en ny koppling mellan endotelial dysfunktion och karotis ateroskleros hos patienter med kronisk njursjukdom. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10.2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Metaanalys av associationerna mellan kresylsulfat (PCS) och indoxylsulfat (IS) med kardiovaskulära händelser och dödlighet av alla orsaker hos patienter med kronisk njursvikt. PLoS One. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Asymmetrisk dimetylargininnivå som biomarkörer för kardiovaskulär mortalitet eller dödlighet av alla orsaker hos patienter med kronisk njursjukdom: en metaanalys. Biomarkörer. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et al. Karbamylerat sortilin associerat med kardiovaskulär förkalkning hos patienter med kronisk njursjukdom. Kidney Int. 2022;101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteiner och fettsyror vid kronisk njursjukdom: molekylära och metaboliska förändringar. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10.1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteiner och lipider vid hjärt-kärlsjukdom: från mekanistiska insikter till terapeutisk målinriktning. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Carbamylated LowDensity Lipoprotein (cLDL)-medierad induktion av autofagi och dess roll i endotelcellsskada. PLoS One. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Karbamylerade lågdensitetslipoproteiner inducerar ett protrombotiskt tillstånd via LOX-1: inverkan på arteriell trombbildning in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Ökad karbamyleringsnivå av HDL vid njursjukdom i slutstadiet: karbamylerad HDL-försvagad endotelcellsfunktion. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et al. Tidpunkt för uppkomsten av CKD-relaterade metabola komplikationer. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. Metabolisk acidos är underbehandlad och underdiagnosticerad: en retrospektiv kohortstudie. Nephrol Dial Transplantation. 2022:gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Association av serumbikarbonat med risk för njur- och kardiovaskulära utfall vid CKD: en rapport från studien Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am J Kid Dis. 2013;62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Metabolic acidosis and cardiovascular disease in CKD. Kid Med. 2021;3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mekanismer för metabolisk acidos-inducerad njurskada vid kronisk njursjukdom. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II-cellsignalering: fysiologiska och patologiska effekter i det kardiovaskulära systemet. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Endotelial dysfunktion i primär aldosteronism. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. Acidosaktivering av den protonavkännande GPR4-receptorn stimulerar vaskulära endotelcellers inflammatoriska svar som avslöjas genom transkriptomanalys. PLoS One. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. Acidos aktiverar endoplasmatiska retikulumstressvägar genom GPR4 i mänskliga vaskulära endotelceller. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. Extracellulär acidos undertrycker endotelfunktionen genom att hämma butiksopererad Ca2 plus inträde via icke-selektiva katjonkanaler. Cardiovasc Res. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Effekt av behandling av metabol acidos på vaskulär endotelfunktion hos patienter med CKD: en randomiserad pilotstudie. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Sympatisk överaktivitet vid kronisk njursjukdom: konsekvenser och mekanismer. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Sympatisk aktivering vid kronisk njursvikt. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, et al. Plasmanoradrenalin förutsäger överlevnad och incidenter av kardiovaskulära händelser hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. Omlopp. 2002;105:1354–1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Sympatisk hyperaktivitet och kliniskt utfall hos patienter med kronisk njursjukdom under standardbehandling. J Nephrol. 2009;22:208–215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et al. Metaboliskt svar i endotelceller på katekolaminstimulering är associerat med ökad vaskulär permeabilitet. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Åldrandets kännetecken. Cell. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW, et al. En mendelsk randomiseringsstudie fann orsakssamband mellan telomernötning och kronisk njursjukdom. Kidney Int. 2021;100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Samband mellan telomerlängd, kronisk njursjukdom och njuregenskaper: en systematisk översikt. OMICS. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Anti-apoptotiska och anti-senescenseffekter av Klotho på vaskulära endotelceller. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho förhindrar NFkB-translokation och skyddar endotelcellen från senescens inducerad av uremi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosfat och inflammation/åldrande vid kronisk njursjukdom. Nephrol Dial Transplantation. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. även om det minskar utvecklingen av AKI till CKD genom aktivering av autofagi. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Uremiska toxiner främjar ackumuleringen av oxiderat protein och ökad känslighet för väteperoxid i endotelceller genom att försämra det autofagiska flödet. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 i kronisk njursjukdom och terapeutisk potential för inriktning på sirtuin 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. Aktivering av SIRT1 dämpar klotho-brist-inducerad arteriell stelhet och hypertoni genom att förstärka AMP-aktiverad proteinkinasaktivitet. Hypertoni. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 hämmar NADPH-oxidasaktivering och skyddar endotelialfunktionen i aorta : konsekvenser för vaskulärt åldrande. Biochem Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Roll av överhörning mellan endotelceller och glatta muskelceller i vaskulär förkalkning vid kronisk njursjukdom. Cell Prolif. 