Del två Heme Oxygenas roll-1 som immunmodulator vid njursjukdom

HO-1 och anti-GBM-sjukdom

Anti-GBM-sjukdom, tidigare känd som Goodpastures sjukdom, är en sällsynt autoimmun typ av vaskulit som involverar små kärl. Det påverkar främst njurarna och lungorna, vilket resulterar i komplementinducerad, snabbt progressiv crescentisk glomerulonefrit och/eller diffus lungblödning om den inte behandlas omedelbart [40].

Epidemiologiska data tyder på att anti-GBM påverkar båda könen men i olika åldersspektra. Specifikt finns det en tydlig övervikt av anti-GBM hos manliga patienter mellan 20 och 40 år och hos kvinnliga patienter över 60 år [40].

Anti-GBM orsakas av autoantikroppar som är riktade mot en specifik epitop av typ IV kollagen som finns i det glomerulära basalmembranet såväl som i det alveolära membranet i lungorna (autoantikroppar mot NC1-domänen i en -3-kedja av typ IV kollagen) Genetisk predisposition och exponering för vissa miljöämnen har antagits utlösa dess uppkomst. Olika exogena faktorer, såsom infektioner; rökning; och läkemedel, såsom alemtuzumab, en monoklonal anti-CD52-antikropp som används vid behandling av B-cellsleukemi och återfallande former av multipel skleros, har varit inblandade. När det gäller patienters genetiska bakgrund visar den relaterade litteraturen att det finns en korrelation mellan HLA-fenotypen och predispositionen att utveckla sjukdomen när de exponeras för en orsaksexogen faktor. I synnerhet har det visat sig att personer som presenterar typerna HLA DR15 och HLA DR4 uppvisar större anlag [41].

Anti-GBM-diagnos bekräftas med en njurbiopsi och immunanalyser av anti-GBM-antikroppar i patientens serumprover. Karakteristiska histopatologiska fynd vid ljusmikroskopi av anti-GBM-sjuka njursektioner inkluderar intensiv inflammation med fokala segmentella och nekrotiska lesioner och närvaron av diffusa månformationer som kallas halvmånar. Immunfluorescensfärgning avslöjar en linjär GBM-avsättning av IgG, mestadels av typ 1 (IgG1), och, i nästan 40 procent av fallen, C3 [40]. Serumkreatininnivåer vid diagnos är direkt korrelerade med procentandelen halvmåneformationer i biopsi.

För att undersöka dessa komplicerade immunmekanismer har anti-GBM-inducerade djurmodeller utvecklats enormt. År 1962, Steblay et al. var de första att erkänna att inokulering av humant GBM, tillsammans med Freunds adjuvans hos får, inducerade halvmåneskadad anti-GBM-sjukdom [42]. Ryan et al. lyckats inducera anti-GBM hos råttor via administrering av en rekombinant rått-anti- 3 (IV) NC1-antikropp, vilket bevisar att murina experimentella modeller av anti-GBM kan användas för att bedöma immunsvar som kan spegla de immunologiska svaren i människor [43].

Klicka här för att fåCistanche fördelar

Alla tre vägarna i komplementkaskaden (klassisk, alternativ och lektin) verkar vara involverade i komplementmedierade karakteristiska histopatologiska lesioner, som ses i immunofluorescens av patologiska glomeruli både hos råttor och hos människor, vilket leder till sammansättning av komplementet MAC [ 44].

Som nämnts ovan är den huvudsakliga immunmodulerande effekten av HO -1 den indirekta hämningen av MAC via uppreglering av DAF [16]. Sogabe et al. använde glykosylfosfatidylinositol (GPI)-DAF knockoutmöss för att bedöma korrelationen mellan komplementregulatorn DAF och glomerulära lesioner i experimentell anti-GBM nefrit. Njurvävnadsbiopsiprover från GPI-DAF knockout/anti-GBM-inducerade och vildtyp/anti-GBM-inducerade möss undersöktes under optisk mikroskopi. Glomeruli från GPI-DAF knockoutmöss visade ökad mesangiumcellularitet såväl som fokal och segmentell glomeruloskleros (FSGS). Tvärtom visade glomeruli från vildtypsmöss minimala patologiska tecken på dag åtta efter immunisering. Immunofluorescensfärgning visade linjära avsättningar av IgG längs GBM i båda grupperna, men endast i knockoutmöss observerades C3 och fibrinogenavsättning [45].

Experimentellt inducerad anti-GBM nefrit har gett massor av bevis på en samstimulering av cytotoxiska enzymer, såsom inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) och cytoskyddande molekyler, såsom HO-1 [46]. iNOS och HO-1 är båda hemoproteiner som, tillsammans med andra hem-innehållande molekyler, uppregleras av oxidativ stress och inflammation. HO-1-aktivering, som nämnts ovan, katalyserar fritt hem, vilket gör det mindre tillgängligt för syntes och manipulerar funktionaliteten hos hem-innehållande enzymer, vilket blockerar bildningen av oxidativa biprodukter [47]. Å andra sidan verkar NO uppreglera produktionen av HO-1 i mesangiala celler [48] och i njurepitelceller [49] vilket tyder på komplicerade regulatoriska interaktioner mellan de två systemen (iNOS och HO-1 ) och stödja potentialen hos HO-1 som mål för innovativa framtida terapeutiska strategier [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) i början av sjukdomen är skadliga för njuröverlevnaden, vilket understryker behovet av en mer målinriktad och effektiv behandling av sjukdomen [51].

Cistanche-tillskott

HO-1 och lupus nefrit

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en komplex multisystemisk autoimmun sjukdom av okänd etiologi som främst drabbar unga kvinnor. Det finns ett brett utbud av kliniska manifestationer och involut patogenes som ett resultat av interaktioner mellan genetiska, epigenetiska, etniska, immunreglerande och miljöfaktorer [52]. Lupus nefrit (LN) förekommer hos cirka 20–40 procent av patienterna med SLE och är fortfarande den största riskfaktorn för ökad sjuklighet och mortalitet, trots framsteg i diagnos och behandling [53].

LN-patogenes kännetecknas av flera interaktioner mellan aktiverade immunceller (extra- och intrarenala), produktion av autoantikroppar och frisättning av inflammatoriska mediatorer. Avsättningen av immunkomplex (IC) aktiverar komplementkaskaden i glomeruli eller i det intratubulära utrymmet, vilket resulterar i vävnadsinflammation [54].

Framsteg har gjorts i att avkoda rollerna för medfödda och adaptiva immunceller (särskilt neutrofiler, monocyter/makrofager och T- och B-celler) i patogenesen av SLE [54]. I synnerhet har monocyter/makrofagers roll i SLE-patogenesen studerats brett, men deras exakta inflammatoriska roll är fortfarande osäker på grund av deras deltagande i flera nivåer av sjukdomsutveckling (fagocytos, rekrytering av andra immunceller, cytokinutsöndring, vävnadsreparation, och fibros) [55].

Monocyter från patienter med SLE – oberoende av sjukdomsaktivitet – visade signifikant reducerade HO-1-nivåer jämfört med friska kontroller, vilket tyder på att detta låga HO-1-uttryck och verkan kan bidra till förändrad monocytfunktion i SLE och lupus nefrit. [13]. Kishimoto et al. har också visat att glomerulära M2-liknande makrofager från LN-patienter uppvisar lägre nivåer av HO-1-uttryck. Denna studie visade att en transkriptionell HO-1-repressor vid namn Bach-1 kan induceras av interferon typ I. Bach-1-bristbrist på MRL/lpr-möss uppvisade högt HO-1-uttryck i njurarna med förbättrade kliniska biomarkörer och oförändrade anti-dsDNA-antikroppsnivåer [56]. Således föreslår Bach-1 ett potentiellt terapeutiskt mål som kan återställa den M2-liknande makrofagfunktionen som är kopplad till ökat HO-1-uttryck och aktivitet [56].

Ytterligare studier av LN-patienter av Cuisine et al. bekräfta lågt HO-1-uttryck i pro-inflammatoriska monocyter och aktiverade neutrofiler med obalanserad funktion, såsom ökad fagocytos och ROS-produktion [57]. Intressant nog verkar koboltprotoporfyrin (Co-PP) inducera HO-1-uttryck med en efterföljande modifiering av LN-monocytfagocytisk aktivitet till en nivå som liknar den för friska kontroller. Således kan vi spekulera i att den försämrade LN-monocyt- och neutrofilaktiviteten delvis kan förklaras av minskade nivåer av HO -1 [57]. Det behövs dock ytterligare studier för att bekräfta denna hypotes.

I LN är de primära händelserna produktionen av autoantikroppar och den glomerulära avsättningen av immunkomplex (IC) som aktiverar komplementkaskad och immunceller som bär FC-receptorer (FC Rs) [58]. Dendritiska celler, T-hjälparceller, B-celler och plasmaceller bidrar alla till oregelbunden polyklonal autoimmunitet som förmedlas av cell-till-cell-interaktioner, immuntolerans och apoptotiska mekanismer [58]. Tolerogena dendritiska celler (tolDCs) som är specialiserade för att undertrycka immunsvaret kan vara en lovande strategi vid SLE-behandling [59]. Funes et al. utvärderade den terapeutiska effekten av tolDCs genererade med HO-1-induceraren, CoPP, samt, med dexametason och rosiglitazon, i två SLE-musmodeller [60]. Generering av tolDCs med användning av ovanstående medel visade en effektiv tolerogen profil in vitro men förbättrade inte LN svårighetsgrad eller progression även om det förbättrade andra sjukdomssymptom såsom hudskador [60]. I en annan studie med SLE-möss försvagade administreringen av hemin, det naturliga HO-1-substratet och induceraren sjukdomsprogression. En markant minskning av proteinuri och glomerulär immunkomplexavsättning observerades och en samtidig minskning av inducerbart NOS-uttryck i njure och mjälte [61]. Dessutom identifierades också en minskning av autoantikroppar. Dessa fynd visar en dubbel, antiinflammatorisk och immunmodulerande roll för HO-1-induktion, vilket framhäver dess potential som ett nytt terapeutiskt mål i LN [61].

Herba Cistanche

Dessutom kan CO (en produkt av hemnedbrytning katalyserad av HO-1) dämpa autoimmunitet och förhindra klinisk sjukdomsmanifestation hos möss med Fc RIIb-brist, vilket är en annan SLE-modell [62]. Effekterna av CO-exponering i SLE-möss inkluderade minskade aktiverade B220 plus CD3 plus CD4−T-celler i lungor och njurar, tillsammans med låga autoantikroppsnivåer [63].

Hos patienter med SLE påverkar LN båda könen lika, är allvarligare hos barn och män och är mindre allvarlig hos äldre vuxna. Cirka 10 procent av patienterna med LN kommer att utvecklas till ESRD [64], men detta beror på sjukdomsklassificering enligt histologisk utvärdering. Risken för ESRD över 15 år visade sig vara så hög som 44 procent i klass IV LN [65]. SLE-patienter har en kortare förväntad livslängd jämfört med de utan nefrit och har en standardiserad mortalitetskvot på 6 till 6,8, jämfört med 2,4-kvoterna i lupus utan njurmanifestationer [66]. En ökning av detta förhållande till 14 rapporteras för patienter med CKD och 63 för patienter med ESRD [67]. Men om LN-remission uppnås genom behandling fördubblas 10-årsöverlevnaden till 95 procent [68].

Även om nefrit kan kännetecknas av kliniska symtom och laboratoriemarkörer, krävs njurbiopsi för bekräftelse, underklassificering, prognos och behandlingsalternativ. Graden och typen av glomerulär involvering korrelerar direkt med den kliniska presentationen och vägleder behandlingsbeslut. LN klassificeras för närvarande av International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), som är baserat på glomerulär histologi med hjälp av ljus- och immunfluorescensmikroskopi [69]. Behandlingsrekommendationer baseras på ISN/RPS-biopsiklassificeringen. Alla patienter med SLE ska behandlas med hydroxiklorokin eller motsvarande antimalariamedel om det inte är kontraindicerat. I allmänhet är immunsuppressiv terapi av extrarenal lupus manifestationer tillräcklig för klass I och II LN. En kombination av högdos kortikosteroider plus ett immunsuppressivt medel används främst för patienter med aktiv fokal proliferativ LN (klass IIIA och IIIA/C), aktiv diffus proliferativ LN (klass IVA och IVA/C) eller membranös lupus (klass V). Behandlingen av fokal eller diffus LN har två faser. Den initiala eller induktionsbehandlingen med ett antiinflammatoriskt och immunsuppressivt medel, som åtgärdar akut liv- eller organhotande sjukdom, och den långsiktiga immunsuppressiva behandlingen, som förhindrar skov och konsoliderar remissioner. Enligt de senaste riktlinjerna för hantering av lupus nefrit ska patienter med aktiv klass III eller IV LN, med eller utan en membranös komponent, initialt behandlas med glukokortikoider plus antingen en lågdos intravenös cyklofosfamid eller en mykofenolsyraanalog (MPAA) . En alternativ immunsuppressiv regim som inkluderar en kalcineurinhämmare (CNI) (vanligen takrolimus eller ciklosporin) med reducerad dos av MPAA och glukokortikoider är reserverad för patienter som inte kan tolerera standarddos MPAA eller är olämpliga för cyklofosfamidbaserade behandlingar. Det finns också en framväxande roll för B-lymfocytinriktade biologiska läkemedel i behandlingen av LN. Belimumab kan läggas till standardterapi vid behandling av aktivt LN och rituximab kan övervägas för patienter med ihållande sjukdomsaktivitet eller upprepade uppblossningar. Underhållsbehandling skulle baseras på en MPAA-kur eller azatioprin. Glukokortikoider bör minskas till lägsta möjliga dos [18].

Cistanche-extrakt

HO-1 och akut njurskada (AKI)

AKI, som kännetecknas av en snabb ökning av serumkreatinin och/eller en minskning av urinproduktion, är vanligt hos kritiskt sjuka patienter och är associerat med ökad sjuklighet och mortalitet. Patofysiologin för AKI är komplex och involverar aktivering och överhörning mellan flera vägar, inklusive inflammation och oxidativ stress. HO-1 reglerar oxidativ stress, autofagi och inflammation. Dessutom styr den cellcykelprogression direkt och indirekt [70]. Nyligen genomförda studier har visat att HO-1-uttryck i monocyter/makrofager kan vara fördelaktigt, eftersom det visade sig underlätta det inflammatoriska svaret i AKI [13]. HO-1-uttryckande makrofager visades ha en tendens till en M2 fenotyppolarisering som bidrar till uppreglering av antiinflammatoriskt cytokin (IL-10) uttryck, undertryckande av pro-inflammatoriskt cytokin (TNF) sekretion, och uttryck av reparativa gener som är fördelaktiga för vävnadsåtervinning efter AKI [71,72]. Dessutom kan de cytoskyddande effekterna av HO-1 som tillskrivs hemnedbrytningsbiprodukter också utöva modulerande effekter på AKI [73]. CO visade sig uppvisa starka antiproliferativa effekter på T-celler via IL-2-nedreglering, vilket minskar inflammation [74]. HO-1-cytoskyddande egenskaper identifierades först i njuren i en modell av hem-protein-inducerad AKI [75]. Olika studier har bekräftat den stora potentialen hos HO-1-induktion, både farmakologiskt och genetiskt, för att reglera immunsvar mot AKI [71]. Men väletablerade metoder för HO-1-uppreglering, vad gäller tolerans och effekt, är väsentliga för att initiera översättningen av dess terapeutiska potential till effektiva patientterapier för AKI.

HO-1 vid njurischemi/reperfusionsskada (IRI)

IRI är ett patologiskt tillstånd som kännetecknas av en initial begränsning av blodtillförseln till ett organ och ett efterföljande återställande av perfusion och återsyresättning [76]. Det involverar aktivering av celldödsprogram, endoteldysfunktion, transkriptionell omprogrammering och aktivering av immunsystemet [77]. IRI är en av de vanligaste orsakerna till AKI. Nuvarande kunskap om rollen av HO-1 vid IRI-inducerad njursjukdom är till stor del baserad på erfarenhet av djurmodeller för njursjukdom. Kemisk hämning av HO-2- och HO-1-aktivitet i den friska njuren resulterar i minskat märgblodflöde, vilket stöder rollen av HO-1 i upprätthållandet av märgperfusion under fysiologiska förhållanden. En minskning av IRIs svårighetsgrad via HO-1 har också visats med användning av HO-1 kemiska inducerare [78]. De exakta underliggande mekanismerna genom vilka HO-1 utövar sin skyddande effekt mot IRI är dock fortfarande okända. I ett försök att belysa de molekylära mekanismerna för den cytoskyddande effekten av HO-1 i IRI, använde en tidigare studie en musmodell av IRI i HO-1 plus /− möss och mätte sedan nivåerna av blodurea kväve (BUN) och serumkreatinin (SCr). Dessutom undersökte den studien svårighetsgraden av histologiska förändringar, såväl som HO-1- och vaskulär celladhesionsmolekyl 1 (VCAM-1) proteinuttrycksnivåer, uttryck av inflammatorisk faktor och effekterna av VCAM{{17 }} blockad. Den studien rapporterade förhöjda nivåer av VCAM-1 uttryck i HO- 1 plus /− möss under IRI och en ökning av omfattningen av njurvävnadsskada och aktivering av det inflammatoriska svaret [79]. En annan studie importerade en experimentell modell av upprepade episoder av IR med 10-dagars intervall och fann att den inducerade långsiktigt njurskydd åtföljt av HO-1-överuttryck och en ökning av M2-makrofager. Den tidigare nämnda studien undersökte övergången mellan AKI och CKD och involverade AKI-induktion via en enda bilateral IR-episod (1IR) eller tre episoder av IR åtskilda av 10-dagarsintervall (3IR) av mild (20 min) eller svår (45) min) ischemi [80].

IRI spelar också en viktig roll vid njurtransplantation och påverkar försenad njurfunktion efter transplantation. Den skyddande rollen av HO-1 vid IRI-medierad skada under njurtransplantation visades i en nyligen genomförd studie som använde en myeloidbegränsad musmodell för radering av HO-1 (HO-1M- KO). IRI i HO-1M-KO-möss resulterade i betydande njurhistologisk skada, pro-inflammatoriska svar och oxidativ stress 24 timmar efter reperfusion. En bedömning av djuren vid en efterföljande tidpunkt på sju dagar efteråt visade att HO-1M-KO-mössen uppvisade försämrad tubulär reparation och ökad njurfibros [81]. Dessutom visade samma studie att hemin förmedlade HO-1-induktion i WT-möss, vilket resulterade i HO-1-uppreglering inom CD11b plus F4/80lo-undergruppen av de renala myeloidcellerna [81]. Fynden stödde den ökande potentialen hos HO-1 som mål för terapeutiska strategier inom området njurtransplantation.

HO-1 polymorfismer och njursjukdom

Som nämnts tidigare finns det ett direkt samband mellan korta (GT)n-repetitioner och en högre induktionshastighet av HO-1 och progression av IgA-nefropati [10]. HO-1 genotypen är en riskfaktor för njurfunktionsnedsättning av IgA nefropati vid diagnos, vilket är en stark prediktor för dödlighet [10]. En annan studie undersökte genotypen (GT)n short repeat, som främjar induktion av HO-1, vid njurtransplantation och allotransplantatavstötning. Studien rapporterade att den gynnsamma effekten av genotypen HO-1 tillskrevs donatorgenotypen och inte mottagaren när ett allotransplantat exponerades för långvarig kall ischemi. Vidare resulterade allotransplantat från L-donatorer i fler avstötningar, medan njurar som blottade S-allelen var mindre känsliga för skada, vilket resulterade i minskade frekvenser av allotransplantatavstötning [82].

Cistanche pulver

Kliniska applikationer

Manipulation av HO-1 uttryck/aktivitet för potentiella terapeutiska strategier har redan undersökts. HO-1 kan aktiveras genom ett brett utbud av både naturligt förekommande och kemiskt syntetiserade föreningar. De mest använda HO-1-inducerarna/inducerarna är metalloporfyriner (MP). Dessa är alla hemanaloger som skiljer sig huvudsakligen i metalldelen i porfyrinstrukturen. Emellertid har många andra naturligt förekommande föreningar rapporterats inducera HO -1, inklusive curcumin, resveratrol, quercetin, karnosinsyra, karnosol och antocyanin [83]. Båda MP, såväl som alla andra naturligt förekommande föreningar, har föreslagits för deras användning vid behandling av olika immunmedierade sjukdomar, inklusive njursjukdom [84] såväl som andra immunmedierade sjukdomar, såsom multipel skleros ( MS), typ 1-diabetes, reumatoid artrit, lupus och inflammatorisk tarmsjukdom [83]. Den terapeutiska potentialen hos HO-1 har också belysts av andra studier som har föreslagit potentiell användning av MP:er med icke-immunförmedlade former av sjukdomen, såsom icke-alkoholisk fettleversjukdom [85]. Slutligen har manipulation av HO-reaktionen också möjliggjort forskning mot potentiella terapeutiska strategier via CO-frisättning via CORM-administration (CORM) i prekliniska modeller av typ 1-diabetes [86] och i MS [87,88], såväl som i modeller av autoimmun hepatit [89].

Slutsatser

Förutom sin etablerade roll som en stark antioxidant och anti-apoptotiskt enzym, är HO-1 nu också erkänt som en viktig modulator av olika immunförsvarsvägar och -svar. Dessutom, dess ökade inducerbarhet genom flera olika typer av inducerare gör det till ett mycket intressant mål för nya terapeutiska strategier mot immunmedierade sjukdomar, inklusive njursjukdom. Ytterligare forskning behövs för att reda ut de exakta mekanismerna för immunmodulering vid njursjukdom, vilket kommer att möjliggöra översättning till innovativa behandlingsstrategier mot immunmedierad njursjukdom.

Referenser

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Framsteg i förståelse av patogenes och behandling av immunförmedlad njursjukdom: en recension. Am. J. Kidney Dis. Av. J. Natl. Njure hittades. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Anti-glomerulär basalmembransjukdom: En uppdatering om undergrupper, patogenes och terapier. Nephrol. Ringa. Transplantation. Av. Publ. Eur. Ringa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefrit inducerad hos får genom injektioner av heterologt glomerulärt basalmembran och Freunds kompletta adjuvans. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Uttryck och karakterisering av rekombinant råtta alfa 3(IV)NC1 och dess användning vid induktion av experimentell autoimmun glomerulonefrit. Nephrol. Ringa. Transplantation. Av. Publ. Eur. Ringa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, MP; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; et al. Både komplement- och IgG fc-receptorer krävs för utvecklingen av försvagad anti-glomerulär basalmembrannefrit hos möss. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sun, X.; Miwa, T.; Madaio, MP; Song, WC Ökad känslighet hos möss med brist på sönderfallsaccelererande faktor för anti-glomerulär basalmembran glomerulonefrit. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli syntetiserar nitrit i aktiv Heymann-nefrit; källan infiltrerar makrofager. Kidney Int. 1991, 40, 847-851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Heme oxygenase-1-induktion dämpar inducerbart kväveoxidsyntasuttryck och proteinuri vid glomerulonefrit. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Kväveoxid inducerar hemoxygenas-1 genuttryck i mesangiala celler. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mekanismer som ligger till grund för induktion av hemoxygenas-1 av kväveoxid i tubulära njurepitelceller. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Interaktioner mellan inducerbart kväveoxidsyntas och hemoxygenas-1 vid glomerulonefrit. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Anti-glomerulär basementmembran glomerulonefrit: en studie i verkliga livet. Främre. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Ett år i granskning 2022: Systemisk lupus erythematosus. Clin. Exp. Reumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Dödlighet i systemisk lupus erythematosus: orsaker, prediktorer och ingrepp. Expert Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Uppdatering om de cellulära och molekylära aspekterna av lupus nefrit. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Renal Macrophages and Dendritic Cells in SLE Nephritis. Curr. Reumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. Dysregulerat hemoxygenas-1(lågt) M2-liknande makrofager förstärker lupusnefrit via Bach1 inducerad av typ I-interferoner. Arthritis Res. Ther. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. Heme-oxygenas-1 minskar i cirkulerande monocyter och är associerat med nedsatt fagocytos och ROS-produktion vid lupus nefrit. Främre. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Patogenesen av lupus nefrit. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Immunkontrollpunkter och regleringen av tolerogena i dendritiska celler: Implikationer för autoimmunitet och immunterapi. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; et al. Tolerogen dendritisk cellöverföring förbättrar systemisk lupus erythematosus hos möss. Immunology 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. Kemisk induktion av HO-1 undertrycker lupusnefrit genom att minska lokalt uttryck av iNOS och syntes av anti-dsDNA-antikroppar. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM Kolmonoxidexponering förbättrar immunfunktionen hos lupusbenägna möss. Immunology 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Kolmonoxid hämmar T-cellsaktivering i målorgan under systemisk lupus erythematosus. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Frekvensen och resultatet av lupus nefrit: Resultat från en internationell startkohortstudie. Reumatologi 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Artrit Reumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Jap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Överlevnadsanalys och orsaker till dödlighet hos patienter med lupus nefrit. Nephrol. Ringa. Transplantation. Av. Publ. Eur. Ringa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Effekt av njursjukdom på det standardiserade dödlighetsförhållandet och förväntad livslängd för patienter med systemisk lupus erythematosus. Artrit Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Kollaborativ studiegrupp. Värdet av fullständig eller partiell remission vid svår lupusnefrit. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cook, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Revidering av klassificeringen av International Society of Nephrology/Renal Pathology Society för lupus nefritis: Förtydligande av definitioner och modifierade National Institutes of Health aktivitets- och kronicitetsindex. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 som ett terapeutiskt mål vid akut njurskada. Am. J. Kidney Dis. Av. J. Natl. Njure hittades. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; et al. Heme Oxygenase-1 reglerar myeloidcellstrafik i AKI. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Makrofager som uttrycker hemoxygenas-1 förbättrar njurfunktionen vid ischemi/reperfusionsskada. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN Kolmonoxidmekanism för skydd mot njurischemi och reperfusionsskada. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Song, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Billiar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Kolmonoxid hämmar T-lymfocytproliferation via en kaspasberoende väg. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme oxygenas-1 och akut njurskada. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Ischemi och reperfusion – från mekanism till translation. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Uppdatering om ischemi-reperfusionsskada vid njurtransplantation: Patogenes och behandling. World J. Transplantation. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxygenase-1 och njurischemi-reperfusionsskada. Nephron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Han, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X; Bian, W. HO-1 knockdown uppreglerar uttrycket av VCAM-1 för att inducera neutrofilrekrytering under njurischemi-reperfusionsskada. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Upprepade episoder av ischemi/reperfusion inducerar heme-oxygenas-1 (HO-1) och antiinflammatoriska svar och skyddar mot kronisk njursjukdom. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, MP; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Specifikt uttryck av hemoxygenas-1 av myeloidceller modulerar njurischemi-reperfusionsskada. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Grundläggande roll för HO-1 i självskyddet av njurtransplantat. Am. J. Transplantation. Av. J. Am. Soc. Transplantation. Am. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Naturligt härledda hem-oxygenas 1-inducerare och deras terapeutiska tillämpning på immunmedierade sjukdomar. Främre. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Heme Oxygenase 1 Uppreglerar glomerulärt sönderfall accelererande faktoruttryck och minimerar komplementavlagring och skador. Am. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Natural Product Heme Oxygenase Inducers som behandling för alkoholfri fettleversjukdom. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Farmakologisk tillämpning av kolmonoxid förbättrar ö-riktad autoimmunitet hos möss via antiinflammatoriska och anti-apoptotiska effekter. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Förebyggande av kliniska och histologiska tecken på proteolipidprotein (PLP)-inducerad experimentell allergisk encefalomyelit (EAE) hos möss av den vattenlösliga kolmonoxidfrisättande molekylen (CORM)-A1. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oxygenase-1 och kolmonoxid undertrycker autoimmun neuroinflammation. J. Clin. Undersök. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Involvering av Nrf2/HO-1/CO-axeln och terapeutisk intervention med den CO-frisättande molekylen CORM-A1, i en murin modell av autoimmun hepatit. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 och Maria G. Detsika 2,

1. Department of Nephrology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Aretaieion University Hospital, 11528 Athens, Grekland

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos och M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Athens, Grekland