Patienter med infantil nefropatisk cystinos i Tyskland och Österrike: En retrospektiv kohortstudie

ABSTRAKT

1. Bakgrund

Infantil nefropatisk cystinos (INC) är en sällsynt lysosomal lagringsstörning som resulterar i progressiv kronisk njursjukdom (CKD) och en mängd extrarenala manifestationer. Denna föräldralösa sjukdom är fortfarande utmanande för patienter, deras familjer och vårdgivare. Det finns för närvarande ingen heltäckande studie om patienternas kliniska förlopp i Tyskland och Österrike.

2. Metoder

En retrospektiv kohortstudie med 74 patienter vid elva vårdcentraler genomfördes. Data om tidpunkten för diagnos, CKD-stadium, leukocytcystinnivåer (LCL), extrarenala manifestationer och behandling samlades in från medicinska diagram och analyserades därefter med explorativ statistik. Ålder vid initiering av njurersättningsterapi (KRT) utvärderades med Kaplan-Meier-analyser för olika grupper av patienter.

3. Resultat

Patienterna diagnostiserades vid en medianålder på 15 månader (IQR: 10–29, intervall: 0–110), senare födelseår var inte associerat med tidigare diagnos. Oral cystinutarmande terapi (dvs. cysteamin) ordinerades med en mediandos på 1,26 g/m2 per dag (IQR: 1.03–1.48, intervall: 0.22–1.99). 69,2 procent av alla 198 LCL-mätningar av 67 patienter låg inom det önskade målområdet (mindre än eller lika med 1 nmol cystin/mg protein). Mediantidsgenomsnittliga LCL per patient (n=65) uppgick till 0,57 nmol cystin/mg protein (IQR: 0,33–0,98, intervall: 0,07–3,13) när man endast tar hänsyn till värden på minst 1 år efter påbörjad behandling. Den totala medianhöjden på 242 mätningar av 68 patienter var vid 7:e percentilen (IQR: 1–25, intervall: 1–99). 40,5 procent av värdena var mindre än eller lika med den 3:e percentilen. Patientens kön och födelseår var inte associerade med ålder vid påbörjande av KRT, men patienter som diagnostiserades före 18 månaders ålder krävde KRT betydligt senare än de patienter som diagnostiserades vid åldern större än eller lika med 18 månader (s {{47} }.033): median njuröverlevnad var 21 år (95 procent KI: 16, -) respektive 13 år (95 procent KI, 10, -).

4. Slutsats

Tidig diagnos och initiering av cystinutarmande behandling är viktigt för njuröverlevnad hos barn med INC. Cysteamindoser och LCL visade att behandlingen i denna kohort uppfyllde internationella standarder även om det finns stor interindividuell variation. Patienttillväxt och andra aspekter av sjukdomen bör hanteras mer effektivt i framtiden.

5. Nyckelord

cystinos, dialys, njurtransplantation, tillväxt, metabol sjukdom, sällsynt sjukdom, kronisk njursjukdom.

Klicka här för att få information om Cistanche-förmånerna

INTRODUKTION

Infantil nefropatisk cystinos (INC), MIM 219800, är ​​en lysosomal lagringsstörning på grund av förlust av funktion av proton/cystin symporter cystinos på lysosomala membran. Står för 95 procent av alla fall, det är den vanligaste men också den allvarligaste formen av cystinos (1).

Det beror på bialleliska mutationer av 12-exon CTNS-genen på kromosomregion 17p13 (2, 3). Hittills har över 140 olika typer av mutationer beskrivits, den vanligaste hos nordeuropéer är 57 kb deletionen av promotorregionen och de första 10 exonerna av CTNS-genen tillsammans med två uppströmsgener (4, 5).

I nordeuropeiska studier utförda under 1900-talet uppskattades prevalensen av INC till {{0}},3 till 0,9 per 100,000 levande födda (6). Under 2018/19 upptäckte en screeningstudie av 292000 tyska nyfödda som använde multiplex PCR och nästa generations sekvensering 2 patienter (7, 8). Enligt Interdisciplinary Cystinosis Clinic i Rosenheim finns det för närvarande cirka 130 pediatriska och vuxna INC-patienter i Tyskland. På denna klinik har alla tyska INC-patienter möjlighet att få standardiserad och samordnad tvärvetenskaplig vård med årsintervall (9).

I INC står flera mekanismer för fenotypen (10). Men trots många ansträngningar är det fortfarande inte helt känt hur dessa mekanismer är sammanlänkade eller hur de påverkar det kliniska förloppet av sjukdomen.

Lysosomalt utflöde av cystin till cytoplasman är mestadels cystinosberoende. Efter förlusten av funktion av cystinos i INC, ackumuleras aminosyran och kristalliseras inuti lysosomen (11). Förändringar i mitokondriell metabolism, lysosomal dynamik, autofagi, apoptos, mTORC1--vägen och inflammatoriska svar har också utforskats i INC (10).

En diagnos av INC bekräftas genom mätning av förhöjd LCL (nivåer av friska försökspersoner är under 0.2 nmol cystin/mg protein), spaltlampsundersökning av hornhinnecystinkristaller som blir uppenbara vid 18 månaders ålder vid senaste och CTNS-gensekvensering (1, 12).

Även om cystinos uttrycks i alla vävnader, varierar manifestationerna av INC i svårighetsgrad och tidpunkt för debut: Barn uppvisar oftast njur-Fanconi-syndrom före sin första födelsedag, vilket visar sig som bristande trivsel, polyuri, polydipsi, kräkningar, uttorkning, elektrolyt obalans och hypofosfatemisk rakitis. Dessa symtom orsakas av att njurens proximala tubulära celler inte kan återabsorbera vatten, glukos, aminosyror, urinsyra, karnitin, fosfat, bikarbonat och andra små molekyler (1). Senare i livet försämras den glomerulära funktionen också ett fenomen som har kopplats till patognomonisk podocytskada (13, 14). Vid adekvat behandling kan behovet av njurersättningsterapi (KRT) skjutas upp till det andra eller till och med tredje decenniet av livet (15), historiska kohorter nådde slutstadiet av njursvikt vid cirka 10 års ålder (16).

Många extrarenala komplikationer följer med INC och påverkar starkt en patients livskvalitet: Oftalmologiska manifestationer kan påverka varje del av ögat - ett tidigt och frekvent symptom är fotofobi på grund av hornhinnekristallavlagring (17). Gastrointestinala symtom på INC orsakas av cysteaminbehandling och/eller av cystinavlagring i tarmväggen (18). De vanligaste endokrinologiska komplikationerna av sjukdomen är hypotyreos, diabetes mellitus (1), pubertetsförsening (19, 20) och manlig infertilitet (21). Muskelnedsättning är inte bara ett problem för benmetabolism och styrka, utan kan leda till sväljsvårigheter och andningsinsufficiens (16, 18). Kortväxthet, skelettsmärta och missbildningar, samt en högre risk för frakturer, är vanligare vid INC och tillväxten tycks också följa ett annat mönster än i andra nosologiska enheter av kronisk njursjukdom (CKD) (22, 23). En primär defekt i cystinotiska osteoblaster och osteoklaster samt sekundära implikationer av INC står för den så kallade cystinosassocierade metabola bensjukdomen (22, 24, 25). Varierande individuellt, neurologiska (26), hematologiska, dermatologiska, hjärt- och psykosociala konsekvenser av sjukdomen har också rapporterats (27).

Om den lämnas obehandlad är sjukligheten och dödligheten i INC hög (1, 16, 28) – på grund av utvecklingen av adekvat specifik och stödjande terapi kan patienter med den tidigare enbart pediatriska sjukdomen idag leva efter 40 års ålder (29): Vid njursjukdom i slutstadiet tillhandahålls dialys och njurtransplantation. Extrarenala manifestationer av INC behandlas enligt symtomen, t.ex. genom administrering av tyroxin eller tillväxthormoner (12). Den enda för närvarande tillgängliga specifika terapin för INC är det cystinutarmande medlet cysteamin, som administreras oralt. Även om cysteamin inte är en räddningsbehandling för Fanconis syndrom – och inte kan bota INC – kan det fördröja utvecklingen av sjukdomen (16, 30). För närvarande finns ett cysteaminbitartrat med omedelbar frisättning (IRC, som ska administreras strikt var 6:e ​​timme) och en formulering med förlängd frisättning (ERC, för dosering två gånger dagligen) (31). Topisk cysteaminapplicering behövs för att åtgärda den avaskulära hornhinnan (32).

Förbättrade cysteaminformuleringar och nya tillvägagångssätt baserade på nyligen upptäckta mekanismer undersöks (10). En klinisk fas I/II-studie pågår (NCT03897361) för att undersöka säkerheten och effekten av autolog transplantation av hematopoetiska stamceller som uttrycker CTNS-genen efter lentiviral modifiering ex vivo.

Den föreliggande studien bedömer det kliniska förloppet av INC i en stor tysk-österrikisk kohort, karakteriserar faktorer associerade med sjukdomens fortskridande och undersöker möjligheter till förbättring av hälso- och sjukvårdens kvalitet och struktur.

Herba Cistanche

METODER

För att delta måste patienterna diagnostiseras med INC och ha fått behandling i Tyskland eller Österrike under de senaste 10 åren. Skriftligt informerat samtycke från patienterna själva och/eller deras föräldrar/vårdnadshavare var obligatoriskt. Ett överordnat godkännande av etikkommittén mottogs av den etiska kommittén vid Hannover Medical School. Studien genomfördes av Helsingforsdeklarationen.

Baslinjedata inkluderade födelsedatum, kön, tidpunkt för initial diagnos och initiering av systemisk cystinutarmande behandling, dialys och njurtransplantation.

Data samlades in retrospektivt från patientens journaler på de samarbetande sjukhusen: Dessa inkluderade den senaste rutinundersökningen tillsammans med undersökningsresultat med ungefär 12-månatliga intervall från den tidpunkten till upp till 10 år tidigare och vid tidpunkten för den första diagnos.

Patienternas register över rutinundersökningar söktes efter antropometriska data, laboratorieparametrar, medicinering och kliniska symtom. Percentiler beräknades för patientens längd och vikt (33). Laboratorieparametrar för att beräkna uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt Schwartz 2009 [0.413 x (höjd i cm/serum-kreatinin i mg/dl)] ( 34) och CKD-stadiet enligt KDIGO 2012 (35) dokumenterades, liksom cystinnivån i blandade vita blodkroppar (nmol cystin/mg protein) för att övervaka behandling med cysteamin. En leukocytfraktion isolerades via densitetsgradientcentrifugering. Cystinhalten analyserades via GC-MS och normaliserades till proteinhalt, våra resultat multiplicerades med en faktor 2 för att få 1/2 cystinresultat. Cut-off-värden var 0,1–0,5 nmol cystin/mg protein för bärare och tillräcklig behandlingskontroll hos INC-patienter definierades som LCL under 1,00 nmol cystin/mg protein.

Ytterligare data inkluderade läkemedelsinformation: cysteamin i g/m2 per dag beräknat enligt DuBois (36) med överdosering definierad till det rekommenderade maxvärdet på 1,95 g/m2 per dag (12), typ av cysteamin (IRC vs. ERC), användning av tillväxthormonbehandling och ytterligare stödjande medicinering. Manifestationer av anemi, hypotyreos, rakitis, skelettdeformiteter, gastrointestinala, oftalmologiska, neurologiska och muskulära symtom, såväl som behov av sondmatning, registrerades som binära variabler.

För statistisk analys användes R (version: 4.0.5) (37). Alla dokumenterade värden för laboratorieparametrar och cysteamindosering inkluderades. Kontinuerliga data rapporterades med aritmetiskt medelvärde och standardavvikelse (SD) eller median, interkvartilt intervall (IQR) och intervall när data inte följde en normalfördelning enligt Shapiro-Wilk-testet. Kategoriska data uttrycktes med användning av räkningar och procentsatser; relativa frekvenser avser alltid det totala antalet patienter oavsett saknade värden. Huvudfokus låg på Kaplan-Meier-estimatorer inklusive 95 procent -konfidensintervall (95 procent CI) och log-rank tester för p-värde. Signifikansnivån sattes till p=0.05. Tid tills KRT analyserades (ålder i år vid första dialys eller njurtransplantation) och stratifierades för ålder vid initial diagnos, kön och födelseår för att undersöka om behandlingen var relaterad till eran. För att undersöka möjliga korrelationer av data som inte följde en normalfördelning användes scatterplots och Spearmans korrelation. Ju närmare det absoluta värdet av Spearmans koefficient ρ är 1, desto mer korrelerar data. Här sattes p till 0,02 för att öka sannolikheten för att förkasta nollhypotesen.

Cistanche tillägg

DISKUSSION

Våra resultat indikerar att cystinutarmande behandling av INC i Tyskland och Österrike är jämförbar med andra nyligen rapporterade internationella data där längden på njuröverlevnad bestäms av ålder vid diagnos och efterföljande initiering av cysteaminbehandling.

1. Klinisk presentation

Trots de enorma framsteg som behandlingen har gjort under de senaste decennierna, fortsätter INC att vara ett allvarligt kroniskt tillstånd (16, 28, 29).

Ofta är det första tecknet på INC som uppmärksammas av föräldrar och läkare att de inte trivs (38). Vi observerade att barn ofta behövde stöd av sondmatning i unga år och fortsatte i flera år. Tillväxt har varit en viktig resultatparameter i tidigare studier eftersom den återspeglar multifaktoriell påverkan av olika aspekter av sjukdomen samt terapeutisk framgång (29, 38). Vi kunde visa att även om medicinering i Tyskland och Österrike började i tidig ålder, förblev patienterna mycket korta till växten. Våra resultat överensstämmer med en annan studie med fokus på patientens kroppstillväxt före påbörjad KRT (23). Våra data var dock inte tillräckliga för att förklara den stora interindividuella variationen, med flera patienter som hade färre svårigheter än andra. Dessa resultat kan tyda på en förbättring av behandlingslängden och den medicinska utvecklingen under de senaste åren, eftersom patologiska percentiler mestadels var koncentrerade till yngre åldrar och vuxna födda före 2001. Även om grundliga analyser av dess inverkan på tillväxten hos INC-patienter fortfarande är nödvändiga, rekommenderar vi en tidig start av GH-behandling i spädbarnsåldern för barn med INC baserat på förslaget att rikta den allmänna populationen av spädbarn med CKD (39).

Vår studie visade också att det fanns efterföljande njursvikt med stigande ålder. Den totala mediannjuröverlevnaden hos tyska och österrikiska patienter motsvarade den stora europeisk-turkiska kohorten som nyligen analyserats av Emma et al. (29). Vi visade också att hos tysk-österrikiska patienter stod tidpunkten för initial diagnos för en stor skillnad i median njuröverlevnad med vår gränsvärde vid 1,5 års ålder (godtyckligt vald vid en yngre ålder än i tidigare studier (15, 30) ), inriktad på ålder vid initial diagnos i vår kohort).

Information om extrarenala symtom och deras uppkomst kunde inte fastställas så noggrant som planerat, men våra resultat gav ändå insikt i de största utmaningarna kring denna sjukdom. I motsvarighet till internationella studier (30, 40), var hypotyreos, anemi, oftalmologiska, skelett- och gastrointestinala komplikationer mycket vanliga manifestationer av INC. Med tanke på de ofullständiga hälsojournalerna om detta ämne är det troligt att fler patienter drabbades än vad som dokumenterades i nuvarande studie.

Cistanche pulver

2. Sjukvårdens kvalitet

Vi strävade efter att karakterisera det kliniska förloppet för tyska österrikiska patienter med INC, med huvudfokus på att bedöma kvaliteten på deras sjukvård med hjälp av data om initial diagnos och behandling samt genomföra en analys av dosering och övervakning av specifika terapier.

Enligt resultaten av Bertholet-Thomas et al. (15), vår kohort var representativ för ledningen för INC i utvecklade länder. Vi visade att systemisk applicering av cysteamin erbjöds patienter mycket snart efter den första diagnosen, vilket tog upp vikten av cystinutarmande terapi. Förskrivna doser av systemiskt cysteamin låg på optimal nivå enligt internationella standarder (12), oavsett om IRC eller ERC användes. Inga relevanta överdoser dokumenterades.

Eftersom mätningen av LCL ger en indirekt insikt i patienternas följsamhet och övergripande framgång med cysteaminbehandling, var det viktigt att noggrant analysera denna aspekt i denna studie. Behandlingen syftar till att förbli Mindre än eller lika med 1 nmol cystin/mg protein, med ett optimalt resultat som en nivå Mindre än eller lika med 0.5 (31). Vi fann att vår kohort hade övergripande tillfredsställande LCLs vid beräkning av det tidsgenomsnittliga medelvärdet för varje patient såväl som när vi övervägde alla mätningar individuellt. Behandlingen i vår kohort verkade vara särskilt effektiv efter några års behandling, vilket indikeras av observationen att dessa värden över 1 nmol cystin/mg protein finns i yngre åldrar än de tillräckliga LCL:erna. Jämförelsen av våra resultat med internationella data (15, 29) är anmärkningsvärd eftersom den visar att även om det kan ha funnits utrymme för förbättringar på individuell nivå, hade denna kohort exceptionell övergripande terapikontroll baserad på LCL. Analysen för att upptäcka LCL, den nuvarande guldstandarden för att övervaka cysteaminbehandling, är dock tekniskt krävande och inte alltid tillgänglig. Biomarkörer för makrofagaktivering är lovande övervakningskandidater, vilket återspeglar makrofagmedierad inflammation vid cystinos. Bland dem visade chitotriosidasenzymaktiviteten vara en god prediktor för LCL och var signifikant korrelerad till extrarenala komplikationer (41). Koncentrationen av ceroid i makrofager (en produkt av lysosomal oxidation av LDL som spelar en viktig roll i utvecklingen av ateroskleros) kan bli en framtida markör för att övervaka de antioxidativa egenskaperna hos cysteamin (42). Övervakning av terapiefterlevnad bör inte begränsas till analys av direkta cysteamineffekter, utan bör även inkludera biomarkörspårning av sjukdomskomplikationer, såsom benstatus (43), sköldkörtelfunktion och glukosmetabolism. Den mest relevanta kliniska biomarkören som är korrelerad till cysteamineffekten förblir utan tvekan bevarandet av glomerulär filtrationshastighet (44) och kan vara den bästa motivationen för terapiföljd.

Ålder vid initial diagnos i vår patientkohort var jämförbar med nyare erfarenheter i andra länder (15, 29). Intressant nog, i vår kohort som sträcker sig över fyra decennier, var ett nyare födelsedatum inte associerat med tidigare diagnos eller relevant förbättrad njuröverlevnad, vilket leder till hypotesen att medvetenheten om diagnosen cystinos under det första levnadsåret inte har ökat och en optimal terapeutiskt tillvägagångssätt kan redan ha uppnåtts. Därför behöver nya initiativ, såsom screening av nyfödda för att möjliggöra tidigare diagnos, implementeras för att uppnå ännu gynnsammare resultat. Det måste dock noteras att det för närvarande är oklart om cysteaminbehandling har fler fördelar än risker när den påbörjas innan barn upplever symtom på INC.

3. Begränsningar

Begränsningar av vår studie var nära kopplade till dess retrospektiva karaktär och bestod huvudsakligen av ofullständiga register på vissa patienter samt heterogen fördelning av varaktigheten av individuell uppföljning.

Det fanns ingen information tillgänglig om den underliggande genetiska defekten.

Särskilt i de fall där det inte fanns någon rapportering om extrarenala manifestationer förblev det oklart om informationen saknades eller om symtomen inte förekom, så fler patienter kan ha drabbats. Våra siffror på dessa manifestationer är därför att förstå som minimala räkningar. Patienternas ålder vid debut förblev också osäker. Beträffande alla extrarenala manifestationer och särskilt våra data om tillväxt kunde viktig information inte utvärderas: Data om stödjande medicinering, näringsintervention, acidos, skelettsjukdom och andra sjukdomsrelaterade såväl som terapeutiska faktorer fanns inte tillgängliga.

För Kaplan–Meier-analyser inkluderades data om åtta patienter även om det inte var känt om dessa personer hade fått dialys före det dokumenterade transplantationsdatumet. Enligt vår mening ansågs det dock viktigt att ta med uppgifter om dessa patienter ändå för att undvika förlust av värdefull information.

Dessutom, trots att den var en stor kohort för nationella studier om denna föräldralösa sjukdom, var den statistiska analysen fortfarande bristfällig på grund av dess relativt lilla provstorlek.

En viss grad av partiskhet kan också ha spelat en roll eftersom patienters födelsedatum varierade mycket och hälso- och sjukvården har förändrats i grunden för patienter födda på senare tid. Förändringar i medvetenhet och djupgående kunskap om INC, läkemedelsutveckling såsom tillgängligheten av cysteamin och tillväxthormoner, framsteg inom KRT men även individuella patienters egenskaper såsom adherens och psykosociala aspekter i allmänhet kan ha haft en inverkan på våra observationer som vi inte kan särskilja inte heller kvantifiera.

Vidare kan det ha förekommit provtagningsbias eftersom det sällan finns samordnade program för övergång av vård till specialiserade centra i vuxen ålder och det var därför mycket svårt att inkludera vuxna patienter i denna studie. Vuxna nefrologer kontaktades mycket brett men rapporterade inte tillbaka. Majoriteten av alla pediatriska nefrologiska center i Tyskland som behandlar patienter med cystinos har inkluderat sina data i registret för det tyska sällskapet för pediatrisk nefrologi. Enligt vår uppfattning kommer upprättandet av nationella och internationella register att vara nyckeln till att förstå och hantera denna föräldralösa sjukdom i framtiden.

Cistanche kapslar

SLUTSATS

Denna studie är den första som utförligt karakteriserat en stor kohort av patienter med INC i Tyskland och Österrike, med fokus på det föregående decenniet. Våra resultat understryker att det krävs en kontinuerlig övervakning av effekterna av behandling vid sällsynta sjukdomar genom internationella initiativ. Våra resultat bekräftar de senaste internationella rapporterna att behandling med cysteamin är adekvat, medan andra sjukdomsaspekter, såsom tillväxt och behandling av extrarenala manifestationer, bör optimeras i framtiden.

REFERENSER

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinos. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Cystinosis Collaborative Research Group. Koppling av genen för cystinos till markörer på den korta armen av kromosom 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. En ny gen som kodar för ett integrerat membranprotein är muterad vid nefropatisk cystinos. Nat Genet. (1998) 18:319-24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Molekylär grund för cystinos: geografisk fördelning, funktionella konsekvenser av mutationer i CTNS-genen och potential för reparation. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. 57 kb-deletionen hos cystinospatienter sträcker sig in i TRPV1 och orsakar dysreglering av transkription i perifera mononukleära blodceller. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Uppskattning av prevalensen av njursjukdomar med en gen som utvecklas till njursvikt. Kidney Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Nästa generations sekvensering som ett andrastegstest vid screening för nyfödda med hög genomströmning för nefropatisk cystinos. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Molekylärbaserad screening av nyfödda i Tyskland: uppföljning för cystinos. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Samordnad, kostnadseffektiv vård för sällsynt sjukdom: cystinos poliklinisk konsultationsprogram vid RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekylära mekanismer och behandlingsalternativ för nefropatisk cystinos. Trender i Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cystinackumulering i cystinotiska fibroblaster från fritt och proteinkopplat cystin men inte cystein. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nefropatisk cystinos: ett internationellt konsensusdokument. Nephrol Dial Transplantation. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Cystinos (CTNS) zebrafiskmutant visar pronefri glomerulär och tubulär dysfunktion. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Cystinosbrist orsakar podocytskador och förlust i samband med ökad cellmotilitet. Kidney Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Världsomfattande syn på nefropatisk cystinos: resultat från en undersökning från 30 länder. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropatisk cystinos hos vuxna: naturlig historia och effekter av oral cysteaminbehandling. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinisk praxis: en föreslagen standardiserad oftalmologisk bedömning för patienter med cystinos. Oftalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinos bortom njurarna: gastrointestinala systemet och muskelinblandning. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Långsiktiga endokrinologiska komplikationer av cystinos. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Tillväxt och pubertetsutveckling vid nefropatisk cystinos. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Testikelfunktion hos män med infantil nefropatisk cystinos. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Ben- och mineralmetabolism hos barn med nefropatisk cystinos jämfört med andra CKD-enheter. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Kroppstillväxt, överarmsfettområde och kliniska parametrar hos barn med nefropatisk cystinos jämfört med andra pediatriska kroniska njursjukdomar. J Inherit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Hantering av bensjukdom vid cystinos: ett uttalande från en internationell konferens. J Inherit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Inneboende skelettdefekter hos cystinotiska möss. Am J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Neuropsykologisk och neuroanatomisk fenotyp hos 17 patienter med cystinos. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Vuxna komplikationer av nefropatisk cystinos: en systematisk översikt. Barnläkare Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Progression av kronisk njursvikt i en historisk grupp patienter med nefropatisk cystinos. European Collaborative Study on Cystinosis. Barnläkare Nephrol. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. En internationell kohortstudie som sträckte sig över fem decennier bedömde resultaten av nefropatisk cystinos. Kidney Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Cysteaminbehandling fördröjer utvecklingen av nefropatisk cystinos hos sena ungdomar och vuxna. Kidney Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Byte från cysteamin med omedelbar till förlängd frisättning hos patienter med nefropatisk cystinos: en retrospektiv verklighetsstudie med ett centrum. Pediatrisk Nephrol. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Senare forskning inom okulär cystinos: läkemedelsleveranssystem, metoder för detektering av cysteamin och framtidsperspektiv. Farmaci. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Nya ekvationer för att uppskatta GFR hos barn med CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. En formel för att uppskatta den ungefärliga ytan om höjd och vikt är känd. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Core Team. R: Ett språk och miljö för statistisk beräkning. Wien (2021). Tillgänglig online på: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Långsiktigt resultat av nefropatisk cystinos: en 20-års erfarenhet av encenter. Barnläkare Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Rekommendationer från klinisk praxis för behandling av tillväxthormon hos barn med kronisk njursjukdom. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Det kliniska och mutationsspektrum för turkiska patienter med cystinos. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidas som en ny biomarkör för terapeutisk övervakning av nefropatisk cystinos. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cysteamin hämmar lysosomal oxidation av lipoprotein med låg densitet i mänskliga makrofager och minskar åderförkalkning hos möss. Åderförkalkning. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Tonåringar och unga vuxna med nefropatisk cystinos uppvisar betydande bensjukdom och kortikal försämring. Barnläkare Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s{10}}x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinos: renal glomerulär och renal tubulär funktion om överensstämmelse med cystinutarmande terapi. Barnläkare Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Weber 10, Marcus Tönshoff 10, Marcus Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 och Lars Pape1,4

1 Institutionen för pediatriska njur-, lever- och metabola sjukdomar, Hannover Medical School, Hannover, Tyskland,

2 Department of Pediatric Nephrology, University Hospital Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Tyskland,

3 Avdelningen för pediatrisk nefrologi och gastroenterologi, Institutionen för pediatrik och ungdomsmedicin, Medical University of Vienna, Wien, Österrike,

4 Department of Pediatrics II, University Hospital of Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Tyskland,

5 Institutionen för nefrologi och högt blodtryck, Medical School of Hannover, Hannover, Tyskland,

6 Institutionen för internmedicin, Centrum för molekylär medicin Köln och Centrum för sällsynta sjukdomar Köln, Medicinska fakulteten och universitetssjukhuset Köln, Kölns universitet, Köln, Tyskland,

7 Universitetssjukhus för barn och ungdomar, University of Graz, Graz, Österrike,

8 avdelningen för pediatrisk nefrologi, Charité University Medicine, Berlin, Tyskland,

9 Barn- och ungdomssjukhuset, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Tyskland,

10 Avdelningen för pediatrisk nefrologi, Barn- och ungdomssjukhuset, Kölns universitetssjukhus, Medicinska fakulteten, Kölns universitet, Köln, Tyskland,

11 Department of Pediatrics I, University Children's Hospital Heidelberg, Heidelberg, Tyskland,

12 universitetssjukhus för barn och ungdomar, universitetet i Tübingen, Tübingen, Tyskland,

13 Barnsjukhuset, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Tyskland