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Endotelceller främjar förkalkning i glatta muskelceller i aorta från spontant hypertensiva råttor. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Mekanismer för induktion av uttryck av endotelcells E-selektin av glatta muskelceller och dess hämning genom skjuvspänning. Blod. 2007;110:519–528. doi: 10.1182/blod-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF, et al. ER, stressberoende mikropartiklar härledda från glatta muskelceller främjar endotelial dysfunktion under thorax aortaaneurysm och dissektion. Clin Sci (Lond). 2017;131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et al. Kranskärlsförkalkning hos unga vuxna med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys. N Engl J Med. 2000;342:1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Arteriell stelhet: fokus på vaskulär förkalkning och dess koppling till benmineralisering. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Kardiovaskulär förkalkning vid kronisk njursjukdom - terapeutiska möjligheter. Toxiner (Basel). 2020;12:181. doi: 10.3390/toxiner12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. Kväveoxid reglerar vaskulär förkalkning genom att interferera med TGF-signalering. Cardiovasc Res. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. Endoteldysfunktion förvärrar arteriell mediaförkalkning hos råttor som administreras med warfarin. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Endotelets bidrag till vaskulär förkalkning. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et al. Endotelial dysfunktion i aterosklerotiska kardiovaskulära sjukdomar och vidare: från mekanism till farmakoterapier. Pharmacol Rev. 2021;73:924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y, et al. Förbättring av proteinuri, endotelfunktioner och asymmetriska dimetylargininnivåer vid kronisk njursjukdom: ramipril kontra valsartan. Blood Purif. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Kombinerade vaskulära effekter av HMG-CoA-reduktashämmare och angiotensinreceptorblockerare hos icke-diabetespatienter som genomgår peritonealdialys. Nephrol Dial Transplantation. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Hämning av angiotensinomvandlande enzym ökar ADMA-koncentrationen hos patienter på underhållshemodialys -- en randomiserad cross-over-studie. BMC Nephrol. 2015;16:167. doi: 10.1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Njurstudier G och Consortium SiM-AC-RT. Inverkan av diabetes på effekterna av natrium-glukos-kotransportör-2-hämmare på njurresultat: en kollaborativ metaanalys av stora placebokontrollerade studier. Lansett. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Metaanalys som behandlar effekten av natrium-glukos cotransporter 2-hämmare på flödesmedierad dilatation hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2022;165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; FORTSÄTT rättegångens utredare. Bakgrund och design av en utredare initierad, multicenter, prospektiv öppen, randomiserad studie för att utvärdera effekten av ipragliflozin på endoteldysfunktion vid typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom: PROCEED-studien. Kardiovasc Diabetol. 2020;19:85. doi: 10.1186/s12933-020-01065-v

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflozin återställer kronisk njursjukdomsinducerad försämring av endotelreglering av kardiomyocytavslappning och kontraktion. Kidney Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton ökar kväveoxidens bioaktivitet, förbättrar endotelial vasodilaterande dysfunktion och undertrycker vaskulär angiotensin I/angiotensin II-omvandling hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Omlopp. 2000;101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Spironolakton förbättrar endotel- och hjärtans autonoma funktion hos hemodialyspatienter utan hjärtsvikt. J Hypertens. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B, et al. Finerenon minskar inneboende arteriell stelhet i München Wistar från råttor, en genetisk modell för kronisk njursjukdom. Am J Nephrol. 2020;51:294– 303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. Finerenon dämpar endoteldysfunktion och albuminuri i en kronisk njursjukdomsmodell genom en minskning av oxidativ stress. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et al. IL-1-hämning och vaskulär funktion vid CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M, et al. Kärlfunktion och urinsyrasänkande i stadium 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Irland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG, et al. En randomiserad, kontrollerad prövning av effekten av allopurinol på det vänstra ventrikulära massindexet hos hemodialyspatienter. Kidney Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Allopurinol gynnar vänsterkammarmassan och endoteldysfunktion vid kronisk njursjukdom. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. Minskning av urinsyranivåer med allopurinolbehandling förbättrar endotelfunktionen hos patienter med kronisk njursjukdom. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G, et al. Paricalcitol och endotelfunktion i prövning av kronisk njursjukdom. Hypertoni. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Effekten av vitamin D-tillskott på arteriell vasorörelse, stelhet och endotelbiomarkörer hos patienter med kronisk njursjukdom. PLoS One. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Effekt av paricalcitol på endotelfunktion och inflammation vid typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom. J Diabeteskomplikationer. 2015;29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Cholecalciferol, calcitriol, and vascular function in CKD: a randomized, double-blind trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438– 1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Paricalcitol reducerar albuminuri och inflammation vid kronisk njursjukdom: en randomiserad dubbelblind pilotstudie. Hypertoni. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels