Del 2: Polyfenoler som ett dietterapikoncept för endometrios – nuvarande åsikter och framtidsperspektiv

För mer information kontaktatina.xiang@wecistanche.com

Klicka på länken för del 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potentialen för polyfenolföreningar i endometrioshantering

Det pågår allt fler undersökningar om den gynnsamma effekten av bioaktiva föreningar för att förebygga kroniska icke-smittsamma sjukdomar, inklusive hjärt- och kärlsjukdomar och cancer. Flera studier har utvärderat sambandet mellanpolyfenoler' administrering, såsom flavonoider och fytoöstrogener, och kvinnlig cancerrisk. Grosso et al. (2016) observerade att regelbunden konsumtion av kost rik på flavonoider är associerad med minskad risk för bröst- och äggstockscancer [80]. I metaanalysen har Micek et al.(2020) funnit att högre intag av fytoöstrogener via kosten (dvs isoflavoner) är omvänt korrelerat med risken för bröstcancerdödlighet och återfall [81].Endometriosoch bröstcancer är östrogenberoende tillstånd och delar liknande cellulära processer som proliferation, invasion, neo-angiogenes, metastaser och reproduktionsrelaterade riskfaktorer. Betydande likheter mellan endometrios och cancer uppmuntrar att undersöka den skyddande effekten av naturliga bioaktiva molekyler mot denna sjukdom [82].

Dessutom har endometrios kopplats till kronisk systemiskinflammation, oxidativ stress, och en aterogen lipidprofil, vilket leder till att initiera och upprätthålla hjärt-kärlsjukdomar [83]. Metaanalysen visade det linjära sambandet mellan ökat kostintag av totala flavonoider och en lägre risk för hjärt-kärlsjukdom [84]. Liknande kostmönster rika på bioaktiva livsmedelsföreningar kan utöva gynnsamma effekter mot endometrios.

Specifika växthärledda bioaktiva föreningar, som uppvisar antiproliferativa, antioxidanta, antiinflammatoriska, anti-angiogena, pro-apoptotiska, immunmodulerande och östrogenmodulerande aktiviteter, kan påverka olika vägar involverade i endometrios etiopatogenes och tillhandahålla nya strategier för behandling eller regresserande endometrios [85,86]. Talrika prekliniska undersökningar och kliniska prövningar i endometriosstudier har tillskrivit fytokemikalier ett brett utbud av fördelaktiga biologiska aktiviteter och beskrivit molekylära mekanismer och vägar genom vilka de effektivt kan påverka sjukdomsprogression [68,87]. Studierna av potentiella terapeutiska fytokemikalier hade mestadels fokuserat på polyfenoliska föreningar.

Klicka här för mer information

Polyfenoler utgör en stor grupp av bioaktiva föreningar som syntetiseras av växter som är en integrerad del av människans kost, allmänt erkända för sina många funktionella hälsofrämjande fördelar, främst antioxidant och antiinflammatoriska egenskaper, med betydelse förendometrios[88]. Phenol-Explorer, den första heltäckande databasen över polyfenolinnehåll i livsmedel(http://phenol-explorereu/)(tillgänglig den 12 april 2021), klassificerar polyfenoler i sex primärgrupper: flavonoider, lignaner, icke-fenoliska metaboliter, andra polyfenoler, fenolsyror och stilbener. Flavonoider som utgör den största gruppen av dietpolyfenoler har delats in i nio undergrupper, inklusive antocyaniner, chalconer, dihydrochalcones, dihydroflavonoler, flavonoler, flavanoner, flavoner, flavonoler och isoflavonoider(http://phenol-explorer.eu/)(tillträde den 12 april 2021). Ovanstående klassificering har tillämpats för att organisera strukturellt olika polyfenolföreningar som lovande kandidater för att utveckla nya strategier för behandling av endometrios. Den här artikeln beskriver polyfenolers molekylära verkansprofiler, som är inriktade på grundläggande sjukdomsprocesser komplex patofysiologi. Tabell 1 sammanfattar polyfenolers verkningsmekanismer och molekylära mål vid endometrioshantering.

5.1. Flakonoider

5.1.1. Flavonoler Quercetin

Quercetin är en naturligt förekommande flavonol som finns i olika frukter och grönsaker som lök, blomkål, äpplen, bär och chilipeppar [89]. Quercetin utövar anticancereffekterna genom att minska cancercellernas livsduglighet och förbättra apoptos och autofagi genom modulering av Akt, däggdjursmål för rapamycin (mTOR) och HIF-1 signalvägar [130]. En in vitro-studie visade att quercetin hämmar cellproliferation och inducerar cellcykelstopp och apoptos i endocervikala cellinjer VK2/E6E7 och End1/E6E7. Cellapoptossymptom inkluderade DNA-fragmentering, förlust av mitokondriell membranpotential och nedreglering av extracellulärt signalreglerat kinas 1/2 (ERK1/2), p38 mitogenaktiverat proteinkinas (p38 MAPK) och AKT-signalmolekyler [89].

Antiproliferativa och antiinflammatoriska effekter av intraperitonealt injicerat quercetin observerades i en autoimplanterad musmodell av endometrios. En minskning av cyklin D1-uttryck i det luminala och glandulära epitelet observerades som svar på quercetininjektion [89]. Hos råttor med inducerad endometrios minskade administrering av quercetin signifikant endometrieimplantatens storlek och serum E2 och TNF-nivåer jämfört med den relaterade kontrollgruppen. Resultaten indikerade att quercetinbehandling signifikant ökade antioxidanten NAD(P)H enzym kinonoxidoreduktas 1(NOO1)aktivitet och dess huvudsakliga transkriptionsfaktor nukleär faktor erytroid 2-relaterade uttryck av faktor 2(Nrf2). Studien visade att quercetin, till skillnad från konventionella behandlingar av endometrios, inte oönskat påverkar produktionen av östrogen och progesteron, vilket betonar fördelen med denna förening jämfört med de för närvarande använda medicinerna. Vidare upptäcktes regression av endometriella lesioner som en effekt av förstärkt autofagi genom mTOR-hämning och autofagirelaterade markörer för överuttryck, inklusive Beclin-1 och Atg5, efter den kombinerade behandlingen med quercetin och metformin [90].

Gynnsamma effekter av naturliga aktiva ingredienser som påverkar de huvudsakliga patofysiologiska vägarna för endometrios som påvisats i prekliniska modeller kräver bevis i kliniska prövningar. Signorile et al. (2018) undersökte 30 patienter definierade som stadium IV av endometrios behandlade under tre månader med ett kosttillskott innehållande t.ex. 200 mg quercetin. Kliniker bedömde minskningen av det inflammatoriska svaret och endometriosens symtom och dess skadliga effekter på drabbade organ hos patienter med endometrios. Experimentella data som erhölls visade en signifikant effekt för att minska smärtan och andra invalidiserande sjukdomssymtom hos patienter som behandlades med ett kosttillskott. Den avsevärda minskningen av PGE2-nivåer i serum som observerades efter behandling indikerade antiinflammatorisk potential. Hos behandlade patienter reducerades dessutom endometrios-focis storlek på grund av den minskade serum-CA-125-koncentrationen, som författarna tror. Författarna föreslår att ytterligare studier av kosttillskott i kombination med standardterapier är nödvändiga för att etablera potentiellt praktiska nya behandlingsstrategier för endometrios [91].

5.1.2. Flavoner Apigenin

Forskare föreslår att apigenin(4',5,6-trihydroxiflavon), som finns i betydande mängder i olika frukter (äpplen, vindruvor, apelsiner) och grönsaker (lök, persilja, selleri), är lämplig för förebyggande och behandling av olika sjukdomar som diabetes, metabola störningar, kardiovaskulära och neuronala sjukdomar och cancer [131]. Apigenin förhindrar eller hämmar sjukdomsprogression genom inblandning i cellcykelstopp, apoptosinduktion, antiinflammatoriska och fria radikaler mekanismer för att avlägsna fria radikaler; därför föreslås det också som ett potentiellt terapeutiskt medel vid reproduktionsstörningar [92]. I detta sammanhang minskade apigenin proliferationen av två humana endometriotiska cellinjer på ett dosberoende sätt och inducerade apoptos genom hämning av fosforylering av ERK1/2 och c-Jun N-terminal kinas (JNK) proteiner och ökade pro-apoptotiska proteiner, inklusive BAX och cytokrom c. Dessutom upplevde apigeninbehandlade celler överdriven ROS lipidperoxidation och endoplasmatisk retikulumstress och förlorade mitokondriell membranpotential med en ökning av kalciumjoner i cytosolen [92]. I en annan studie minskade apigenin mitogen aktivitet, inflammatorisk respons och försvagad TNF- -inducerad cellproliferation och COX-2/PGE2-syntes via inaktivering av NF-kB-vägen i endometriotiska stromaceller [93]. Den biologiska potentialen hos apigeninderivatrika extrakt erhållna från A. austriaca-blommor har visats i en råttendometriosmodell. Den mest aktiva apigeninrika fraktionen minskade anmärkningsvärt adhesion och endometriotiska implantatvolymer och TNF-, VEGF och I-6-nivåer [94]. I överensstämmelse med resultaten av apigenins biologiska aktivitet, föreslås denna flavon som ett potentiellt nytt terapeutiskt medel för att övervinna nuvarande begränsningar i att förebygga eller behandla endometrios. Ytterligare preklinisk grundforskning och i synnerhet kliniska prövningar krävs dock starkt.

Baicalein

Baicalein (5,6,7-trihydroxiflavon) är en flavonoid som härrör från Scutellaria baicalensis Georgis rot, en traditionell ört inom kinesisk örtmedicin [132]. Baicaleins farmakologiska egenskaper, såsom antitumöreffekter, antibakteriella, antivirala, antiallergiska, antioxiderande och cytoprotektiva effekter, har nyligen granskats [95]. Anti-cancereffekter, målmekanismer och signalvägar för baicalein är av ökande intresse från forskare. Baicalein har studerats vid många typer av malignitet, inklusive urinblåsa, melanom, prostatacancer och bröstcancer, såväl som i gynekologiska tumörer såsom livmoderhalscancer och äggstockscancer [133]. Baicalein inhiberade kraftigt proliferationen av bröstcancer-MCF-7-celler och inducerade apoptos genom att undertrycka 17 -östradiol-inducerad transaktivering [134]Andra in vivo-studier avslöjade den hämmande effekten av baicalein mot livmoderhalscancer [135]. Molekylära mekanismer som hittills beskrivits inkluderar reglering av cellcykeln genom hämning av flera cykliner eller cyklinberoende kinaser (CDK), cellproliferation som stoppas genom Wnt/-catenin-signalvägen, undertryckande av PD-L1-uttryck för att främja antitumörimmunitet, liksom som induktion av apoptos och autofagi via ERK/fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat-3-kinas (PI3K)/Akt-väg och kaspasaktivering [136-138]. På grund av de rapporterade antitumöregenskaperna har Jin et al. (2017) och Ke et al. (2021) utvärderade baicalein anti-endometriotisk potential med hjälp av humana endometriala stromaceller in vitro. Resultaten indikerade att baicalein minskar ektopisk endometrial stromal cellviabilitet och inducerar apoptos genom NF-kB-signalvägen. Efter baicaleinbehandling minskade nivån av anti-apoptotisk protein BCL-2 signifikant. Antalet celler i G1-fasen ökade med en samtidig minskning av antalet celler i S- och G2/M-fasen jämfört med obehandlade kontrollceller [95]. Nyare fynd tyder på att baicalein minskar ektopisk endometrial stromacellsinvasivitet, vilket demonstreras av analys av invasionsrelaterade proteiner, inklusive MMP-9, MMP-2 och membrantyp 1-matrismetalloproteinas (MT) 1-MMP)[96]. I en musmodell av endometrios hämmade intraperitoneal administrering av baicalein tillväxt av ektopiska lesioner, minskade MT1-MMP, proproteinkonvertas av MMPs(FURIN) och TGFB1-uttryck. Således kan baicalein med en potent pro-apoptotisk och anti-invasiv aktivitet ge en ny behandlingsstrategi för endometrios, som författarna föreslog [96]. Lovande prekliniska forskningsresultat indikerar att kliniska studier på endometriosbehandling med baicalein är motiverat och rekommenderat för att få starka bevis för terapeutisk baicaleinpotential.

Wogonin

Wogonin (O-metylerad flavon), en annan flavonoidförening som finns i Scutellaria baicalensis Georgi rotextrakt, har rapporterats i prekliniska studier som ett antitumörmedel[97]. En antiproliferativ effekt av wogonin har analyserats i human endometrial stromal T-HESC-cellinje och primära stromacellkulturer etablerade från endometriebiopsier från kvinnor med endometrios. I dessa in vitro-modeller hämmade wogonin signifikant primär och T-HESC-cellproliferation, vilket orsakade cellcykelstopp vid G2/M-fasen och dämpade ERa-uttrycket. I en murin modell av endometrios minskade wogonin lesionsstorleken och minskade antalet celler i proliferationstillståndet, vilket samtidigt ökade antalet apoptotiska celler [97].

5.1.3. Isoflavonoiderna Daidzein och Genistein

Isoflavoner, en undergrupp av flavonoiderna som finns i sojabönor, delar en liknande struktur med östradiol men uppvisar enligt uppgift antagonistiska östrogenegenskaper [22]. Strukturella likheter på grund av deras heterocykliska fenoliska struktur underlättar isoflavoners bindning till östrogenreceptorerna ER och ER och efterliknar östrogena effekter [139]. Sojaisoflavoner finns huvudsakligen som glykosider med daidzein och genistein är de viktigaste representativa isoflavonaglykonerna som finns i rikligt med sojabönor, som omvandlas av -glykosidas härrörande från bakterier som koloniserar tunntarmen och tjocktarmen [140,141].

Ett fåtal in vitro och in vivo studier har undersökt effekten av isoflavoner på endometrios. Daidzeinrika isoflavonaglykoner (DRIA) hämmade cellproliferation av endometriotiska stromaceller vid kliniskt relevanta koncentrationer. DRIA ledde till minskat uttryck av I-6, IL-8, COX-2 och begränsad aromatasaktivitet, såväl som minskade nivåer av glukokortikoidreglerat kinas och PGE, i serum. DRIA minskade också antalet, vikten och Ki-67 proliferativ aktivitet av endometriosliknande lesioner i den murina endometriotiska modellen [142]. En annan studie visade att genistein orsakar regression av ett endometriotiskt implantat i en råttmodell. I närvaro av östrogen har genistein visat antagonistisk östrogenaktivitet på endometriotiska implantat [98]. Resultaten från djurstudier indikerar DRIA som ett potentiellt terapeutiskt medel för att förbättra behandlingsstrategier vid endometrios.

Klinisk forskning visade den minskade risken för utveckling av endometrios efter intag av sojaisoflavoner. En signifikant korrelation mellan högre isoflavonnivåer i urinen (genistein och daidzein) och minskad risk för avancerad endometrios (stadium I och IV), men inte tidig endometrios (stadium I och II), observerades i en fall-kontrollstudie med japanska kvinnor [ 99]. Framtida kliniska studier och metaanalyser som fokuserar på fördelarna med fytoöstrogenrik produktkonsumtion av endometriospatienter är starkt nödvändiga.

Puerarin

Puerarin är den primära bioaktiva ingrediensen isolerad från roten av Pueraria lobata. Det har bevisad potential för att hantera hjärt-kärlsjukdomar, cerebrovaskulära störningar, cancer, Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, diabetes och diabeteskomplikationer[143]. Puerarin utövade en vasodilaterande effekt genom att aktivera hög konduktansspänning och kalciumaktiverade kaliumkanaler i råttmodeller. Puerarin kunde signifikant hämma diabetiska vaskulära komplikationer genom att minska P-selektin, lågdensitetslipoproteiner och kolesterol i blodet och nedreglera mRNA-uttryck av aorta vaskulära celladhesionsmolekyler hos diabetiska råttor. Puerarins förebyggande aktivitet mot oxidativ stress-inducerad neurodegeneration har tillskrivits blockering av ROS-överproduktion och lipidperoxidation, inducering av nukleärt Nrf2-proteinuttryck och aktivering av katalas och GSH-peroxidas och transkriptions- och translationsnivåerna av hemoxygenas 1 [143].

Puerarin betraktas vanligtvis som ett fytoöstrogen eftersom det binder till östrogenreceptorer och konkurrerar med östradiol för att uppvisa en antiöstrogen effekt [144]. Dess roll vid behandling av endometrios, en östrogenberoende störning, har väl belysts i flera studier. Puerarin undertryckte invasion och vaskularisering av endometriosvävnad aktiverad av E2 genom att minska ackumuleringen av MMP-9, ICAM-1 och VEGF och öka nivån av vävnadshämmare av metalloproteinas 1(TIMP-1) i primära endometriotiska stromaceller och i chick chorioallantoic membran in vivo modell [100]. Puerarin kan undertrycka östrogenstimulerad proliferation av endometriotiska stromaceller och nedreglera transkriptions- och proteinnivån av cyklin D1 och cdc25A genom att främja rekrytering av ER-corepressorer och begränsa rekryteringen av koaktivatorer. Undersökningen tyder på att en puerarinberoende interaktion mellan ER och corepressorkomplex kan vara avgörande för puerarins antiöstrogena effekt, vilket indikerar att denna isoflavon kan vara en potentiell terapeutisk förening för endometriosbehandling [101]. In vivo-undersökningar visade att puerarin hämmar aromatas och COX-2 i ektopiskt endometrium, vilket minskar E2 och PGE2 och följaktligen förhindrar tillväxten av ektopiska endometriotiska celler [102]. Kliniska studier av puerarins potential vid behandling av endometrios har hittills inte utförts.

5.1.4. Flavanones Naringenin

Naringenin, som främst finns i citrusfrukter, är känt för att ha antioxidant, anti-proliferativa, antiinflammatoriska och anti-angiogena egenskaper vid kroniska och metabola sjukdomar [145,146]. I cancer, som prekliniska studier rapporterade, inducerade naringenin ROS-medierad celldöd och hämmade cellmigration och invasion [146,147]. När naringenin är ett fytoöstrogen, försämrar ERo-signaleringen genom att störa MAPK, PI3K och ERK1/2 signalvägar[148]. Med tanke på den biologiska potentialen genomförde forskare undersökningar för att utvärdera naringenins förbättrande roll vid endometrios.

In vitro-studier visade att naringenin undertrycker proliferation och inducerar apoptos i endometriosceller genom att minska mitokondriell membranpotential och ROS-generering. Den apoptotiska effekten av naringenin involverade aktivering av PI3K- och MAPK-cellsignalvägar [103]. En djurstudie avslöjade naringeninpotential mot endometrios genom att minska uttrycket av olika prognostiska markörer för endometrios (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 och MMP-9) i endometriotiska lesioner som utvecklats hos råttor. Naringenin förhindrade endometriosförökning via antiinflammatoriska mekanismer genom att modulera serum-TNF-, NO-nivån och proapoptotiska effekter som ROS-överproduktion och förlust av mitokondriell membranpotential. Vidare provocerade naringenin utarmning av Nrf2, en transkriptionsfaktor som kontrollerar transkription av endogena antioxidantenzymer, som skyddar celler mot oxidativ skada och därav följande nedreglering av cytoprotektiva gener, och därigenom hämmar endometriotisk cellproliferation [104]. Den huvudsakliga riktningen för framtida studier som angetts av forskare rör fortsättningen av forskning om naringeninpotential vid endometriosbehandling genom att applicera endometriumprover från en större population av endometriotiska patienter [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Xanthohumol, en prenylerad flavonoid, kommer från naringenin chalcone och finns i humlens honblomställningar (Humulus lupulus L.)[149]. Många studier har visat dess pleiotropa kemopreventiva aktivitet för cancer på grund av dess anti-proliferativa, antiinflammatoriska och anti-angiogena egenskaper [149]. Xanthohumol hämmade effektivt utvecklingen av endometriotiska lesioner och minskade nivån av PI3K-protein i en BALB/c-musmodell av endometrios. Dessutom minskade xanthohumol mikrokärldensiteten och påverkade inte de reproduktiva organen negativt, vilket tyder på dess potential för selektiv behandling av endometrios [105].

5.1.6. Flavanoler Epigallocatechin Gallate

Epigallocatechin gallate (EGCG) är den huvudsakliga flavanolen som finns i svart och vitt te, särskilt i grönt te [150]. Denna förening har fått enorm farmakologisk uppmärksamhet på grund av dess förmodade gynnsamma hälsoeffekter för behandling av olika cancertyper, baserat på dess antioxidant-, anti-angiogena och anti-proliferativa egenskaper [151,152]. Ex vivo-studier visade att EGCG undertryckte cellproliferation och inducerade celldöd i endometriepitelceller från humana biopsier [119]. Intressant nog hämmade EGCG mer effektivt cellproliferation av endometriotiska stromaceller än deras normala motsvarigheter, såsom endometriella stromaceller [152]. Studier utförda av Matsuzaki och Darcha (2014) avslöjade att behandling med EGCG signifikant hämmade proliferation,

migration och invasion av endometriella och endometriotiska stromaceller via hämning av MAPK- och Smad-signalvägar. EGCG försvagade också cellförmedlad kollagengelkontraktion enligt både endometriotiska och endometrieceller. EGCG-behandling minskade uttrycket av markörer SMA, kollagen-I, fibronektin (FN) och bindvävstillväxtfaktor (CTGF) som är kända för att vara involverade i fibrogenes i endometriotiska stromaceller [106]. En annan studie visade att behandling med EGCG under två veckor minskade endometriotiska lesioner genom att nedreglera angiogent VEGFA-mRNA-uttryck och uppreglera NF-kB- och MAPK1-mRNA-uttryck [153]. De efterföljande experimenten visade att EGCG utövade en hämmande effekt på endometriosassocierad angiogenes genom att minska antalet och storleken på mikrokärl och VEGF-C/VEGF-receptor 2(VEGFR-2)uttryck och signalering [107]. En prodrug av EGCG (pro-EGCG. EGCG ut acetat) med förbättrad stabilitet och biotillgänglighet uppvisade högre antioxidant, antiangiogen och hämmande aktivitet än EGCG i mössmodellen. Behandling med pro-EGCG resulterade i dålig neovaskularisering av lesion och minskad plasmakoncentration av VEGF [108]. EGCG, som utövar potenta anticancereffekter, kan representera ett anti-angiogent medel för endometrios.

För närvarande har det kinesiska universitetet i Hong Kong startat en klinisk prövning för att utvärdera grönt tes effektivitet och säkerhet vid endometrios. I studien kommer 185 patienter med endometriom att randomiseras till antingen en experimentell grupp, som kommer att få högrent EGCG (400 mg SUNPHENON EGCG) två gånger per dag, eller en placebogrupp. Tilläggsadministration kommer att ta tre månader innan en planerad operation. Förändring av endometriotisk lesionsstorlek kommer att vara ett primärt uppmätt resultat av studien. Vidare är övervakning av smärta, livskvalitet, endometriotiska lesioner insamlade som biopsier, antalet och tätheten av neovaskulatur och allvarliga biverkningar och biverkningar schemalagda som sekundära resultat (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Andra polyfenoler Curcumin

Curcumin är en polyfenolisk monomer extraherad från gurkmeja från Curcuma longa L. Vetenskaplig forskning tyder på att curcumin representerar några potentiella terapeutiska roller som ett antiinflammatoriskt, anticancer- och anti-aging medel [154]. Flera in vitro- och in vivo-studier har bevisat dess farmakologiska aktiviteter vid endometrioshantering.

I mänskliga endometriotiska stromaceller stimulerade curcumin-försvagade TNF- -uttryck av ICAM-1, VCAM-1 och utsöndring av IL-6, IL-8 och MCP -1 genom att hämma aktivering av transkriptionsfaktorn NF-kB [109]. Dessutom minskade curcumin endometriecellproliferation genom att minska östrogennivåerna [110]. Dessutom förändrade behandling med curcumin mänskliga endometriotiska och endometriala stromacellers morfologi, och störde cellproliferation och celldelning. Curcumin stoppade cellcykeln i G1-fasen och inducerade apoptos via nedreglering av VEGF-uttryck i humana endometriotiska och endometriala stromaceller [111]. En nyligen genomförd studie har visat att curcumin är en potent hämmare av utsöndring av pro-inflammatoriska och pro-angiogena kemokiner och cytokiner från stromaceller härledda från eutopiskt endometrium vid endometrios och av normala endometriala stromaceller [112].

I den murina modellen var curcuminadministrering associerad med minskningen av endometriosprogression och apoptosaktivering. Curcumin orsakade regression av endometrios huvudsakligen via den cytokrom c-medierade mitokondriella vägen för apoptos, och apoptotiska svar inkluderar både p53-beroende och oberoende vägar. Curcumin fungerade som en hämmare av NF-kB-translokation och nedreglerade MMP-3, vilket förmedlade endometriosregression [113]. Dessutom visade curcuminterapi i endometriosmöss en skyddande roll mot lipidperoxidation och proteinoxidation [114]. I experimentella råttmodeller minskade curcumin vikten och volymen av endometriotiska vävnader på ett dosberoende sätt genom att nedreglera VEGF-uttryck [115]. Curcumin hämmade utvecklingen av endometriotiska foci genom att störa mikrokärldensiteten och visade potent antiangiogen aktivitet [116]. Sammanfattningsvis riktar curcumin sig mot flera molekyler

och cellulära mekanismer i patogenesen av endometrios, såsom inflammation, bindning och angiogenes, som avsevärt kan förbättra och lindra endometrioshantering.

Intressant nog rekryterade Medical University of Vienna endometriospatienter för en randomiserad interventionell klinisk prövning av ett kosttillskott av curcumin som heter Flexofytol, administrerat i två kapslar innehållande 42 mg curcumin två gånger om dagen i fyra månader. Läkare antog att den genomsnittliga smärtpoängen från baslinjen till fyra månader efter behandlingens början skulle vara ett primärt resultat som mättes. Som sekundära resultat definierade de en minskning av antalet dagar med smärta, lindring av dyspareuni, dysuri, dyschezi och förändringen i livskvalitet och sexuell funktion (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Fenolsyror Rosmarinsyra

Rosmarinsyra, som finns i flera växter såsom Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis och Thymus sp., är en fenolförening med olika hälsofrämjande och terapeutiska egenskaper [155,156]. Dess antioxidant-, antiinflammatoriska, anti-tumör- och anti-angiogena funktioner kan vara relevanta för endometriosbehandling. Farellas team (2018) utvärderade anti-endometriospotentialen hos rosmarinsyra och karnosinsyra (fenolisk diterpen), som förekommer tillsammans i rosmarin (Rosmarinus officinalis) och vanlig salvia (Salvia officinalis). De tillämpade human endometriestromacellkultur och en BALB/c-modell med inducerade endometriotiska skador. I studien undertryckte båda föreningarna cellproliferation och minskade storleken på endometriotiska lesioner hos möss. Dessutom främjade rosmarinsyra apoptos i endometriotisk vävnad och minskade intracellulär ROS-ackumulering i humana endometriala stromaceller [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Resveratrol är en fytoalexinpolyfenol, som olika växter producerar naturligt som svar på ultraviolett strålning och svampinfektioner [157l. Resveratrol förekommer naturligt i många växtarter, inklusive jordnötter, bär, baljväxter och gräs; dock är resveratrols rikaste källor druvor och rött vin. De första vetenskapliga rapporterna om resveratrolfenomenet som presenterades 1992 indikerade resveratrol som ett hjärtskyddande medel riktat till den franska paradoxen och initierade omfattande forskningsaktivitet på denna förening [158]. Förutom dess kardioprotektiva effekter har resveratrol blivit välkänt på grund av dess anticancerpotential, som först visades några år senare, vilket framgick av dess förmåga att undertrycka alla karcinogenesstadier [159]. Ända sedan dess tyder många studier på att resveratrol har olika hälsofördelaktiga egenskaper, inklusive anti-cancer, antiinflammatoriska, antioxidant, antimikrobiella och anti-angiogena funktioner[160]. Det kan också skydda mot många åldersrelaterade sjukdomar, såsom hjärt-kärlsjukdomar, diabetes, artrit och neurodegenerativa sjukdomar [161].

Flera möjliga molekylära mål för resveratrols skyddande effekter har föreslagits. COX-2, en nyckelregulator för utveckling av tumörbildning och cirkulatorisk homeostas, har hämmats av resveratrol i in vitro- och in vivo-modeller av cancer. Kardiovaskulära fördelar med resveratrol hänvisar till dess egenskap att underlätta endotelial NO-produktion, förhindra trombogena och aterogena processer genom att slappna av vaskulära glatta muskelceller och uppreglera blodflödet [161]. Resveratrols förmåga att förlänga livslängden ligger till grund för aktiveringen av informationsregleringshomolog 1(SIRT1) av tyst parningstyp, ett klass IⅢI histondeacetylas som ansvarar för att kontrollera genuttryck, DNA-reparation, metabolism, respons på oxidativ stress, mitokondriell funktion och biogenes. SIRT1 skyddar celler från onkogen transformation och verkar på specifika mål i definierade cellulära signalvägar i tumörer. Resveratrol har rapporterats ha neuroprotektiva, antitumörogena funktioner via SIRT1-aktivering [162].

Resveratrol anses allmänt vara ett innovativt naturligt medel i alternativ och komplementär behandling av svåra tillstånd genom att påverka flera pivotala transduktionsvägar involverade i sjukdomsprogression. Resveratrols antiinflammatoriska potential, inklusive hämning av prostaglandinsyntes, har föreslagits sannolikt bidra till förebyggande och behandling av endometrios [163]. Den terapeutiska effekten av resveratrol på endometrios utvärderades först av Bruner-Tran et al.(2011). De rapporterade att resveratrol kunde minska antalet och storleken av endometriotiska lesioner i en nakenmusmodell. Resveratroleffekten korrelerade med minskad endometriecellproliferation och ökad apoptotisk celldöd i lesioner. I en in vitro-studie inducerade resveratrol en koncentrationsberoende minskning av endometriestromacellinvasiviteten [117]. Sedan den rapporten har intresset för resveratrol ökat avsevärt, inklusive resveratrols skyddsmekanismer vid endometrios.

I nästa forskning minskade resveratrol human endometriepitelcellsproliferation och ökade apoptos i primärkulturer |119]. Jämfört med östrogen fungerade resveratrol som en agonist vid låga koncentrationer, medan det spelade en antagonistisk roll vid höga koncentrationer. I den immunkomprometterade musmodellen av endometrios har minskad cellproliferation i lesionen observerats med samtidigt sjunkande epitelial ERa-nivåer [118]. Dessutom avslöjade en färsk studie att resveratrolbehandling minskade uttrycket av IGF-1 och HGF, pivotala molekyler i tillväxt av endometriotisk lesion och angiogenes, i eutopiska och ektopiska endometriala stromaceller härrörande från endometriospatienter [120]. En annan nyligen genomförd studie tittade på effekten av resveratrol vid olika koncentrationer på vävnadstillväxt, angiogenes och NO-utsöndring, och uttryck av apoptosrelaterade gener i human endometriotisk och endometrievävnad i 3D-kultur. Den genomsnittliga tillväxten av endometriotisk och endometrievävnad visade signifikant dosberoende hämning under behandlingen med resveratrol. Dessutom reducerade resveratrol dos- och tidsberoende NO-koncentrationen i endometriotiska och endometriala vävnader. Experimentella data visade också att uttrycket av proapoptotiska gener P53, BAX, CASP3 och SIRT1 ökade signifikant i endometriotiska och endometriala vävnader efter behandling med olika resveratroldoser [121]. In vitro-studie visade den antiinflammatoriska effekten av resveratrol som återspeglas i undertryckandet av MCP-1, I-6, I-8 och RANTES i ektopiska endometriala stromaceller hos endometriotiska kvinnor [122] .

Flera lovande konsekventa in vivo-studier rapporterade de fördelaktiga effekterna av resveratrol på endometriotiska lesioner i djurmodeller. Resveratrol dämpade nämligen det inflammatoriska svaret i peritonealmiljön och minskade utvecklingen av endometrios genom dess anti-angiogena och antiinflammatoriska egenskaper. Resveratrols hämmande effekt utvärderades med användning av en experimentellt inducerad endometriosråttmodell. Resultaten visade en signifikant minskning av implantatstorleken, en minskning av VEGF och MCP-1 i peritonealvätskan och VEGF i plasma, och kraftigt undertryckt VEGF-uttryck i endometriotisk vävnad inom avsevärda histologiska förändringar i endometriotiska foci efter { {3}}dagsbehandling med resveratrol i en dos av 10 mg/kg [123]. I en liknande råttmodell med inducerad endometrios utvärderades resveratrols effektivitet baserat på dess förmåga att hämma angiogenes och inflammation. Efter en 21-dags administrering minskade resveratrol i en dos på 60 mg/kg implantatområdena och sänkte VEGF- och MCP-1-nivåerna. Intressant nog var resveratrols terapeutiska potential jämförbar med leuprolidacetat, som används som läkemedel vid konventionell endometriosbehandling |124]. I en annan studie i råttendometriosmodellen visade resveratrol förbättrande effekter på endometriotiska implantat på grund av dess potenta antioxidantegenskaper. Efter behandling observerade forskare en dosberoende minskning av endometriotiska implantatvolymer och ökade SOD- och GPX-aktiviteter i råttserum och vävnader [125]. I en nyare studie, Kong et al. (2020) presenterade rollen av epitelial-mesenkymal övergång i endometrios patogenes och resveratrols undertryckande potential inom metastasassocierade vägar i endometrios. Resveratrol hämmade spridningen, migrationen och invasionen av endometriella stromaceller i in vitro-kulturer och undertryckte tillväxten av ektopisk endometrium i endometrios-modellen hos mus. Kongs team observerade att resveratrol undertryckte den epitelial-mesenkymala övergångsprocessen i endometriosmöss och endometrieceller. I dessa experimentella modeller nedreglerade resveratrol uttrycket av metastasassocierat protein 1(MTAl) och transkriptionsfaktor zinkfinger E-box-bindande homeobox 2 (ZEB2), viktiga komponenter som bidrar till metastaser genom att främja omvandlingen av epitelceller till mesenkymala celler [126].

Kliniker undersökte också resveratrols terapeutiska potential vid endometrios i flera kliniska prövningar. De flesta kliniska studier förutsatte generellt resveratrols förmåga att potentiera verkan av orala preventivmedel vid behandling av endometrios genom dess hypoöstrogena verkan [164]. Maia et al. (2012) bedömde fördelarna med associeringen av resveratrol med orala preventivmedel för behandling av endometriosrelaterad smärta. De övervakade resveratroleffekten hos 12 patienter som inte lyckades få smärtlindring efter behandling med ett oralt preventivmedel innehållande drospirenon med etinylestradiol. Efter två månaders användning av 30 mg resveratrol till standardhormonbehandlingen, rapporterade 82 procent av patienterna att dysmenorrén hade löst sig helt och att smärtan hade minskat avsevärt. I ett separat experiment undersökte samma författare resveratrols potential för att reglera COX-2 och aromatasuttryck, eftersom en minskning av dessa enzymer är signifikant för att övervinna kronisk bäckensmärta. Kliniker analyserade uttrycket av aromatas och COX-2 i endometrievävnaden hos 42 patienter, varav 26 patienter administrerade kombinationen av resveratrol med ett oralt preventivmedel. Resultaten visade att den kombinerade behandlingen framgångsrikt minskar uttrycket av aromatas och COX-2 jämfört med enbart hormonbehandling [127].

En annan klinisk prövning som undersökte användningen av resveratrol som en adjuvansbehandling av smärta antog en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad jämförelse av resveratrol kontra placebo för att behandla endometriosrelaterad smärta. Studien involverade 44 berättigade kvinnor med en laparoskopisk diagnos av endometrios. Den undersökte om 40 mg/dag av resveratrol med ett monofasiskt p-piller kunde dämpa smärtpoäng efter 42 dagars administrering. Resultatet visade ingen skillnad mellan behandlingarna när man jämförde smärtpoäng mellan grupper efter behandling med resveratrol plus preventivmedel och preventivmedel med placebo. De sekundära resultaten av denna forskning mätte CA-125- och prolaktinnivåerna. De erhållna uppgifterna dokumenterade minskningen av CA-125-plasmanivån i både placebo- och resveratrolgruppen men fann inga förändringar i prolaktinnivån [165].

Mer nyligen genomförde forskare vid Teheran University of Medical Sciences en explorativ klinisk prövning, som inkluderade 34 patienter med endometrios-associerad infertilitet. Deltagarna i studien, slumpmässigt och lika uppdelade i kontroll- och behandlingsgrupper, tog 400 mg resveratrol två gånger dagligen under 12-14 veckor tillsammans med orala preventivmedel under de senaste tre veckorna. Den kliniska prövningen visade att resveratrol kunde modifiera inflammationsprocessen i endometriet hos kvinnor med endometrios. De erhållna resultaten avslöjade nedreglering av mRNA och proteinuttryck av MMP-2 och MMP-9 i endometriumvävnad, endometriumvätska och serum efter resveratrolbehandling. Sammanfattningsvis betonade författarna behovet av ytterligare forskning om effekten av resveratrol på MMP-2 och MMP-9 uttryck hos kvinnor med endometrios [128].

Samma grupp forskare undersökte effekten av resveratrol på VEGF- och TNF-uttryck i det eutopiska endometriet hos infertila patienter med endometrios inom implantationsfönstret i en randomiserad explorativ studie. Som tidigare omfattade studien 34 patienter, uppdelade i en placebokontrollerad grupp och behandlingsgrupp på 17 patienter administrerade 400 mg resveratrol under 12 till 14 veckor. De erhållna resultaten visade att resveratrol minskade VEGF- och TNF-uttryck som markörer för angiogenes och inflammation. Enligt författarna är ytterligare kliniska prövningar nödvändiga för att avslöja resveratrols engagemang i olika vägar som angiogenes, inflammation och oxidativ stress för att bekräfta resveratrolpotential som ett terapeutiskt tillvägagångssätt vid endometriosbehandling [129].

6. Slutsatser och framtidsperspektiv

De patofysiologiska mekanismer som är involverade i utvecklingen av en extremt heterogen sjukdom, som endometrios, har ännu inte klarlagts fullt ut, och tillgängliga behandlingsinsatser är för närvarande begränsade. Upptäckten av nya terapeutiska medel och förbättringar av befintliga behandlingsstrategier verkar vara nödvändiga. Naturliga polyfenoler uppvisar en pleiotrop verkansprofil och kan utöva anti-endometriotiska effekter via omfattande interaktioner med flera molekylära mål associerade med endometrios, såsom cellproliferation, apoptos, inflammation, oxidativ stress, angiogenes och invasivitet. Dessutom kan vissa av dessa fytokemikalier utöva en potent fytoöstrogeneffekt som modulerar östrogennätverken utan att inducera allvarliga biverkningar i motsats till den konventionella antiöstrogena terapin mot endometrios. De tillgängliga resultaten från vissa studier visar att naturliga bioaktiva föreningar inte påverkar fertiliteten, reproduktionsorganen och utvecklingen av avkomma [105,108]. Dessutom är en alternativ endometriosterapimetod med terapeutisk potential liknande konventionell behandling billig och lämplig för långvarig och säker behandling av endometriospatienter.

Befintliga bevis som tyder på att naturligt förekommande substanser är attraktiva för behandling av endometrios har emellertid tillhandahållits huvudsakligen genom preklinisk in vitro-forskning och djurstudier. Trots flera utförda kliniska prövningar finns det fortfarande otillräckliga bevis för att rekommendera implementering av naturliga behandlingsstrategier i dagliga kliniska tillämpningar. Dessutom är detaljerade farmakokinetiska och farmakodynamiska data om administrering av många polyfenoler fortfarande otillgängliga; sålunda är ytterligare kliniska studier nödvändiga för att bekräfta effektiviteten av dessa föreningar vid behandling av endometrios. En annan betydande begränsning är bristen på fysiologisk relevans av höga polyfenoldoser som inte kan uppnås vid rutinmässig matkonsumtion, vanligtvis tillämpad i experimentella endometrios in vitro-modeller. Dessutom visade de flesta in vitro-studier den terapeutiska potentialen hos naturligt förekommande polyfenoler utan att ta hänsyn till deras gastrointestinala matsmältning och metabolism av tarmmikroorganismer. Den omfattande gastrointestinala metabolismen av polyfenolföreningar påverkar deras biotillgänglighet och intestinala absorption och följaktligen deras terapeutiska effekt i vävnader och organ. Vidare, vid kombination av naturliga medel med konventionell farmakoterapi, är studier av bioaktiva substans-läkemedelsinteraktioner obligatoriska. Kunskap om de exakta verkningsmekanismerna för de naturliga föreningarna i endometriosens nätverk av flera cellsignalvägar krävs, och ytterligare studier i detta ämne behövs.

Det är värt att betona att polyfenolers överkonsumtion, särskilt som högkoncentrerade kosttillskott isolerade från matrisen, kan orsaka skadliga hälsoeffekter [166]. Minskad tiamin- och folsyratransport har rapporterats på grund av polyfenolers pre-absorptiva interaktioner under matsmältningen i mag-tarmkanalen. På liknande sätt kan betydande förändringar i vissa läkemedels biotillgänglighet observeras på grund av polyfenolers interaktion med läkemedelstransportörer eller matsmältningsenzymer [167]. Dessutom kan polyfenoler utöva en järnkelaterande effekt och minska järnabsorptionen, vilket leder till försämring av järnstatus. Tidigare publicerad forskning antog att sojahärledda isoflavoner negativt påverkar patienter med endometrios och östrogenkänslig bröst- och endometriecancer på grund av östrogenliknande biologiska aktiviteter och hormonstörande egenskaper [168,169]. De senaste kliniska prövningarna har dock inte bekräftat de negativa effekterna av isoflavoner och andra fytoöstrogener på kvinnor med risk och aktiva östrogenberoende cancerformer [170,171]. Enligt de senaste rapporterna är isoflavonrik mat och kosttillskott säkra kostfaktorer för peri- och postmenopausala kvinnor och endometriospatienter [99,172].

Enligt vår åsikt är det osannolikt att naturliga endometriosterapier fungerar som en exklusiv terapistrategi och har en potent botande effekt, men de kan övervinna endometriosrelaterade symtom. I kombination med precisionsmedicinska metoder individuellt anpassade för att anpassa patienternas behov, kan de naturliga föreningarna utgöra en integrerad del och en central riktning för att utveckla framtida endometriosterapeutiska koncept.

Finansiering: Denna publikation samfinansierades inom ramen för det polska ministeriet för vetenskap och högre utbildnings program: "Regional Initiative Excellence" under åren 2019-2022(nr 005/RID/2018/19)", finansieringsbelopp 12 000 000 PLN. Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.