Dessutom,cistanchehar också funktionen att främja kollagenproduktionen, vilket kan öka hudens elasticitet och lyster och hjälpa till att reparera skadade hudceller.Cistanche Phenylethanol Glykosiderha en betydande nedreglerande effekt påtyrosinasaktivitet, och effekten på tyrosinas har visat sig vara konkurrenskraftig och reversibel hämning, vilket kan ge en vetenskaplig grund för att utveckla och användavita ingredienseri Cistanche. Därför har cistanche en nyckelroll iblekning av huden. Det kan hämma melaninproduktionen för att minska missfärgning och matthet; ochfrämja kollagenproduktionenför att förbättra hudens elasticitet och lyster. På grund av det utbredda erkännandet av dessa effekter av cistanche har många hudblekningsprodukter börjat ingjuta växtbaserade ingredienser som Cistanche för att möta konsumenternas efterfrågan, vilket ökar det kommersiella värdet av Cistanche i hudblekningsprodukter. Sammanfattningsvis är cistanches roll i hudblekning avgörande. Dess antioxidanteffekt och kollagenproducerande effekt kan minska missfärgning och matthet, förbättra hudens elasticitet och lyster och därmed uppnå en blekande effekt. Även den breda tillämpningen av Cistanche iblekning av hudenprodukter visar att dess roll i kommersiellt värde inte kan underskattas.

Klicka på Vilken Cistanche är bäst

För mer information:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Kör modellen med aktuell temperatur tidsserie.Den mekanistiska modellen, driven av temperatur med förmedling av tillfälligt korsskydd av serotyp, kunde producera kvalitativt liknande dynamik som de som observerades i data (t.ex. se S12 Fig i S1 Appendix), vilket stöder hypotesen att temperatur spelar en viktig roll roll. Kvoten mellan rapporterade fall och vår modellerade produktion (median på 0.11 över alla provinser och tidpunkter) är upp till nästan 30 gånger större (för ett korsskydd på 1 år) än de uppskattade av Reich och kollegor [19] (medianvärden mellan 0.0037 och 0,0120 över serotyper), vilket tyder på att överföringshastigheterna i modellen kan vara jämförelsevis låga. Våra resultat var dock robusta mot förändringar i transmissionen (se avsnittet "Robusthetstester" i S1 Appendix). För simulering 1 (med temperaturtidsserier för de 72 provinserna) hade WMF för modellutgången statistiskt signifikant synkronisering vid alla tidpunkter (Fig 2C). Pearson- och Spearman-korrelationerna mellan den modellerade dengue-utgången och WMF-data för dengue-data (Fig 2B och 2C) var 0,29 (P=0.017) respektive 0.32 (P=0}.011). Att dessa korrelationskoefficienter var statistiskt signifikanta, men de mellan dengue-fall och temperaturen inte var det, tyder på att de olinjäriteter i temperaturen som kodats i modellen, tillsammans med korsskydd, är viktiga delar av dengue-dynamiken. Dessa korrelationskoefficienter var fortfarande signifikanta för olika antaganden om medelvaraktigheten av korsskyddet (S1 Tabell i S1 Appendix). Fasvinklarna mellan temperatur och modellutgång över provinserna var, som förväntat, konsekventa och statistiskt signifikanta över de flesta tidpunkter (Fig 2E). WMF och CWMF för modellutgångar som använder olika antaganden om korsskydd visas i S13 Fig i S1 Appendix och visar att med längre medelkorsskydd (t.ex. 2 år) är konsistensen i fasvinklarna mellan modellerad denguefeber och temperatur lägre än med kortare korsskydd. Både WMF och CWMF för modellutgången innehåller en anmärkningsvärd synkroniseringshändelse i början av 1970-talet, som återger det som finns i temperatur; denna funktion är frånvarande från WMF och CWMF uppskattade med hjälp av data (Fig 2B och 2D). Vi jämförde också korrelationerna mellan wavelet-spektra för den modellerade dengue-utgången och dengue-data för varje provins, för perioder med låg och hög synkronisering separat. Korrelationerna i högsynkrona förhållanden var också signifikant större än under lågsynkroni, men här var lågsynkroniska korrelationer i genomsnitt större än lågsynkroniska korrelationer mellan temperatur och denguedata (se S2 Tabell och S16 Fig i S1 Appendix). Dessa resultat visar att modellen (som inkluderar immunitetsdynamik) fångar mekanismer som är på gång i varje provins under låg synkronisering och förklarar några av variationerna i fleråriga dynamik hos dengue som temperaturen ensam inte kan.

En temperaturgradient kan generera asynkron dengue-dynamik.För de idealiserade experimenten av simulering 2 fann vi att med minst ett medelvärde på 1 år av tillfälligt korsskydd mellan serotyper, inkluderar den resulterande denguedynamiken fleråriga cykler (Fig 4A–4C), cykler som helt kan hänföras till dynamiken hos immunitet med tanke på att det här inte finns några fleråriga cykler i temperatur. Periodiciteten för dessa cykler (och deras amplitud) förändrades emellertid som ett resultat av temperaturregimen. När temperaturförhållandena optimeras för överföring (dvs när medeltemperaturerna ökar och närmar sig de högre temperaturerna som kännetecknar temperaturen i till exempel Bangkok; S42 Fig i S1 Appendix), minskar periodiciteten för fleråriga komponenter i denguefeber (dvs fleråriga cykler) är vanligare), och kraften på fleråriga tidsskalor ökar. Vid den högsta medeltemperaturen, med ett medelvärde på 2 år av korsskydd, försvinner säsongscykler nästan (Fig 4C) på grund av två huvudtrender. Å ena sidan, när korsskyddet blir längre, ökar kraften hos de fleråriga cyklerna (och därför deras amplitud) (Fig 4A–4C). Å andra sidan är säsongsvariationen i transmissionen mest begränsad vid de högsta medeltemperaturerna (S44 Fig i S1 Appendix), vilket ger en mer begränsad säsongsvariation i fall av denguefeber. Sammantaget innebär dessa två trender att dynamiken blir allt mer dominerad av fleråriga cykler som produceras genom korsskydd och mindre av säsongsvariationer i temperatur. Medan periodiciteten för de fleråriga cyklerna för varje temperaturregim ändras lite mellan medel av 1 och 2 års korsskydd, gör deras framträdande plats: Med längre korsskydd ökar dessa cykler i genomsnittlig vågeffekt. Omfånget av dynamik som produceras över platser under alla antaganden om korsskydd är tillräckligt varierande: Ingen synkronisering detekteras (t.ex. Fig. 4D). Ändå kan en del av den asynkroni som observeras i denguefall (Fig 2B) också bero på asynkroni i de fleråriga cyklerna i temperatur över platser.

Vanliga fleråriga fluktuationer i temperatur kan synkronisera dengue-dynamik.Eftersom olika temperaturregimer kan producera distinkt dengue-dynamik (Fig 4A–4C), kan en enkel förklaring till synkronisering vara att temperaturer över hela landet konvergerar till en mer liknande temperaturregim under dessa perioder, vilket resulterar i mer synkron dengue-dynamik. Detta har dock inte varit fallet i Thailand (S38 Fig i S1 Appendix). Nästa hypotes är att en vanlig flerårig fluktuation i temperatur kan synkronisera dengue-dynamik. Resultatet för simulering 3 var att när amplituden för den fleråriga fluktuationen i temperatur var minst 20 procent av säsongscykeln, var de 6 platserna tillfälligt synkroniserade (Fig 4E), under alla antaganden om korsskydd. Synkroni i dengue detekterades vanligtvis över en rad tidsskalor. Men när den fleråriga fluktuationen hade en amplitud på 10 procent av den för säsongscykeln och det genomsnittliga korsskyddet var 2 år, var synkroniseringen svagare (S32 Fig i S1 Appendix). Synkronin var också generellt sett svagare när den fleråriga fluktuationen i temperatur hade en längre periodicitet (t.ex. 5 år) och ett korsskydd på minst 1 år.

Rollerna som spelas av immunitet och temperatur.Synkroniseringen som uppnåddes i simuleringsexperimenten 3 varierade som en funktion av korsskyddets medellängd: Graden av synkronisering sjönk med ett längre korsskydd (S24–S32 Fig. i S1 Appendix). För att förklara varför måste vi bättre förstå hur de fleråriga tidsskalorna som produceras av inre och yttre faktorer samverkar. Att jämföra simuleringar med (simulering 3) och utan (simulering 2) en enda flerårig fluktuation i temperatur gör att vi kan kvantifiera hur de fleråriga tidsskalorna i dengue förändras specifikt som ett resultat av den fleråriga fluktuationen i temperatur. Vi fann att även om periodiciteten för den fleråriga fluktuationen i temperatur i allmänhet är detekterbar i den resulterande denguedynamiken, varierar dess betydelse i förhållande till tidsskalorna för den inneboende dynamiken (dvs. de fleråriga tidsskalorna för denguefeber som kan tillskrivas enbart korsskydd) som en funktion av medeltemperatur, säsongsamplitud i temperatur och medelkorsskydd (fig 5). Dengue tycks vara mer okänslig för fleråriga fluktuationer i temperatur med ökande medeltemperaturer, mindre säsongsvariationer i temperatur och längre korsskydd. Närmare bestämt, när varaktigheten av korsskydd och/eller medeltemperaturer ökar, och när säsongsvariationer i temperatur minskar, ökar kraften i den fleråriga inneboende dynamiken, så att effekten av den fleråriga temperaturfluktuationen kan vara överväldigande. I våra simuleringar är detta särskilt fallet för högre medeltemperaturer och ett medelkorsskydd på 2 år (Fig 5).

Det är också värt att notera att den fleråriga fluktuationen i temperatur inte nödvändigtvis reproduceras direkt i denguedynamiken. Istället framkallar det ett övergående svar i dengue-fall som kan sträcka sig i tiden bortom den fleråriga fluktuationen i temperatur, vilket tydligt kan ses när man plottar fasvinkeln mellan simuleringar med en flerårig temperaturfluktuation, och de utan (S33 Fig i S1 Appendix ). Dessa visar både att effekten av den fleråriga temperaturfluktuationen kan vara bestående och bekräftar också att effekten av den fleråriga temperaturfluktuationen minskar med längre korsskydd och högre medeltemperaturer.

Diskussion

Det finns flera förbehåll för våra analyser. Vi valde att fokusera på temperatur eftersom vi har specifika teorier för hur det mekaniskt kan påverka dengue-dynamiken. Vi kunde dock inte tillskriva varje mönster i synkroni i dengue till synkron i temperatur. Till exempel upplevde Thailand en starkt synkron 2-årsfluktuation i temperatur runt 1972, och även om denna fluktuation återgavs i vår modellutdata, var den påfallande frånvarande från den observerade denguedynamiken. Det finns flera skäl som kan förklara denna avvikelse. Under den tidigare delen av journalerna kan denguefall ha upptäckts mindre effektivt och därmed potentiellt inte kvalitativt fånga fleråriga egenskaper hos den underliggande dynamiken. Å andra sidan är andra miljövariabler (särskilt nederbörd) och deras interaktion med temperaturen sannolikt viktiga för dynamiken hos vektorn av dengue. Till exempel kan i vilken utsträckning en synkron händelse i temperatur kan synkronisera fleråriga cykler i dengue bero på mängden nederbörd eller tidpunkten för regnperioderna under dessa år. Dessutom kan andra icke-miljömässiga mekanismer också påverka synkronisering i dengue. Komplexa fleråriga cykler, synkronisering och variationer i graden av synkronisering över tid kan i teorin produceras via till exempel förflyttning av värdar mellan platser [15]. Det finns också en rad samtidigt pågående förändringar i Thailand som också kan påverka flerårig dynamik och synkronisering. Till exempel har födelsetalen i hela landet minskat [53], och nedgångstalen kan vara rumsligt heterogena. På samma sätt kan långsiktiga trender i befolkningstäthet över hela landet också bidra till de observerade spatiotemporala mönstren. Att utforska hur dessa faktorer kan interagera med temperatur och bidra till de observerade spatiotemporala mönstren förtjänar ytterligare uppmärksamhet. Den mekanistiska modellen vi använder här jämfört med data leder också till rapporteringsförhållanden som är klart högre än de som uppskattas i litteraturen [19], vilket innebär att överföringshastigheterna i modellen kan vara låga. Lägre överföringshastigheter kan förväntas påverka immunitetens dynamik, eftersom känsliga substanser skulle utarmas i en långsammare takt och skulle leda till en ökning av periodiciteten för fleråriga cykler som produceras av immunitet. Ändå är våra resultat om synkronisering robusta för variationer i överföring. Slutligen, modellen vi använder gör nödvändigtvis förenklade antaganden (se avsnittet "Varningar om denguemodellen" i S1 Appendix). Ytterligare arbete krävs för att förstå vilka av dessa antaganden som avsevärt kan påverka synkroniseringen.

Mönstren synkront i temperatur vi har observerat uppstår som ett resultat av bredare klimatologiska mönster. Specifikt sammanfaller de synkrona händelserna i temperatur (Fig 2A) med starka El Niño- och La Niña-händelser (1972 till 1973, 1982 till 1983, 1997 till 1998 och 2014 till 2016), under vilka högre respektive lägre temperaturer än genomsnittet registrerades över hela landet [54]. Den fleråriga tidsskala vid vilken synkronisering upptäcks kan sedan bero på i vilken utsträckning El Niño-händelser följs av La Niña-händelser och deras respektive styrkor. På grund av den breda geografiska räckvidden av effekterna av El Niño Southern Oscillation (ENSO), kan vi därför förvänta oss att temperaturen kommer att synkronisera dengue-dynamiken i andra länder där ENSO har en liknande manifestation i lokala klimatförhållanden, som visas t.ex. van Panhuis och kollegor [40]. Faktum är att flera studier har sökt kopplingar mellan denguedynamik och ENSO (t.ex. [35,38,40,55,56]). Här var vårt syfte att testa specifika hypoteser om hur temperatur, en miljövariabel som vi vet påverkar vektorn av dengue, kan producera asynkron och synkron i denguefall. Försiktighet bör iakttas när man drar kopplingen mellan ENSO och denguedynamik, eftersom ENSO påverkar miljön bortom bara temperatur, och de fysiska manifestationerna av ENSO var som helst är komplexa och kan förändras över tiden [57]. Till exempel kan nederbörd, som sannolikt också spelar en roll i denguedynamiken, också variera med ENSO (torrare förhållanden förknippade med El Niño, blötare med La Niña; [58]), men i Thailand har korrelationen mellan nederbörd och ENSO ökat över tid, medan i Indien är den motsatta trenden sann [59].

Alla sjukdomar som primärt drivs av yttre (miljömässiga) faktorer kan uppvisa ett liknande mönster av sammanfallande och relaterade synkroniseringshändelser i miljön och i sjukdomen, som vi observerade i denna studie. Funktionen som gör dengue till ett komplext system i samband med vår studie är att inneboende dynamik kan ha variation vid liknande (fleråriga) periodiciteter som de yttre drivkrafterna (temperatur), vilket leder till svårigheter att lösa upp var och ens roll i detta system. Detta särdrag är gemensamt för andra sjukdomssystem, och att reda ut yttre och inneboende faktorer har varit en viktig fråga i tidigare arbete [29–34]. Här har vi tillämpat och utvecklat en rad metoder (CWMF, korrelationer vid låg och hög synkronisering) och använt simuleringar för att bättre förstå den relativa rollen för var och en. Vårt tillvägagångssätt kan därför vara användbart för andra system där det finns en liknande sammanblandning av tidsskalor och för vilka inneboende dynamik kan utgöra ett viktigt filter att överväga (som kan vara fallet i t.ex. Zika, chikungunya, respiratoriskt syncytialvirus, influensa).

De flesta platsers temperaturer verkar öka i medelvärde och minska i säsongsvariation (S39 och S42 Fig. i S1 Appendix). Om dessa trender skulle bibehållas, tyder våra resultat på att dengue-dynamiken också långsamt skulle kunna förändras och närma sig en regim som kännetecknas av högre genomsnittlig incidens (S19–S21 Fig. i S1 Appendix), och dynamik som alltmer domineras av fleråriga, snarare än säsongsbetonade, cykler. Fleråriga cykler kan också, i större utsträckning, dikteras av inneboende faktorer över de fleråriga tidsskalorna som finns i temperatur, vilket innebär att temperaturen i framtiden kan vara mindre kapabel att synkronisera denguedynamiken. Dessa hypoteser är dock beroende av en mer exakt förståelse av interaktionerna mellan serotyper och bidrag från andra yttre (t.ex. nederbörd) och inneboende faktorer (såsom förändringar i demografi och förflyttning av värdar mellan platser).

Material och metoder

Data

Temperaturtidsserier erhölls från GHCN CAMS rutnät ({{0}}.5˚ gånger 0.5˚ upplösning) månatlig medeltemperaturdatauppsättning (tillhandahålls av NOAA/OAR/ESRL PSD, Boulder, Colorado, USA, nedladdat den 18 juni 2019). Denna datauppsättning kombinerar stationsobservationer från Global Historical Climatology Network v2 och Climate Anomaly Monitoring System [60] (S37 och S38 Fig. i S1 Appendix). Tidsserien startar 1948. Vi laddade ner shapefiler för thailändska provinser den 12 februari 2019 och uppskattade provinsens centroider med funktionen "calcCentroid" i R-paketet "PBSmapping" v2.72.1. En tidsserie för varje provins erhölls sedan genom att använda rutnätspunkten närmast tyngdpunkten för varje provins.

För simuleringar med tidsserier för realtemperatur (simulering 1; Tabell 1) använder vi 2020 års befolkningsstorlekar för varje provins (avrundat till närmaste 1*105 ) som laddades ner från Thai National Statistical Office den 24 november 2021. Liksom med siffrorna av fall kombinerar vi populationer för provinser skapade från 1982 och framåt.

Wavelet förvandlas

Vi tillämpade kontinuerliga WTs för att utforska hur det oscillerande beteendet hos denguefall har förändrats över tiden. WTs har nu tillämpats i stor utsträckning i studien av infektionssjukdomsdynamik [37,40,56,61,62] och mer allmänt inom ekologi [50,51]. WT:er bryter ner tidsserier till frekvenskomponenter, men i motsats till Fourier-transformationer är WT:er också lokaliserade i tid. Således kan WTs användas för att karakterisera icke-stationära tidsserier och hur den relativa betydelsen av olika frekvenser förändras över tiden. Grunden för WT är en "moder" wavelet, en våg lokaliserad i både frekvens och tid (dvs. av begränsad varaktighet), som sedan skalas eller sträcks (för frekvenskomponenten) och skiftas längs tidsaxeln (för den tidsmässiga axeln) komponent) för att härleda en uppsättning "dotter" wavelets. WT kan då förstås som en korrelation mellan (eller mer specifikt faltningen av) tidsserien och uppsättningen dottervågor [63].

Vi använder WT som implementerat i R-paketet "WaveletComp" v1.1 – detaljer finns i paketdokumentationen [64] och koden, och en sammanfattning ges här. Paketet använder en Morlet-modervåg, ψ(t)=π−1/4 exp(i ω t) exp(−t 2 /2), där t är tid (t=1,. .., T) och ω är vinkelfrekvensen, satt till 6 radianer t −1 [64]. WT, W, vid en tidpunkt τ och skalan s (proportionell mot period, invers av frekvens) är:

där x(t) är den ursprungliga tidsserien, och *betecknar det komplexa konjugatet. Modulen för W (τ,s), |W(τ,s)|, ger den lokala amplituden A vid tidpunkten τ och skalan s. För varje plot av WT eller beräkningar som utförs direkt på den, korrigerar vi A så att A(τ,s)=s −1/2 |W(τ,s)| [65]. A(τ,s)2 är vågenergitätheten. W(τ,s) ger också den momentana lokala wavelet-fasen. Även om WT innehåller betydande redundans i tid och skala, är det möjligt att rekonstruera den ursprungliga tidsserien (eller tidsserien som endast innehåller specifika skalor) på basis av summering över den verkliga delen av WT [63].

För dessa analyser, innan WT utfördes, lades ett värde på 1 till tidsserien av denguefall före ln-transformering och normalisering till ett medelvärde av 0 och en standardavvikelse på 1. Tidsserien för fall av denguefeber upptäcktes inte före beräkning av wavelet-effekt eftersom avskräckning av en tidsserie med nollor gav artificiellt udda mönster. Tidsserier av temperatur omvandlades inte; Långsiktiga olinjära trender togs bort genom att ta resterna av en lokal polynomregression (med användning av funktionen "löss" med ett spännvidd på 0.75), och de detrenderade tidsserierna normaliserades därefter, enligt ovan. På grund av tidsseriens ändliga längd, närhelst vågorna sträcker sig utanför tidsseriens kanter, blir uppskattningar av transformationskoefficienter mindre exakta. Detta problem förvärras när skalorna ökar, på grund av att vågor sträcker sig längre fram i tiden [63,64]. Regioner, där dessa kanteffekter är närvarande (ofta kallade "konan av inflytande"), är tydligt indikerade i wavelet-diagram med tjocka streckade linjer.

Även om dynamiken hos dengue är säsongsbetonad, har tidigare studier också identifierat distinkta fleråriga tidsskalor [27,35,37,40,56]. Vi är särskilt intresserade av dessa fleråriga tidsskalor; av denna anledning fokuserar vi på tidsskalor som är längre än 1,5 år. Denna nedre gräns förhindrar läckage från årssignalen till de fleråriga tidsskalorna. I takt med att tidsskalorna ökar dominerar kanteffekterna allt mer och den tid vi på ett tillförlitligt sätt kan analysera blir kortare. Dessutom identifierade tidigare studier [35,40] vanligtvis fleråriga komponenter efter 2 till 3 år, om än med kortare tidsserier. Av dessa skäl fokuserar vi här på 1.5- till 5-års tidsskalor (hädanefter hänvisar "fleråriga" komponenter eller tidsskalor till detta intervall). Se S43 Fig i S1 Appendix för tidsserier för denguefeber och temperatur och deras respektive WT för 4 representativa thailändska provinser som kännetecknas av olika termiska regimer.

Wavelet-medelfält som ett mått på synkroni

WMF ger ett mått på synkroni som en funktion av både skala och tidpunkt (ytterligare detaljer kan hittas i Sheppard och kollegor [50,51]; endast en sammanfattning ges här). Mer intuitivt indikerar WMF:er skalor och tidpunkter där både faser och magnitud av svängningar är konsekventa (eller mer synkrona) över provinser. WMF är ett medelvärde av de effektnormaliserade WT för varje plats n över alla N platser (n=1,. . ., N), där vi normaliserade varje WT med

För att testa om synkronisering är statistiskt signifikant i det fleråriga intervallet mot en nollhypotes om ingen synkroni, fokuserar vi på konsistensen av faser över platser (se avsnittet "En notering om att uppskatta betydelsen av (kors-)vågmedelfält" i S1 Appendix för en förklaring till varför betydelsen av WMF fokuserar på fasernas konsekvens). Vi gör det genom att uppskatta wavelet phasor mean field (WPMF), definierat som

som behåller information om transformationernas komplexa faser [51]. När olika platser har en liknande fas kommer värdet på WPMF att vara stort, medan när fasen på varje plats är oberoende av alla andra platser kommer värdet på WPMF att vara litet. Vi testar signifikans genom att generera surrogatdatauppsättningar där autokorrelationsstrukturen inom varje tidsserie bevaras. Vi gör detta genom att generera tidsserier med samma Fourier-spektrum som den ursprungliga tidsserien [51]. Efter detta tillvägagångssätt producerade vi 1,000 surrogattidsserie med funktionen "surrogat" i R-paketet "wsyn" v1.0.2 [66]. För varje surrogatdatauppsättning producerade vi en WPMF, och sedan, för varje tidpunkt och över de fleråriga skalorna,

För mer information: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501