Del två Genetik för njursjukdom: Den oväntade rollen av sällsynta sjukdomar

METOD FÖR ATT IDENTIFIERA NYA FÖRENINGAR

Att hitta nya gen-sjukdomsassociationer är viktigt eftersom de kan förbättra diagnostiska utvärderingar och patientvård. Identifiering av nya gener kan ge en mer exakt förståelse av njurstruktur och fysiologi, med det slutliga målet att utveckla nya terapier. Den långa svansen i fördelningen av genetiska njursjukdomar (Figur 2) indikerar dock att upptäckten av nya monogena njursjukdomar kommer att kräva tillgång till kohorter av patienter med sällsynta sjukdomar, eller kräva nya tillvägagångssätt för storskalig fenotypning för att identifiera sällsynta undergrupper.

1. Familjebaserade studier

Trots tidig kunskap om existensen och nedärvningsmönstren för genetiska orsaker till njursjukdom, ägde identifieringen av generna förknippade med specifika tillstånd inte rum förrän på 1990-talet, då de första kartorna över arvsmassan blev tillgängliga. Kopplingsanalys och homozygositetskartläggning möjliggjorde positionell kloning av gener som låg bakom klassiska mendelska sjukdomar (45, 46). En av de första genetiska njursjukdomarna med en definierad molekylär orsak var Alports syndrom. Kloning av COL43, COL4A4 och COL4A5, typ IV kollagengener uttryckta i de glomerulära basalmembranen, ledde till identifieringen av varianter i X-länkade och autosomala former av Alports syndrom (47, 48). På senare år har varianter av dessa gener visat sig bidra till många olika former av njursjukdom, vilket understryker vikten av typ IV-kollagenkomponenten i det glomerulära basalmembranet för att upprätthålla njurfunktionen (15, 28–30, 47, 48).

Klicka här för att vetavilka är Cistanche-fördelarna

På samma sätt ledde genkartläggningsinsatser till identifieringen av den första genen för ADPKD, som orsakades av varianter i PKD1 (49). Denna upptäckt förlitade sig på en familj som bar en ovanlig och sällsynt translokation av kromosom 22 till kromosom 16, vilket ledde till en störning av PKD1 som segregerade inom familjen. Utredarna screenade sedan andra individer med mycket likartade kliniska presentationer och identifierade ytterligare tre proband med varianter i PKD1, inklusive två med sällsynta strukturella varianter och en privat kanonisk splitsningsplatsvariant som orsakade en radering inom ramen som segregerade genom tre generationer av en stor familj. Efter positionell kloning av PKD2 som den andra stora genen för ADPKD fanns det ingen ytterligare genupptäckt på många år (50). Nyligen identifierade ES av PKD1/PKD{10}}negativa fall andra gener som var och en står för en liten del av de återstående fallen (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, identifierades genom direkt sekvensering efter haplotypanalys identifierade den minimala kandidatregionen i en stor familj och visade perfekt segregation med sjukdom genom 21 individer. Utredarna visade sedan funktionella skillnader i TRPC6-kanalfunktion inducerad av missenseändringen, vilket tyder på en förstärkningsmekanism. Sedan dess har TRPC6 ofta varit inblandad i sporadiska och familjära fall av FSGS. FSGS har dock visat sig vara mycket heterogen, med över 30 gener upptäckta hittills (53).

Många andra studier har använt homozygositetskartläggning i släktfamiljer för att identifiera varianter för sällsynta sjukdomar som nefronoftis eller nefrotiskt syndrom. Detta tillvägagångssätt har lett till identifieringen av flera gener för nefronoftis trots mycket hög genetisk heterogenitet, vilket implicerar defekter i de primära cilia och centrosomen i patogenesen (54, 55).

