Prediktivt värde av urinvägsakvaporin 2 för akut njurskada hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt

Abstrakt: Akut njurskada(AKI) påträffas ofta hos personer medakut dekompenserad hjärtsvikt(ADHF) och är förknippad medökad sjuklighetochdödlighet.Tidig upptäckt av en urinbiomarköravnjurskadakan tillåta en snabb diagnos ochförbättra resultaten. Nivåer avurin aquaporin 2 (UAQP2), som också är förknippat med flera njursjukdomar, ökas med ADHF. Vi strävade efter att bestämmaom UAQP2förutspåttAKIhos patienter med ADHF. Vi genomförde en prospektiv observationsstudie på koronarvårdsenheten (CCU) på ett universitetssjukhus för tertiärvård i Taiwan. Individer med ADHF som togs in på CCU mellan november 2009 och november 2014 registrerades och serum- och urinprover togs. AKI diagnostiserades hos 69 (36,5 %) av 189 vuxna patienter (medelålder: 68 år). Arean under mottagarens funktionskarakteristikkurva (AUROC) för biomarkörer utvärderades för att utvärdera diagnostikenström för AKI. Både hjärnans natriuretiska peptid och UAQP2 visade acceptabla AUROCs (0.759 respektive 0.795). En kombination av markörerna hade en AUROC på 0.802. UAQP2 är enpotentiell biomarkör för AKIhos CCU-patienter med ADHF. Ytterligare forskning om denna nya biomarkör krävs.

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA FÖR NJURSJUKDOMSPATIENTER?

Nyckelord:akut njurskada; akut dekompenserad hjärtsvikt; kranskärlsenhet; urin aquaporin 2

1. Introduktion

Akut njurskada (AKI)är vanligt hos individer med akut dekompenserad hjärtsvikt (ADHF), och flera subtyper av kardiorenalt syndrom föreslogs 2008 [1]. Mer än 20 % av patienterna med ADHF utvecklar AKI under sjukhusvistelse, och AKI hos sådana patienter är associerat med en ökad risk för dödlighet [2–4]. Svårighetsgraden av AKI är också associerad med graden av ADHF. Diagnosen av AKI genom att använda kreatininmetoden är dock ofullkomlig på grund av dess 24–72 timmars fördröjning i höjden från början [5]. Kliniker kan använda nefroskyddande åtgärder för att förbättra resultatet för patienter med ADHF om AKI upptäcks tidigt. [6] Flera biomarkörer har föreslagits för att detektera AKI i detta scenario, såsom hjärnans natriuretiska peptid (BNP), cystatin C, neutrofil gelatinas-associerat lipokalin,njurskademolekyl-1, proenkefalin och urin-TIMP-2 × IGFBP7 [7–13]. Även om vissa biomarkörer har lovande resultat och har validerats i flera kliniska prövningar, är implementeringsprövningar långsamma att dyka upp, möjligen på grund av heterogena resultat bland biomarkörstudier [14–16]. DeNjursjukdom: Improving Global Outcomes-konferensen uppmanade till nya studier som utvärderar den diagnostiska, behandlingsstyrande eller prognostiska rollen för biomarkörer [16].

Aquaporin 2 (AQP2)är en vattenkanal som huvudsakligen finns i samlingskanalernas huvudceller. Det regleras av arginin vasopressin (AVP) och är ansvarigt för att reglera urinkoncentrationen [17–19]. AVP binder till AVP typ 2 (V2)-receptorn, vilket orsakar apikal trafik av intracellulär AQP2 genom cyklisk-adenosin-monofosfatberoende fosforylering [20,21]. Omvänt förhindrar V2-receptorantagonisten tolvaptan AQP2-trafik och minskar urinosmolalitet [22]. Cirka 3 % av AQP2 i njuren utsöndras i urinen; AQP2 i urin kan anses vara en icke-invasiv markör för uppsamlingskanalrespons på AVP [23,24]. Nivåerna av AQP2 i urinen är förhöjda vid flera kliniska tillstånd, såsom hjärtsvikt, syndromet med olämplig utsöndring av antidiuretiskt hormon, cirros och graviditet [25–28]. Dessutom ökar UAQP2-nivåerna vid diabetesnefropati och är en potentiell icke-invasiv biomarkör för att förutsäga det kliniska skedet [29]. Dessutom har förändringar i urin AQP2-nivåer observerats i flera djurmodeller, inklusive ischemi-reperfusion (I/R), cisplatin-inducerade och gentamicin-inducerade AKI-djurmodeller [30-32]. Med tanke på AKIs potentiella diagnostiska roll syftade denna studie till att avgöra om urin AQP2 kan förutsäga AKI hos patienter med ADHF.

2. Material och metoder

Vi genomförde en prospektiv, observationsstudie på coronary care unit (CCU) i ett 3700-säng remisscenter för tertiär vård i Taiwan mellan november 2009 och november 2014. Patienter som diagnostiserades med ADHF registrerades. Vi inkluderade totalt 189 patienter och delade in de inskrivna i AKI- och icke-AKI-grupper. Vi uteslöt patienter som hade en baseline uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på<30 mL/min/1.73 m2, were receiving njurersättningsterapi, var åldrade<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Diagnosen ADHF baserades på kriterier från European Society of Cardiology [33]. Alla patienter fick standardmedicinsk behandling för ADHF. Både AKI- och icke-AKI-gruppens patienter fick standardmedicinsk behandling för ADHF baserat på CCU-läkarens beslut. Vi syftade till att bestämma det prediktiva värdet av UAQP2 för AKI. Det primära resultatet var vilket stadium av AKI som helst inom 7 dagar efter intagning till CCU. AKI definierades som antingen en ökning av SCr med mer än eller lika med 0.3 mg/dL inom 48 timmar eller en ökning av SCr till större än eller lika med 1,5 gånger baslinjen inom 7 dagar, enligt definition i Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Riktlinjer för klinisk praxis för akut njurskada. Svårighetsgraden av AKI bedömdes också enligt KDIGO-riktlinjerna. Sekundära utfall var 180-dag och 365-dag mortalitet. Vi följde också upp deltagarna under 12 månader genom att granska elektroniska journaler eller genomföra telefonintervjuer.

Urinprover samlades in i sterila icke-hepariniserade rör omedelbart efter intagningen i CCU. Samlade prover centrifugerades vid 5000 x g i 30 minuter vid 4 ◦C för att avlägsna celler och skräp. De klarnade supernatanterna extraherades och lagrades sedan vid -80 ◦C tills vidare analys. UAQP2 mättes med användning av ELISA Kit för Aquaporin 2 (Cloud-clone Corp produktnummer SEA580Hu, Katy, TX, USA). Testprotokollet följde tillverkarens specifikationer.

Kontinuerliga variabler (dvs ålder och laboratoriedata) för AKI- och icke-AKI-grupperna jämfördes med hjälp av det oberoende provets t-test. Biomarkörerna av intresse (serum BNP, UAQP2 och UAQP2/urin kreatinin (UCr) jämfördes med Mann–Whitney U-testet på grund av bristande normalitet. Kategoriska variabler, inklusive utfall, jämfördes med Fishers exakta test. Trenderna för UAQP2 och serum BNP över AKI-stadier utvärderades med Jonckheere-Terpstra-trendtestet. Sambandet är mellan biomarkörerna av intresse och risken för AKI undersöktes genom logistisk regressionsanalys. Flera väletablerade riskfaktorer för AKI och HF justerades den multivariabla logistiska regressionsmodellen, inklusive ålder, kön, diabetes, hypertoni, medelförmakstryck, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF), hemoglobin och baslinjeserumkreatinin.

Arean under mottagarens operationskarakteristiska kurva (AUROC) användes för att undersöka biomarkörernas diskrimineringsförmåga vid diagnos av AKI. Vi jämförde vidare AUROC för BNP enbart med det för BNP plus UAQP2 och det för BNP plus UAQP2/UCr. Standardfelet för AUROC beräknades med DeLongs icke-parametriska metod. Det sammansatta resultatet av AKI steg 3 och dödlighet på sjukhus analyserades också, förutom AKI steg 1–3. Sist, enligt de optimala gränsvärdena för UAQP2 och UAQP2/UCr bestämda av Youden-indexet, jämförde vi 180-dagarnas överlevnadsfrekvens för de högre och lägre undergrupperna med hjälp av log-rank-testet. Ett tvåsidigt p-värde på mindre än 0.05 ansågs vara statistiskt signifikant i vår studie. Vi använde SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA) för dataanalyser.