Del 2: Potentiella fördelar med flavonoider på utvecklingen av åderförkalkning genom deras effekt på vaskulär glatt muskelexcitabilitet
Mar 22, 2022
För mer information, kontaktatina.xiang@wecistanche.com
Klicka på länken för att lära dig del 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html
3. Flavonoider vid åderförkalkning
3.1. Allmänna begrepp
3.1.1. Klassificering och struktur
Flavonoiderhar en grundstruktur som består av två aromatiska eller fenylringar, A och B, och en heterocyklisk ring C; den sista ringen bildas med en syreatom (Figur 2). Deras grundläggande struktur innehåller 15 kol som kan förkortas till C6-C3-C6 [12,102], och de kan ha mer än en substituent som bildar olika föreningar eftersom flavonoidens grundstruktur kan förändras. Dessa modifieringar inkluderar ökningen eller minskningen av antalet hydroxylgrupper, metylering av flavonoidkärna eller hydroxylgrupper, metylering av ortohydroxylgrupper, dimerisering, bildning av bisulfater och glykosylering av hydroxylgrupper för att producera flavonoider O-glykosider eller glykosylering av flavonoidernas kärnor att producera flavonoider C-glykosider. De flesta av dem tillhör följande grupper: chalkoner, auroner, flavanoler, katekiner, flavoner, flavonoler, flavanoner, isoflavoner och antocyanidiner. Vissa egenskaper för att särskilja dem baserat på deras struktur, dvs isoflavoner, har B-ringen i position 3 i Cringen [103] (tabell 3).
3.1.2. Flavonoidernas dietkälla och absorption
Antocyanidiner finns vanligtvis i växtpigment, medan flavanoler finns i frukt och te, flavonoler i grönsaker och frukter, flavanoner i citrus, flavoner i grönsaker, isoflavoner i baljväxter, chalconer i grönsaker och frukter och auroner i blommande växter. Deras fysiologiska effekter beror dock på deras biotillgänglighet, med början i absorptionsprocessen. I allmänhet konsumerar vi större mängder antocyaniner, flavonoler, flavan-3-oler och flavanoner. Den naturliga formen avflavonoideri växter är glykosider. Vi konsumerar dem som -glykosider, förutom katekiner. EnzVmes hydrolyserar dessa föreningar i borstkanten av tunntarmsepitelceller. De frigjorda aglykonerna är lipofila, och de kan passera membran genom passiv diffusion in i celler utan hjälp av transportörer; permeabilitetsnivåer beror emellertid på storlek och hydrofobicitet. Innan de passerar in i blodomloppet metaboliseras de av enzymer och omvandlas till sulfat, glukuronid och/eller metylerade metaboliter. Absorptionen för de flesta av dem sker i tunntarmen (tabell 3). Om de inte absorberas, flyttar de in i distala tarmdelar där interaktion med mikrobiotan och produktion av andra metaboliter äger rum [104,105]. Auroner har använts för färgämnes- och läkemedelsutveckling; deras förutsagda absorption är i tarmen som visas av i silico farmakokinetiska ADMET-parametrar [106].
Klicka här för att lära dig fler produkter
3.1.3. Flavonoidernas antioxidantmekanismer
Den karakteristiska flavonoidstrukturen ger dem antioxidativa egenskaper. I vissa fall bekämpar de två mål samtidigt; till exempel har det observerats att en hämning av kolesterol-LDL-oxidation [110,111] och blodplättsaggregation kan ske med endast en förening [112]. I andra fall hämmar de oxidaser, dvs lipoxygenas och cyklooxygenas[113,114], eller gör en övergångsmetallkelering av järn eller koppar[115], och reglerar metallblodnivåer [116].
Intaget av flavonoider i en hälsosam kost är högre än andra antioxidanter som vitamin C eller E och karotener[117]. Vissa flavonoider har stor förmåga att verka på fria radikaler som neutraliserar dem genom elektrondonation och väteöverföring; detta är fallet med quercetin och myricetin eftersom de har ortohydroxylgrupper i ring B i position C3' och C4', eller C4' och C5' (Figur 3). Denna egenskap, tillsammans med flavonolstrukturen, ger dem en bättre antioxidantkapacitet [118].
En annan antioxidantmekanism är möjlig för alla C3-OH- eller C5-OH-flavoner genom elektrondonation där en tautomer form kan uppträda som en antioxidant in vivo genom att hämma prooxidantenzymer (Figur 4) [119] .
Järnjonkelatorer förhindrar bindningen av järn till komponenter i membranet och förhindrar utfällning av Fe(OH)3; denna process undviker hydroxylradikaler eller peroxidbildning (Figur 5) [120].
Vissa krav har beskrivits för att flavonoider ska ha förmågan att hämma vissa oxidaser, såsom OH-gruppen åtminstone vid C7 eller ytterligare en OH vid C5, inklusive en dubbelbindning mellan C2 och C3 i bensopyronringen. Katekolgruppen i B-ringen kan vara närvarande för att ha hämmande aktivitet på xantinoxidas (Figur 6). Detta enzym katalyserar oxidationen av xantin och hypoxantin till urinsyra [121-123]; detta kan användas som bas för att syntetisera inhibitorer för detta enzym.
Flavonoider kan hämma lipoxygenaser om de uppfyller strukturella specifikationer som en dubbelbindning mellan C2 och C3, en karbonylgrupp i C4 och en katekolgrupp i B-ringen (OH i C4' är fundamental, i kombination med OH i C3' eller C5) . Ett överskott av OH-grupper sänker den lipofila affiniteten för flavonoider (Figur 7)[124].
Det är känt att aglykoner kan skydda lipider, eftersom flavonoiderna utan glykosidegrupper är mindre vattenlösliga, mer reaktiva och de kan vara närmare lipider än glykosylflavonoider. De kan delta i en lipoxygenasreaktion som donerar väte med en elektron i det sista steget av reaktionen för att få en stabil lipid som tidigare oxiderats (Figur 8) [125,126].
3.2. Effekt av flavonoider vid åderförkalkning
Konsumtionen av flavonoider i en vanlig diet har associerats med att minska riskfaktorer vid åderförkalkning, vilket troligen beror på deras antioxidant- och vasoaktiva egenskaper[127]. De fördelaktiga effekterna är relaterade till vaskulär hälsa, inklusive hämning av LDL-oxidation[128], anti-trombocytaktivitet[129], minskning av den aterosklerotiska lesionen [130], sänkning av blodtrycket [131], bättre endotelfunktion [132] och förbättra vaskulära glatta muskelfunktioner [133]. Effekter på VSMC kan relateras till jonkanalaktivitetsmodulering eftersom effekten utövar vasodilatation i de flesta fall. Effekten av apigenin eller Diocletianus på kaliumkanalerna minskar deras aktivitet och ger vasorelaxation. Andra flavonoider producerar full vasorelaxation, till exempel flavoner och flavanoner som acacetin, krysin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hydroxiflavanon, 5-hydroxiflavon, 5-metoxiflavon, {{12} }hydroxiflavanon och 7-hydroxiflavon; partiell avslappning observeras med quercetin, quercitrin, hesperidin och rhoifolin; och några av dem producerar inte avslappning som quercetagetin och baicalein [134].
Effekten mot ateroskleros har studerats huvudsakligen i två huvudgrupper av flavonoider: flavonoler och flavan-3-oler eftersom de är de vanligaste föreningarna i människans kost. De är också strukturellt lika; båda innehåller en hydroxylgrupp vid C3; emellertid innehåller flavonoler en karbonylgrupp vid C4 och en dubbelbindning mellan C2 och C3 från den heterocykliska ringen, medan flavan-3-oler inte gör det. Deras effekt har studerats i många biologiska aktiviteter med följande fynd: LDL-oxidation reducerades ex vivo, med användning av quercetin och glabridin [93,94], serum-LDL-oxidation i apoE-/-möss reducerades med myricitrinbehandling [91], aorta ROS reducerades med kaempferol [92], och plasmafettkoncentrationen reducerades med quercetin [135].
Flavonoiderna minskaroxidativ stressgenom att ta bort fria radikaler och reaktiva syrearter [136], nedreglera cyklooxygenaser och lipoxygenaser[137-139], uppreglera cellulära antioxidanter [140] och förbättraantiinflammatoriskåtgärder[141]. Vid framskridandet av åderförkalkning kan flavonoider undvika trombbildning och förbättra lipid- och glukosmetabolismen [142-144].
När vi konsumerar flavonoider metaboliserar vi dem till glykosider eller aglykoner. Agly-koner är mer fettlösliga och kan interagera med cellmembran än glykosidflavonoider [145,146]. Denna egenskap hjälper dem att vara i kontakt med jonkanaler.
3.3. Effekt av flavonoider i VSMC:s jonkanaler
Jonkanaler på plasmamembranet hos VSMC påverkas av flavonoider. Moduleringen beror på vilken flavonoid som utövar sin effekt på dem. Cellmembranpotentialen i släta muskler moduleras direkt av rörelsen av kalciumjoner från det extracellulära utrymmet in i det cytoplasmatiska utrymmet och indirekt av kalciumfrisättning från sarkoplasmatiskt retikulum och mitokondrier, som vi nämnde tidigare [86].
Rätt mängd flavonoider i kosten påverkar utvecklingen avhjärt-kärlsjukdomargenom att skydda bioaktiviteten hos endotelial kväveoxid. Flavonoider stör också signalkaskaderna för inflammation. De kan förhindra överproduktion av NO och dess skadliga konsekvenser. I friska vävnader kan flavonoider öka endotelial kväveoxidsyntas (Enos) aktivitet, vilket är nödvändigt för att producera vasodilatation. Vid oxidativ stress och inflammatoriska tillstånd hämmar flavonoider NFkB-vägen för att förhindrainflammation. Flavonoider minskar peroxinitrit och superoxidnivåer och förhindrar överuttryck av ROS-genererande enzymer [147].
Fusi et al. (2017) studerade genom dockningsanalys interaktionen mellan flavonoider och Cav1.2-kanalens lc-subenhet. De analyserade två grupper av flavonoider; den första gruppen hämmade kalciumströmmar: scutellarein, morin, 5-hydroxiflavon, trihydroxiflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, chrysin, resokaempferol, galangin och baicalein, och den andra gruppen stimulerade kalciumströmmar: myricetin, quercetin, isorhamnetin, luteolin, apigenin, kaempferol och tamarixetin. Denna studie visade skillnader mellan flavonoidinteraktioner; epigallocatechin gallate påverkar Cav1.2-strömmar på ett endoteloberoende sätt, medan epicatechin gallate inte påverkar dem. Hesperetin och kardemumma blockerar Cav1.2-kanaler och ökar Kv-strömmar, vilket ger vasorelaxation. Samtidigt orsakar kaempferol 3-O-(6'-trans-p-cumaroyl)- -D-glukopyranosid(salidrosid) partiell hämning av Cav1.2-kanaler i vaskulär glatt muskulatur [148].
Andra möjliga mekanismer som påverkar ateroskleros inkluderar effekten av flavonoider på jonkanaler för blodtrycksreglering. Marunaka (2017) rapporterar en quercetinaktivitet utanför vaskulär vävnad som stimulerar Na plus -K plus -2Cl-cotransporter 1(NKCC1), som reglerar den cytosoliska Cl-koncentrationen i lungendotelceller. Den förhöjda kloridkoncentrationen nedreglerar uttrycket av epiteliala Na*-kanaler, kontrollerar blodvolymen genom Nat-reabsorption med en åtföljande minskning av blodtrycket [149].
Nyligen har Fusi et al. (2020) studerade de gynnsamma effekterna av flavonoider på det kardiovaskulära systemet, med betoning på studiet av kaliumkanaler genom dockningsanalys. De beskriver flavonoid-kanalinteraktioner på molekylär nivå och relaterar dem med experimentella bevis. De observerade att de huvudsakliga vasodilatoreffekterna är förknippade med öppningen av K-kanaler. I vissa experiment är effekten dosberoende; till exempel sänker baicalin i dagliga doser på 50 till 200 mg/kg kroppsvikt blodtrycket i ett experiment med hypertensiva råttor på grund av ATP-beroende K plus (KATp)-aktivering [150].
4. Effekter av flavonoider på ateroskleros genom modulering av jonkanaler i VSMC-aktivitet
Flavonoider kan utöva effekter på olika jonkanaler i VSMC och producera förändringar i utvecklingen av ateroskleros. Effekter kan modulera jonkanalaktivitet och göra förändringar i jonströmmar och vaskulär tonus. Flera flavonoider hämmar kalciumströmmar, vilket ger vasorelaxation; detta är fallet med genistein, phloretin och biochanin-A, som verkar genom en endoteloberoende mekanism; denna mekanism involverar inte ATP-känsliga kaliumkanaler men kan involvera andra kanaler[151]. Scutellarin slappnar av aortaringar hos råtta i en dosberoende form genom att hämma kalciumströmmar; denna process är oberoende av spänningsberoende kalciumkanaler, vilket visar deltagandet av andra kalciumkanaler för kalciuminflödesmediering under kontraktion. Kandidaterna för denna åtgärd inkluderar bland annat icke-selektiva katjonkanaler, receptoropererade kalciumkanaler (ROCC) och butiksopererade kalciumkanaler (SOCC). Som ett resultat av denna effekt används scutellarin för att behandla ischemiska sjukdomar eller hypertoni relaterade till ateroskleros [152]. Andra biologiska aktiviteter relaterade till avslappnande flavonoidverkan är anti-trombocytaggregation och hämning av proliferation av glatta muskelceller[153]. Daidzein, genistein, apigenin och trans-resveratrol hämmar SOCC och hindrar trombocytaggregation och trombbildning, med en effekt som är relaterad till andra budbärare [154].
Epigallocatechin från grönt te kan verka på två nivåer: för det första ökande kalciuminflöde för att generera endoteloberoende vasokonstriktion, och för det andra genom att hämma spänningsstyrda kalciumkanaler för att inducera vasodilatation. Långa behandlingar på 200 mg/kg/dag av epigallokakekin minskar signifikant det systoliska blodtrycket hos spontant hypertensiva råttor; hos normotensiva råttor visades effekter vid en dos på 25-100 mg/kg/dag[155,156]. （一）-Epigallocatechin-3-gallate och（-）-epicatechin-3-gallate minskar aktiviteten av Karp-kanaler vid låga koncentrationer, men högre koncentrationer hämmar fullständigt kanalen [157]. Quercetin är en flavonoid som aktiverar L-typ Ca2 plus-kanaler i VSMC; quercetin-inducerade vasorelaxerande mekanismer är dock mer relevanta än ökningen av Ca2-inflöde. Å andra sidan verkar rutin, glykosidformen av quercetin, endast under endotelberoende avslappning på grund av dess lägre fettlöslighet [158]. Quercetin minskar cellytans uttryck avkärl-celladhesionsmolekyler och minskar lipidperoxidation [109]. De signifikanta quercetineffekterna observeras i motståndsartärer jämfört med ledande artärer [107].
Aktivering av kalciumaktiverade kaliumkanaler är en nyckelmekanism vid flavonoidinducerad vasorelaxation. Kaempferol aktiverar BKCa-kanaler i endotelceller, vilket resulterar i membranhyperpolarisering, och denna mekanism bidrar till vasodilatation [159], medan puerarin aktiverar BKCa-kanaler på glatta muskelceller, vilket resulterar i vasodilatation [160]. Diocletianus genererar hypotoni hos normala råttor, som orsakas av öppnandet av KCa-kanalerna [161. Saponara et al. (2006) visade att naringenin aktiverar BKCa-kanaler och vidgar aortaringarna [162]. Samma resultat erhölls med quercetin, puerarin, epigallocatechin och proantocyanidiner genom jonkanalaktivering, hyperpolarisering och vasorelaxation [162-164]. Bidraget från BKCa-agonister vid ateroskleros är att sänka blodtrycket och förbättra andra kardiovaskulära symtom [160].
Genistein hämmar Kv-ström med långsam återhämtning av spänningsstyrda kaliumkanaler [165]. Aktiveringen av kaliumkanaler visar vasodilaterande effekter. Tilianin producerar vasorelaxation som kan produceras på grund av en öppning av dessa kaliumkanaler [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin och kardemumma verkar via två effekter: för det första genom att minska kalciumströmmar och för det andra genom att öka kaliumströmmar, båda ökar vasodilatation [167-171].
Calderone et al. (2004) undersökte den endoteloberoende vasorelaxerande effekten av flavonoider medierade av kaliumkanaler. Deras resultat visade att två flavonoider var nästan helt ineffektiva: baicalein och quercetagetin. Quercetin, quercitrin, rhoifolin och hesperidin hade partiella vasorelaxerande effekter, medan resten visade full vasorelaxerande effekter, såsom acacetin, apigenin, chrysin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hydroxiflavanon, 5-hydroxiflavon, 5- 5}}metoxiflavon, 6-hydroxiflavanon och 7-hydroxiflavon, alla tillhörande flavanoner och flavongrupper. Studien kom fram till ett samband mellan flavonoidstrukturen och kalciumaktiverade kaliumkanaler med stor ledningsförmåga. Det verkar som att närvaron av C5-OH-gruppen är nödvändig för interaktionen och även för involveringen av ATP-känsliga kaliumkanaler [134].
Å andra sidan förhindrar acacetin förmaksflimmer, hämmar ultrasnabba fördröjda likriktarkaliumströmmar och blockerar den acetylkolinaktiverade kaliumströmmen, vilket uppnår en förlängning av aktionspotentialen och den effektiva refraktärperioden, vilket förhindrar förmaksflimmer [172]. Studier har visat att isoliquiritigenin hämmar åderförkalkning genom att blockera TRPC5-kanaluttryck i VSMC. Denna butiksstyrda kanal aktiverar transkriptionen av tidiga svarsgener för att proliferera och migrera [108].
Tabell 4 beskriver effekterna av flavonoider på jonkanaler och deras inverkan på aterosklerosprogression; Figur 9 visar lokaliseringen av jonkanaler som sammanfattar flavonoidernas effekter.
Endotelceller, glatt muskulatur i förmak och glatt muskulatur i kärl presenteras. Kanaler hämmas (röd linje) eller stimuleras (grön pil) av flavonoider, vilket resulterar i olika effekter under fortskridande av ateroskleros. IKur: ultrasnabb fördröjd likriktare K plus strömmar; IK: kaliumströmmar; ICa: kalciumströmmar; Kv1.5: spänningsberoende kaliumkanal; BKCa: kalciumaktiverad kaliumkanal med stor ledningsförmåga; Karp:ATP-aktiverad kaliumkanal; Cav1.2: spänningsberoende kalciumkanal;SKCa:kaliumkanal med liten konduktans; KCa: kalciumaktiverad kaliumkanal; TRPC5: övergående receptorpotential kanonisk 5-kanal.
5. Framtidsperspektiv i behandlingen
De skadliga effekterna av oxidanter har erkänts i årtionden, och många patogena mekanismer har identifierats i många sjukdomar. Fallet med ateroskleros är ett typiskt exempel eftersom sjukdomsprogression inte skulle ske utan oxidation av lipider, vilket har granskats utförligt här. Men under oxidativ stressförhållanden är lipider inte de enda påverkade molekylerna. Rollen för andra förändrade molekylära strukturer måste beaktas för korrekt förståelse av fysiopatologi och framtida läkemedelsdesign. Med denna recension försökte vi betona rollen av spänningsstyrda jonkanaler i VSMC:er. Reglering av membranpotential är transcendental för muskelfunktion och beror på den korrekta funktionen av varje jonkonduktans. Det finns fortfarande många obesvarade frågor om de oxiderade kanalernas specifika roll under uppkomsten och utvecklingen av ateroskleros. Att reda ut specifika patogena mekanismer för varje kanaltyp kommer att öppna nya terapeutiska mål som kan förhindra kardiovaskulära komplikationer. Här har vi visat de viktigaste jonkanalerna som påverkas av oxidation; ytterligare ansträngningar för att beskriva hur och när deras felfunktion påverkar sjukdomsutvecklingen behövs.
Å andra sidan, de gynnsamma effekterna av livsmedel vidgar våra möjligheter att hitta nya naturliga föreningar som kan användas i olika stadier av åderförkalkning. Även om antioxidativa, antitrombotiska, antiinflammatoriska och vasorelaxerande mekanismer för flavonoider är kända, måste omfattningen av deras fördelar utvidgas till nya molekylära mål som vanligtvis inte beaktas. Såsom visas i tabell 4 har effekterna av flavonoider på jonkanaler beskrivits utförligt; dock måste sambandet mellan deras funktionella återställande och sjukdomsförbättring behandlas i detalj.
Flavonoidernas antioxidantmekanismer anses vara en del av medicinsk kemi; det är nödvändigt att fördjupa deras strukturella och funktionella förhållande och rollen av farmakokinetik och farmakodynamik för deras effekt [173]. Nanoteknik kan komma att spela en nyckelroll inom kort för att förbättra biotillgängligheten av föreningarna. Framtida arbete med hjälp av nätverksfarmakologiska tillvägagångssätt kommer att behövas för att hitta betydande mål vid behandling av åderförkalkning. När det gäller quercetin, en av de mest studerade flavonoiderna, identifierade en nyligen genomförd nätverksfarmakologisk studie 47 kardiovaskulära sjukdomsrelaterade mål och 12 vägar i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, som till och med kan visa synergistiska terapeutiska effekter. Studier som dockningsanalys kommer att reda ut de exakta mekanismerna genom vilka flavonoider interagerar med specifika lipider och proteinmål [174]. Vårt arbete visar hur näringsläkemedel och traditionell medicin kan kombineras med sofistikerade bioinformatiska tillvägagångssätt för att visa specifika molekylära mål av naturliga föreningar med hög precision för att stödja läkemedelsutveckling.
6. Slutsatser
Sammanfattningsvis har flavonoider direkta eller indirekta effekter över jonkanaler och vaskulär glattmuskelfunktion; de är vasodilaterande föreningar,antioxidanter, minskar peroxidativa reaktioner, hämmar trombocytaggregation och minskar trombotisk tendens.
Bland dessa aktiviteter har de antioxidantkapaciteten att skydda LDL, reducera reaktiva syrearter och oxiderande enzymer, deras aktivitet att fånga metalljoner, förstärka den endogena antioxidantkapaciteten. Att kombinera dessa åtgärder, arbeta med olika mål, inklusive jonkanaler, påverkar utvecklingen av åderförkalkning på ett betydande sätt, vilket förbättrar vaskulär glattmuskelfunktion.
Referenser
1. Buckley, ML; Ramji, DP Inverkan av dysfunktionell signalering och lipidhomeostas för att förmedla de inflammatoriska svaren under åderförkalkning. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]
2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS hjärtsjukdomar och strokestatistik—2019 Uppdatering: En rapport från American Heart Association. Upplaga 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]
3. WHO – Världshälsoorganisationen. Världshjärtdagen 2017; WHO: Genève, Schweiz, 2017; Tillgänglig online: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (tillträde den 15 april 2021).
4. Stocker, R.; Keaney, JF Roll av oxidativa modifieringar i åderförkalkning. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]
5. Galkina, E.; Ley, K. Immun och inflammatoriska mekanismer av åderförkalkning. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]
6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Direkta medicinska kostnader för sjukhusvistelser för hjärt-kärlsjukdomar i Shanghai, Kina: Trender och prognoser. Medicin 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]
7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vasorelaxerande effekt av formononetin i thoracal aorta hos råtta och dess mekanismer. J. Asian Nat. Driva. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]
8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusflavonoider och tarmbarriären: Interaktioner och effekter. Compr. Rev. Food Sci. Mat Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]
9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoler som vitaminer. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]
10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Dietfenoler: kemi, biotillgänglighet och effekter på hälsan. Nat. Driva. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]
11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Titta på flavonoidernas biologiska mångfald i trädgårdsgrödor: en färgad gruva med näringsfördelar. Plants 2018, 7, 98. [CrossRef]
12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Dietära flavonoider och nitrat: Effekter på kväveoxid och vaskulär funktion. Nutr. Upps. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]