Cistanche-tillskott

En av utmaningarna med familjebaserade studier är kravet på stora familjer med flera drabbade medlemmar levande och tillgängliga för både fenotypning och genetisk testning. Utredare har identifierat den molekylära grunden för sjukdom för majoriteten av stora familjer som segregerar monogena sjukdomar, och de flesta olösta fallen involverar små familjer med få drabbade individer eller ensamstående med opåverkade föräldrar, vilket komplicerar genidentifiering. Eftersom påvisandet av ett orsakssamband mellan en gen och sjukdom kräver identifiering av oberoende varianter, har andra tillvägagångssätt utvecklats. Som ett alternativ till genkartläggning baserad på familjer med flera drabbade individer kan man söka efter de novo-varianter i trios opåverkade föräldrar med ett påverkat barn (56). Detta tillvägagångssätt möjliggör identifiering av varianter med stora effekter som påverkar reproduktiv kondition och som vanligtvis är väl lämpade för att studera utvecklingsstörningar. Baserat på den relativt låga mutationshastigheten i den kodande regionen av det mänskliga genomet, är återkommande de novo-varianter i den kodande regionen av samma gen och väg sannolikt sjukdomsframkallande. Denna studiedesign har lett till identifiering av gener för många neuropsykiatriska störningar, intellektuell funktionsnedsättning och medfödd hjärtsjukdom men har inte systematiskt genomförts för att studera njurutvecklingsstörningar (57–61).

På grund av den betydande genetiska heterogeniteten ger genupptäcktsinsatser ofta suggestiva signaler i kandidatgener som kräver bekräftelse genom identifiering av oberoende mutationer. Verktyg som matchmakerutbyte har varit framgångsrika när det gäller att koppla samman olika centra med data om separata individer med liknande fenotyper för att bekräfta nya gen-sjukdomsassociationer och kommer sannolikt att fortsätta att växa i inflytande i framtiden (62). Dessa matchmakingtjänster förlitar sig på att forskare samlar in omfattande klinisk information, eftersom indikationerna som leder till sekvenseringen vanligtvis är partiska av forskarens intresse. Ofta är manifestationer utanför njurarna nyckeln för att koppla samman syndromfall som kan förbli okända på grund av forskarnas utvärderingsbias (63, 64).

2. Fallkontrollstudier

Ett annat tillvägagångssätt som tillämpas för identifiering av nya gen-sjukdomsassociationer bygger på att jämföra genetiska data från en uppsättning fall, ofta definierade av en specifik klinisk fenotyp, med en uppsättning kontroller. Dessa studier kan använda mikroarraydata med imputation eller massivt parallell sekvensering för att fånga varianter som är inblandade i sjukdom. Eftersom de flesta av de varianter som är inblandade i Mendels njursjukdom är mycket sällsynta eller privata, är studier med enkel variant underdrivna. Varianter är därför ofta aggregerade eller kollapsade av gen, eller inom en genuppsättning som innehåller gener inom en delad väg eller nätverk (65). Varianter filtreras och stratifieras vanligtvis före aggregering baserat på MAF-gränsvärden och i silico-verktyg för att välja varianter som förutspås vara de mest skadliga. I praktiken testas många olika modeller med efterföljande korrigeringar för multipel hypotesprövning.

Cistanche-extrakt

Inom nefrologiområdet har få genbaserade kollapsanalyser för sällsynta sjukdomar utförts. En studie jämförde ES-data från 195 fall som drabbats av njurhöftdysplasi med 6 905 opåverkade kontroller (66). De identifierade en suggestiv signal i GREB1L driven av privat proteintrunkering och förutspådde skadliga missense-varianter (p=4.1 × 10^–6). Efter att ha integrerat familjär segregationsdata för att förbättra den statistiska kraften, visade de exomomfattande signifikans (p=2.3 × 10^–7). GREB1L:s status som en känslighetsgen för njurhöftdysplasi och dess roll i njurmorfogenes validerades sedan med hjälp av en zebrafiskmodell.

De flesta fallkontrollstudier som använder kollapsanalys på gennivå har dock inte lett till identifiering av nya gener för njursjukdom. Den största begränsningen av detta tillvägagångssätt verkar vara den höga genetiska heterogeniteten hos njursjukdomar. När stora kohorter av patienter med olika kliniska presentationer kombineras är endast de kända generna som bidrar till de vanligare monogena sjukdomarna statistiskt signifikanta (67). När endast individer med en specifik presentation ingår räcker inte antalet fall (68). Dessutom kräver dessa analyser strikt variantfiltrering eftersom 1–5 procent av kontrollpopulationen kan ha förutsagda skadliga varianter i njursjukdomsassocierad gen (19, 68).

3. Integration av stora datamängder

Tillvägagångssätten som beskrivs ovan har fokuserat på kohorter som samlats in för forskningsändamål som varierar i storlek från enstaka familjer till några tusen individer. Flera ansträngningar pågår för att producera biomedicinska databaser som länkar genetisk sekvenseringsdata till deltagardata för hundratusentals till miljontals individer såsom UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program och Geisinger Health Systems DiscovEHR. Dessa stora datamängder gör att många olika genetiska och fenotypiska egenskaper kan bedömas samtidigt i stor skala för att upptäcka signaler som inte skulle vara möjliga med mindre provstorlekar. Resultat från dessa stora biobanker börjar publiceras, och en av de mest intressanta datamängderna inkluderar 281 104 ES-resultat integrerade med International Classification of Diseases (ICD-10)-baserad fenotypning och labbdata från UKB (69). Denna studie presenterade en översikt på hög nivå av kohorten och analyser utförda med stora mängder data tillgängligt inom tilläggsmaterialet, som vi analyserade för att identifiera fynd av betydelse för njursjukdom. Ett relaterat tillvägagångssätt är att studera speciella populationer vars struktur gör dem mer fördelaktiga för genupptäckt. Till exempel syftar Pakistani Genomic Resource till att karakterisera vanliga sjukdomar i den pakistanska befolkningen, som har en högre andel släktskap (70). Eftersom släktskapsföreningar är mer benägna att resultera i avkommor som bär på homozygota mutationer med förlust av funktion, möjliggör analys av denna population bättre bedömning av den fenotypiska konsekvensen av nollalleler hos människor och underlättar upptäckt av nya gener. Slutligen kan integration av flera stora datamängder möjliggöra identifiering av skyddssignaler. Till exempel har analys av stora kohorter möjliggjort identifiering av funktionsförlustmutationer som ger skydd för kronisk leversjukdom och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, vilket tyder på möjligheter till läkemedelsbehandling (71–73).

Cistanche piller

4. Exome-sekvensering i den brittiska biobanken

UKB:s exomomfattande associationsstudie (ExWAS) utfördes med 2 108 983 vanliga och sällsynta varianter från ES-data för att bedöma 17 361 binära och 1 419 kvantitativa egenskaper, inklusive njursjukdomsrelaterade utfall av akut njurskada (AKI), CKD och njurtransplantation , såväl som de njurrelevanta biomarkörerna kreatinin- och cystatin C-nivåer (69). Inom de binära egenskaperna hos AKI, CKD, njurtransplantation och njursten identifierades 78 signifikanta variant-fenotyppar, drivna av 11 varianter i tre gener. Fem av dessa varianter är sällsynta och står för 42 (53 procent) av de signifikanta signalerna. De vanliga variantresultaten överensstämmer med tidigare GWAS, där huvudsakligen synonyma varianter med små skyddande och skadliga effekter identifierades. De sällsynta varianterna är ganska olika, eftersom de alla inte är synonyma med stora skadliga effekter. Effektstorleken för de sällsynta varianterna varierar från en oddskvot på 9 för AKI associerad med 9–5073770-GT i JAK2 till 2 358 för CKD stadium G5 associerad med 16–20349020-CA-C i UMOD. Även om det har antagits att vanliga varianter av gener förknippade med Mendelsk njursjukdom kan vara förknippade med vanliga former av CKD, fanns det inga signifikanta ExWAS-signaler. Användningen av ICD-kodbaserad fenotypning begränsar fenotypisk granularitet och kan begränsa möjligheten att identifiera en enhetlig fallkohort med delad genetisk etiologi. Detta stöds av en nyligen genomförd GWAS som använde en mer specifik fallvalsmetod för att utvärdera för genetiska associationer med glomerulär hematuri med hjälp av imputerade mikroarraydata från UKB och identifierade två signifikanta sällsynta variantsignaler i de kända COL4A3- och COL4A4-generna (74–76).

Samma datauppsättning användes för att utföra en genbaserad kollapsanalys för att bedöma variantberikning över 18 762 gener och 18 780 fenotyper under 12 distinkta variantselektionsmodeller. Detta identifierade fyra gener med associationer till njursjukdomsfenotyper, inklusive två kända gener, PKD1 och PKD2. Dessutom identifierades potentiella nya associationer mellan njursjukdom och två andra kända gener, men under ett annat arvssätt: IFT140 och UMOD. Trots inkluderingen av 521 individer med cystisk njursjukdom, 326 med polycystisk njursjukdom och 1 695 individer med glomerulonefrit, upptäcktes inga nya gener associerade med Mendelsk njursjukdom.

Genen med de mest signifikanta associationerna och den starkaste anrikningen är PKD1, som visade anrikning av sällsynt och ultrasällsynt proteinstympning såväl som icke-synonyma varianter över fenotyper som fångar polycystisk njursjukdom, CKD, njursvikt och njurtransplantation. När man ser på njursvikt som en fenotyp är proteintrunkerande varianter associerade med den största effektstorleken [oddsförhållande (OR)=328, p=1.01 × 10−31], medan sällsynta icke-synonyma varianter är associerade med de minsta effektstorlekarna (ELLER=3.2–5.8). Inom de icke-synonyma varianterna har ultrasällsynta varianter en större effektstorlek (OR=32–54) än sällsynta varianter, i linje med paradigmet med vanligare varianter med mindre effektstorlekar (Figur 3).

Dessutom visade sig sällsynta proteintrunkerande somatiska varianter inom TET2-genen och vanliga proteintrunkerande somatiska varianter i ASXL1 vara berikade i fall med CKD trots införandet av ålder som en kovariat. Somatiska varianter i TET2 och ASXL1 är vanliga förarvarianter hos individer med CHIP, och den associerade effektstorleken som ses i denna UKB-kohort liknade den som sågs i andra kohorter med CKD, vilket tyder på att detta fynd sannolikt drivs av okända individer med CHIP (ELLER=3–5) (17).

5. Fenomomfattande associationsstudie och elektronisk fenotypning

Stora biobanksdatauppsättningar kan också användas i en genotyp-till-fenotyp-metod för att genomföra en fenomenomfattande associationsstudie (PheWAS) över många fenotyper samtidigt, bedöma individuella varianter eller genbaserade aggregerade variantantal för att identifiera associerade fenotyper. PheWAS-metoder kan identifiera patienter som kanske inte har en klinisk diagnos av sjukdom men som har bevis på manifestationer i sin kliniska journal, och det kan vara användbart för gener som uppvisar pleiotropi. PheWAS applicerades på Penn Medicine Biobank för att utvärdera fenotyperna associerade med varianter i LMNA, en gen vald på grund av fenotypisk heterogenitet (77). Av de 68 individerna med en sällsynt kvalificerad variant i LMNA, hade endast 10 (15 procent) genomgått genetiska tester på grund av en oro för laminopatier, vilket tyder på att de flesta fall inte identifierades genom klinisk standardutvärdering. Som väntat identifierades en signifikant signal som associerade LMNA-varianter med kardiomyopati och andra hjärtfenotyper såsom förmaksflimmer, hjärtsvikt och hjärttransplantation. Dessutom observerades ett signifikant samband mellan varianter i LMNA och CKD stadium G3, definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet Mindre än eller lika med 60 mL/min/1,73 m2 (ELLER=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), vilket var relativt robust (p=1.33 × 10−3) för att betinga den översta fenotypiska signalen för kardiomyopati, vilket tyder på att det kanske inte beror på underliggande hjärtsjukdom. Även om det har förekommit rapporter om proteinurisk njursjukdom, särskilt FSGS, associerad med förvärvad partiell lipodystrofi på grund av LMNA-varianter i litteraturen, stöder dessa PheWAS-resultat en underdiagnostiserad njurfenotyp och visar användbarheten av PheWAS för att utvärdera nya gen-sjukdomsassociationer (78– 80). I framtiden kan PheWAS-metoder användas för att identifiera fenotypiska manifestationer av känd Mendelsk njursjukdom som inte kändes igen på grund av minskad penetrans, klinisk subtilitet eller ostrukturerade fallutvärderingar.

De förväntade fördelarna med att använda stora datamängder för att identifiera nya gen-sjukdomsassociationer har ännu inte realiserats inom nefrologi, eftersom nästan alla identifierade associationer har kommit från små, välfenotypade familjestudier eller fallkontrollanalyser. Med tanke på den förväntade sällsyntheten av genetiska tillstånd och den kliniska heterogeniteten av njursjukdom, kan användning av ännu större provstorlekar inte leda till upptäckter. Förbättringar i fenotypningen av befintliga stora kohorter kommer att vara nyckeln till att frigöra deras potential. Identifiering av individer med CKD med hjälp av flera datakällor i elektroniska journaler istället för att enbart förlita sig på ICD-koder har varit mycket framgångsrik men saknar fortfarande den granularitet som krävs för att skapa homogena fallkohorter av njursjukdomssubtyper (81). Icke desto mindre möjliggjorde härledningen av en elektronisk algoritm för CKD härledning och validering av en genomomfattande polygenisk poäng (GPS) som identifierar patienter med hög risk för progression (82). När sjukdomsspecifika polygena poäng utvecklas kan dessa kombineras med CKD GPS och andra kliniska prediktorer för att ge bättre riskstratifiering. Dessutom förblir förbättringen av storskalig fenotypning ett aktivt forskningsområde, inklusive maskininlärning, bearbetning av naturligt språk och integrering av bild- och biopsidata (83). Till exempel har fenotypriskpoäng visat sig identifiera odiagnostiserade mendelska störningar i biobanker (84, 85).

Cistanche pulver

SLUTSATSER OCH FRAMTIDA ANVISNINGAR

Sällsynta varianter spelar en betydande roll vid njursjukdom, med tanke på CKDs vanliga och komplexa karaktär. Mycket sällsynta och privata varianter har varit framträdande i diagnostiska studier av individer med njursjukdom och blir allt viktigare i identifieringen av nya gen- och fenotypassociationer. Att förstå den fulla prediktiva kraften hos sällsynta varianter för patienter med njursjukdom kräver ytterligare forskning för att ge patienterna personliga prognos- och behandlingsrekommendationer.

Vi har sett begränsningarna med att arbeta med sällsynta varianter, framför allt svårigheterna med att identifiera nya associationer som drivs av både bristen på adekvat urvalsstorlek och svårigheter med fenotypning av fall i stor skala. Denna utmaning har lett till utvecklingen av nya tillvägagångssätt för att få insikter om genetikens roll vid njursjukdom. I framtiden kommer antalet personer som har genomgått genetiska tester att fortsätta att växa, och vi kommer att kunna utnyttja ännu större provstorlekar för att förbättra kraften i framtida associationsstudier. Vi kommer också att se förbättringar i fenotypningstekniker som ger mer specifika och djupare fenotyper i skala, vilket möjliggör bättre klassificering av fall och konstruktion av mer homogena kohorter för utvärdering. Omfattande integrering av multi-omics-data kommer att möjliggöra ytterligare insikt i interaktionerna mellan genetik och miljön, transkription och translation och epigenetik, som vi börjar se ta form i studier som Kidney Precision Medicine Project (86 ). När dessa data blir mer förfinade hoppas vi att de kommer att tillåta oss att ge patienterna personlig vård som bygger på molekylära diagnoser, exakt prognostisering och riktad terapi.

REFERENSER

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kartläggning av Mendelska faktorer som ligger bakom kvantitativa egenskaper med hjälp av RFLP-länkkartor. Genetik 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. En kort historia av mänsklig sjukdomsgenetik. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifiering av mutationer i COL4A5-kollagengenen vid Alports syndrom. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identifiering av mutationer i alfa 3(IV) och alfa 4(IV) kollagengener i autosomalt recessivt Alport syndrom. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Polycystisk njure Dis. Umgås. 1994. Genen för polycystisk njursjukdom 1 kodar för ett 14 kb transkript och ligger inom en duplicerad region på kromosom 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 är en gen för polycystisk njursjukdom som kodar för ett integrerat membranprotein. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomal dominant polycystisk njursjukdom. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. En mutation i TRPC6 katjonkanalen orsakar familjär fokal segmentell glomeruloskleros. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetiska störningar i den glomerulära filtrationsbarriären. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analys av genetiskt arv i en familjekvartett genom helgenomsekvensering. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Starkt samband mellan mutationer i de novo-kopia och autism. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Bidraget från de novo-kodande mutationer till autismspektrumstörning. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Exome-sekvensering stöder ett de novo mutationsparadigm för schizofreni. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Ett de novo-paradigm för utvecklingsstörning. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo mutationer i histonmodifierande gener vid medfödd hjärtsjukdom. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Genomisk datadelning för ny upptäckt av genen för Mendelian sjukdom: matchmakerutbytet. Annu. Rev. Genom. Brum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Heterozygot förlust av WBP11-funktionen orsakar flera medfödda defekter hos människor och möss. Brum. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutationer av den transkriptionella corepressorn ZMYM2 orsakar syndromiska urinvägsmissbildningar. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Kollapsanalyser med sällsynta varianter för komplexa egenskaper: riktlinjer och tillämpningar. Nat. Rev. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Exomomfattande associationsstudie identifierar GREB1L-mutationer i medfödda njurmissbildningar. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789-802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Exombaserade sällsynta variantanalyser vid CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Bidrag av sällsynta genvarianter till familjär och sporadisk FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Sällsynt variantbidrag till mänsklig sjukdom i 281 104 brittiska biobanksexomer. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Mänsklig knockout och fenotypisk analys i en kohort med hög grad av släktskap. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Germline mutationer i CIDEB och skydd mot leversjukdom. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. En proteintrunkerande HSD17B13-variant och skydd mot kronisk leversjukdom. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Sekvensvariationer i PCSK9, lågt LDL och skydd mot kranskärlssjukdom. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Den brittiska biobanksresursen med djup fenotypning och genomisk data. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Nästa generations genotypimputationstjänst och metoder. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjörnsson G, et al. 2022. GWAS av hematuri. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Ett webbaserat analys- och samarbetsverktyg för genomik för sällsynta sjukdomar. Brum. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Kosegregation av fokal segmentell glomeruloskleros i en familj med familjär partiell lipodystrofi på grund av en mutation i LMNA. Nephron Clin. Öva. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Familjär partiell lipodystrofi och proteinurisk njursjukdom på grund av en missense c.1045C > T LMNA-mutation. Endokrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Multisystem progeroidsyndrom med lipodystrofi, kardiomyopati och nefropati på grund av en LMNA p.R349W-variant. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Journalbaserad fenotyp för kronisk njursjukdom för klinisk vård och "big data" observations- och genetiska studier. NPJ-siffra. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Genomomfattande polygenisk poäng för att förutsäga kronisk njursjukdom över anor. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Elektroniska journaler för diagnos av sällsynta sjukdomar. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Fenotypriskpoäng identifierar patienter med okända mendelska sjukdomsmönster. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Djup fenotypning på elektroniska journaler underlättar genetisk diagnostik genom kliniska exomer. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Bakgrund och design av projektet för njurprecisionsmedicin. Kidney Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 och Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Institutionen för medicin, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA