Potentiellt neuroskydd av Dendrobium Nobile Lindl Alkaloid i Alzheimers sjukdomsmodeller Del 2

Dendrobium nobile Lindl alkaloid i Tauhyperfosforylering

Tau är ett ovikt, mycket lösligt och mångfacetterat neuronalprotein som stabiliserar mikrotubuli och därigenom främjar neuronernas normala funktion (Duan et al., 2017). I AD leder hyperfosforylerat tau-proteinaggregation till NFTs som antas följa av obalansen mellan A-produktion och clearance (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

Neuronalt protein är en viktig neuronal molekyl som spelar en viktig roll i vårt minne. Neuronala proteiner gör överföringen av information mellan neuroner i våra hjärnor snabbare och effektivare, vilket hjälper oss att bättre komma ihåg och lära oss.

Modern biologisk forskning visar att neuronala proteiner kan bilda stabila synaptiska kopplingar i hjärnan och upprätthålla kommunikationen mellan neuroner. Synaptiska kopplingar är grunden för att lagra minnen i våra hjärnor. Neuronala proteiner främjar minnet av ny information och bildandet av långtidsminnen. I minnesprocessen spelar neuronala proteiner en viktig roll för att främja stabiliteten hos synaptiska kopplingar mellan neuroner, och därigenom upprätthålla hjärnans normala inlärnings- och minnesfunktioner.

Dessutom fann studien också att hos äldre är minnesnedgången nära relaterad till minskningen av neuronala proteiner. Därför kan ökande neuronalt proteininnehåll vara ett effektivt sätt att förbättra minnesförsämringen. Samtidigt kan en förbättring av produktionen och underhållet av neuronala proteiner genom rimliga kost- och levnadsvanor också förbättra minnet och lindra relaterade sjukdomar.

Kort sagt, neuronala proteiner spelar en extremt viktig roll i vår hjärna och minne. Att stärka produktionen och underhållet av neuronala proteiner genom vetenskapliga och rimliga kost- och levnadsvanor kan bidra till att förbättra vårt minne och inlärningsförmåga, och ge oss ett hälsosammare, bättre liv. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

När tau är hyperfosforylerad, inducerar fosforyleringen av tau en nettoladdning för att påverka konformationen av den mikrotubulibindande regionen, vilket därigenom orsakar bildandet av NFT i hjärnan (Chong et al., 2018). Till skillnad från A-plack har tau-patologi visat sig en närmare korrelation med sjunkande kognitiv prestation baserat på longitudinella patologiska studier och avbildningsstudier (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Effekterna av DNLA på att motverka hyperfosforylerattau-proteinaggregation har undersökts. DNLA-behandling (40 mg/kg) under 6 månader nedreglerad endoplasmicreticulum stressrelaterat proteinkinas RNA-liknande endoplasmicreticulum kinas (PERK) signalväg, sekventiell hämning av calpain1, glykogensyntaskinas-3 beta (GSK3) och cyklin-beroende aktiviteter, och så småningom minskade hyperfosforyleringen av tau i SAMP8-möss (Liu et al., 2020a).

Tstudien rapporterade att DNLA signifikant reducerade tau-hyperfosforylering, avsevärt försvagade neuronal förlust och därefter förbättrade minnesfunktionen.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid vid neuroinflammation
Den andra erkända patologiska egenskapen hos AD är neuroinflammation (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Mikroglia och astrocyter är de huvudsakliga gliacellerna som är involverade i immunsvaret i det centrala nervsystemet och reagerar på en mängd olika pro- och antiinflammatoriska medel (Zilka) et al., 2006).

Flera studier har visat att inflammatoriska processer kan främja neuronal förlust och kognitiv försämring (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Mikroglia spelar en avgörande roll i A-homeostas. Aktiverade mikroglia initierar fagocytos för att rensa bort A från hjärnan. I AD har dock A-ackumulering visat sig orsaka inflammation (Calsolaro och Edison, 2016).

Mikroglia aktiveras av A och APP, vilket leder till mikroglialaktivering runt A-plack (Regen et al., 2017). Aktivering av mikroglia upprätthåller frisättningen av proinflammatoriska faktorer, såsom tumörnekrosfaktor- (TNF-), interleukin-1 (IL-1) och IL-6(Chen och Zhong, 2017; Rajendran och Paolicelli, 2018). Ackumuleringen av dessa inflammatoriska faktorer stimulerar ytterligare immunreaktioner och bidrar till degenerering av neuroner, inklusive den progressiva förlusten av neuroner, vilket resulterar i kognitiv försämring och demens.

LPS, en inflammationsinducerare, har rapporterats påverka en avsättning. LPS-injektion i musens hjärnkammare kan orsaka minnesbrist och A-ackumulering. DNLA-behandling har rapporterats skydda råtthjärnor mot LPS-inducerad neuroinflammation och kognitiv dysfunktion; denna effekt verkade förmedlas av undertryckande av LPS-inducerat överuttryck av tumörnekrosfaktorreceptor1 och hämning av fosforylerade p38 mitogenaktiverade proteinkinaser (p-p38 MAPK) uttryck (p-p38 MAPK) Zhang et al., 2011).

Dessutom har DNLA visats undertrycka LPS-inducerad mikroglial aktivering och minska nuklearfaktor-Κb (NF-κB) p65, en hämmare av NF-κB (IκB) och deras fosforylerande produkter i cellkärnan och cytosolof BV2 mikroglia, och uttrycket av Toll-like receptor 4(TLR4), NLR-familjen pyrindomän-innehållande protein 3 (NLRP3), apoptos-associerat Speck-liknande protein som innehåller CARD och caspas-1 (Liu et al., 2020c).

Tillsammans tyder dessa fynd på att DNLA skyddar neuroner mot LPS-inducerad neuroinflammation via dämpning av gliacellsaktivering, minskad proinflammatorisk faktorproduktion och hämning av p-p38 MAPK och nedströms NF-KB och NLRP3 signalvägen.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid i apoptos

En annan vanlig mekanism för AD är apoptos (Obulesu och Lakshmi, 2014). Apoptos är förprogrammerad celldöd (Fleisher, 1997). Programmerad celldöd är en väsentlig biologisk process i utvecklingen och funktionellt underhåll av människokroppen (Tower, 2015).

Patologisk apoptos är associerad med olika störningar, inklusive neurodegenerativa sjukdomar och cancer. Apoptos kan leda till neurodegeneration och kan bidra till AD (Radi et al., 2014). Apoptos aktiveras av många mediatorer, såsom kaspaserna 2, 3, 8 och 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) och A .

Även om A bidrar till utvecklingen av AD och inducerar neuronal apoptos, är de underliggande mekanismerna svårfångade (Li et al., 2018). En inducerad syntes av GD3 har rapporterats bidra till toapoptos i kortikala neuroner (Kim et al., 2010). Följaktligen anses hämningen av apoptos vara ett lovande tillvägagångssätt för att förhindra AD. En tidigare studie rapporterade att DNLA uppvisar skyddande effekter mot PC12-cellskada inducerad av A 25–35 genom attenuerande apoptos, vilket bevisas av ökad cellviabilitet och minskad cellmorfologisk försämring in vitro ( Zhanget al., 2015).

DNLA (2,5 mg/mL) har också visat neuroprotektiva effekter mot syre-glukosbrist/reperfusion (OGD/RP)-inducerad neuronal skada i råttaprimära neuronkulturer genom att stabilisera mitokondriemembranpotentialen, hämma intracellulär fri kalciumöverbelastning och minska neuronal apoptosmedierad mRNA. uttryck för caspas-3 ochcaspas-12 (Wang et al., 2010).

Dessutom har DNLA visat sig dämpa LPS-inducerade kognitiva brister hos råttor, och effekten kan vara relaterad till nedregleringen av kaspas 3/8 mRNA-uttryck och minskningen av A 1–42 i hippocampus (Chen et al., 2008). DNLA hämmade neuronalapoptos och förbättrade ytterligare demenssymptomen i AD-modeller, vilket kan vara associerat med hämning av hyperfosforylering av tau-protein.

Dessutom förbättrade DNLA LPS-inducerat minne och kognitiva försämringar hos råttor; mekanismen var nära associerad med minskat antal apoptotiska celler, minskat uttryck av hyperfosforylerat tau-protein vid serin 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tyrosin 231 (Tyr231), Thr205-ställen och ökat uttryck av GSK-3 ( Yang et al., 2014).

Sammanfattningsvis tyder publicerade rapporter på att DNLA är fördelaktigt för demenssymptom i AD-modeller genom att minska A-ackumulering och hämma hyperfosforylering av tauprotein. Den underliggande mekanismen kan vara relaterad till att undertrycka neural apoptos.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid i autofagi

Den basala autofagivägen är väsentlig för neuronaldegradering (Funderburk et al., 2010). Aktiverad autofagi deltar i olika fysiologiska processer och patologiska tillstånd, inklusive celldöd, avlägsnande av mikroorganismer som invaderar cellen och tumörundertryckning (Glick et al., 2010). En nyligen genomförd studie har visat att autofagi är nära kopplat till åldrande (Madalina et al., 2017). .

Olika autofagydysfunktioner kan bidra till neurodegeneration, inklusive hämning av autofagosom-lysosomfusion (Tammineniand Cai, 2017), minskning av lysosomal försurning (Tanaka et al., 2013) eller ackumulering av proteiner i neuronala celler (Menzies et al., 2017). Parallellt är autofagi en nyckelregulator för A-ackumulering och clearance (Li et al., 2017).

I AD hindras autofagosomfusion med lysosomer och deras retrogradpassage mot neuronkroppen (Uddin et al., 2018). Dessa rapporter tyder på att autofagimekanismer är kritiska för AD-progression. DNLA har studerats för dess skyddande effekter på autofagi som en potentiell mekanism involverad i AD. DNLA förbättrade inlärnings- och minnesförsämring hos APP/PS1-möss, och effekten rapporterades vara medierad av främjande av intracellulär A-nedbrytning genom att öka v-ATPas A1-proteinnivåerna och sedan förbättra autolysosomal försurning och proteolys (Nie et al., 2018). 

Vidare, i SAMP8-modellen, efter 6 månaders behandling, ökade DNLA autofagiaktivitet genom att öka uttrycket av autofagimarkör lätt kedja 3 (LC3), autofagi-relaterat proteinBeclin1 och Klotho, och minska nukleoporin p62 i hippocampus och cortex (Lv et al., 2020) ). I en in vitro-studie observerades en liknande effekt av DNLA i primära hippocampalneuroner.

DNLA-förbehandling undertryckte signifikant axonaldegeneration inducerad av A 25–35 cytotoxicitet; författarna rapporterade att effekten kan vara associerad med förstärkt autofagiskt flöde genom att främja bildandet och nedbrytningen av autofagosomer vid axonal degeneration av hippocampalneuroner (Li et al., 2016). Baserat på dessa fynd drar vi en tillförlitlig slutsats att DNLA skyddar mot neuronadegeneration via aktivering av autofagi.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid i neuronal synaptisk anslutning

Tyvärr har många nya terapeutiska läkemedel beredda baserat på traditionella hypoteser mött nedslående resultat i kliniska prövningar; de har inte kunnat stoppa sjukdomsprogression eller stimulera neuronalregenerering (Alipour et al., 2019). Vuxen neurogenes bär potentialen för hjärnans självreparation genom endogen bildning av nya neuroner i den vuxna hjärnan. Men den sjunker också med åldern. Farmakologiska strategier för att förbättra symptomen på AD har inkluderat olika tillvägagångssätt för att stimulera neurogenes. Därför kan en djupare förståelse av den reglerande mekanismen bakom stamcellsneurogenes eller funktionell integration av nyfödda neuroner bidra till utvecklingen av nya och effektiva AD-terapier (Vasic et al., 2019).

Våra tidigare studier har visat att DNLA skyddar primära kortikala neuroner mot A 25–35-inducerad neurotoxicitet och synaptisk skada. DNLA reverserade A 25–35-inducerade minskningar i synaptophysin (SYP) och postsynaptisk densitet 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 och andra synapsassocierade proteiner är viktiga faktorer för att upprätthålla synaptisk morfologi och funktion. DNLA kan spela en nyckelroll i att uppreglera neurogenes-relaterade synaps-associerade proteiner för att förbättra synaptisk överföring i nervsystemet.

Slutsats

Nutraceuticals har blivit lovande nya föreningar för att förebygga eller behandla AD. Som rapporterats indikerar betydande prekliniska studier att DNLA är en lovande molekyl för att motverka olika patofysiologiska processer av AD, och därigenom förbättra kognitiva funktioner och hämma neurodegeneration. Som visas i figur 1.

De mekanismer som ligger bakom DNLA:s effekter kan relateras till att hämma A-plackproduktion och tau-proteinhyperfosforylering, minska neuroinflammation och apoptos, aktivera autofagi och förbättra synaptiska kopplingar. Studier som undersöker mekanismerna för DNLA pågår i djursjukdomsmodeller. Vid denna tidpunkt har inga kliniska studier utförts. Därför behövs omfattande kliniska undersökningar för att belysa de multipla praktiska och teoretiska frågorna om DNLA-medierad neuroprotection vid AD.

Författarbidrag: JSS skapade och designade recensionen. DDLand CQZ genomförde en litteratursökning. DDL skrev manuskriptet. FZ redigerade och förbättrade manuskriptet väsentligt. Alla författare bidrog till kritiska kommentarer och manuskriptrevision och godkände det slutliga manuskriptet.
Intressekonflikter: Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter förknippade med detta manuskript.

Ekonomiskt stöd: Detta arbete stöddes av Shijingshans Tutor Studioof Pharmacology, No. GZS-2016-07 (till JSS); the Construction of NationalFirst Class Pharmacy Discipline, nr GESR-2017-85 (till JSS); MasterStart Foundation vid Zunyi Medical University, nr F-839 (till DDL); och agrant från Guizhou Chinese Medicine Administration, nr QZYY-2018-025(till DDL). Finansieringskällorna hade ingen roll i studiens utformning och design, dataanalys eller tolkning, pappersskrivande eller beslut om att skicka in denna uppsats för publicering.

Upphovsrättslicensavtal: Upphovsrättslicensavtalet har undertecknats av alla författare före publicering.

Datadelningsförklaring: Datauppsättningar som analyserats under det aktuella studieområdet tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

Plagiatkontroll: Kontrolleras två gånger av iThenticate.

Peer review: Externt peer-reviewed.

Open access statement: Detta är en öppen åtkomsttidskrift och artiklar distribueras under villkoren för Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 License, som tillåter andra att remixa, justera och bygga vidare på arbetet på icke-kommersiellt sätt, så länge som lämplig kredit ges och de nya skapelserna licensieras under identiska villkor.

Öppen referentgranskare: Hans-Gert Bernstein, Otto-von-Guericke University, Tyskland; Paulina Carriba, Cardiff University, Storbritannien.

Ytterligare fil: Öppna peer review-rapporterna 1 och 2.

Referenser

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Rollen av Bax i apoptosen av Leishmania-infekterade makrofager.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K(2019) Stamcellsterapi vid Alzheimers sjukdom: möjliga fördelar och begränsande nackdelar. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Naturliga föreningar för behandling av Alzheimers sjukdom: en systematisk genomgång av prekliniska och kliniska studier. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Inverkan av tau PET, amyloid PET och hippocampus volym på kognition vid Alzheimers sjukdom. Neurology 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amyloid -vidga synen på Alzheimers sjukdom.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Mikroglia, neuroinflammation och beta-amyloidprotein vid Alzheimers sjukdom. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: källor till aktiva ingredienser för att behandla åldersrelaterade patologier. Åldrande Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinflammation vid Alzheimers sjukdom: aktuella bevis och framtida riktningar. Alzheimers dement 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Improvement ofDendrobium nobile Lindl. alkaloider på kognitivt underskott hos råttor inducerade av lipopolysackarider. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Oxidativ stress vid Alzheimers sjukdom. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com