Predictive value of urinary Aquaporin 2 för akut njurskada hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt Ⅱ

3. Resultat

3.1. Patientegenskaper

Totalt undersöktes 189 vuxna patienter (129 män och 60 kvinnor).AKIdiagnostiserades hos 69 (36,5 %) patienter. Jämfört med patienter i icke-AKI-gruppen hade de i AKI-gruppen följande egenskaper: de var äldre, hade mindre benägenhet att ha LVEF och mer benägna att hakronisk njursjukdom(CKD) eller hypertoni, och hade högre baslinjeserumkreatinin, lägrehemoglobin, ochhögre kaliumnivåer(p < 0.05). Beträffande biomarkörerna av intresse, medianenserum BNP-nivåervar 1210 pg/ml och 479 pg/ml, och mediannivåerna av UAQP2 var 61,5 ng/ml respektive 30,9 ng/ml iAKI och icke-AKIgrupper (p < {{0}}.001). För att kompensera för variation i urinspädning justerades urinens UAQP2-värden enligt UCr. Mediannivåerna av UAQP2/Cr i AKI- och icke-AKI-grupperna var 1,09 fmol/mg respektive 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabell 1). Dessutom ökade nivåerna av både serum BNP och UAQP2 med AKI svårighetsgrad (Figur 1).

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA FÖR NJURSJUKDOMSPATIENTER?

Tabell 1. Baslinjekarakteristika för patienter inlagda på grund av hjärtsvikt med eller utan AKI.

AKI,akut njurskada; BNP,natriuretisk peptid i hjärnan; Hb,hemoglobin; LVEF, vänster ventrikulär ejektionsfraktion; MAP, medelartärtryck; UAQP2, urinutsöndring av aquaporin 2; UCr,urin kreatinin; WBC, antal vita blodkroppar. Kontinuerliga data presenteras som medelvärde ± standardavvikelse eller median (25:e, 75:e percentilen).

Figur 1. Nivåer av serum-BNP (a) och urin AQP2 (b) över KDIGO-stadier. Förkortningar: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjärnans natriuretisk peptid; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Förkortningar: BNP, hjärnans natriuretisk peptid; UAQP2, urinutsöndring av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin. Figur 1. Nivåer av serum-BNP (a) och urin AQP2 (b) över KDIGO-stadier. Förkortningar: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjärnans natriuretisk peptid; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Förkortningar: BNP, hjärnans natriuretisk peptid; UAQP2, urinutsöndring av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin.

Ungefär hälften av AKI-patienterna hade stadium 2 eller 3 AKI (tabell 2). Så småningom genomgick sju (11,1%) av AKI-patienterna hemodialys. Totalt 24 patienter hade det sammansatta resultatet av AKI och dödlighet på sjukhus. Patienterna i AKI-gruppen hade en betydligt längre sjukhusvistelse. Patienterna tenderade också att ha högre dödlighet på sjukhus, högre återinläggning inom 180 dagar och högre återinläggning inom 365 dagar än sina motsvarigheter utan AKI, även om skillnaden var icke-signifikant (tabell 2).

Tabell 2. Utfall på sjukhus och återinläggningsfrekvens för patienter inlagda på grund av hjärtsvikt med eller utan AKI.

3.2. Association of Serum BNP, UAQP2, and the Risk of AKI

När kända risker för AKI inte justerades för, var högre serum-BNP, UAQP2 och normaliserad UAQP2 signifikant associerade med en ökad risk för AKI (modell 1 i tabell 3). Dessa biomarkörer förblev signifikant associerade med risken för AKI trots ytterligare justeringar för alla kovariater (modell 5 i tabell 3). Däremot var sambandet mellan dessa tre biomarkörer och risken för det sammansatta resultatet (AKI stadium 3 och mortalitet på sjukhus) inte signifikant med justering för kovariater.

Tabell 3. Samband mellan BNP, UAQP2 och UAQP2/Cr med risken för AKI och sammansättningen av AKI steg 3 och dödlighet på sjukhus

Tabell 4. Diskriminering mellan AKI och sammansättningen av AKI stadium 3 och mortalitet på sjukhus: mottagarens funktionskarakteristiska kurvanalys av biomarkörerna för hjärtsvikt och njurdysfunktion.

3.4. 180-Dagsöverlevnadsfrekvens för undergrupper med hög och låg biomarkör

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, respektive (tabell 4). Men oavsett om UAQP2 normaliserades eller inte, observerades ingen signifikant skillnad i 180-dagars överlevnadsfrekvens för de höga kontra låga undergrupperna (Figur 3).

Figur 3. Kumulativ dödlighet under 180-dagars uppföljning av patienter, med stratifiering av den optimala gränsen för UAQP2 (a) och UAQP2/UCr (b). Förkortningar: UAQP2, urinutsöndring av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin.

4. Diskussion

Såvitt vi vet är detta den första studien för att utvärdera UAQP2-nivåer i AKI bland CCU-patienter med ADHF. Oavsett om de normaliserades av UCr, var UAQP2-nivåerna signifikant högre hos dem med AKI än hos dem utan. Dessutom ökade UAQP2-nivåerna med AKI-stadiet. Även efter att ålder, kön, diabetes mellitus, hypertoni, medelartärtryck, LVEF och baslinjekreatinin justerades, var UAQP2-nivån associerad med risken för AKI. UAQP2 visade också rättvis diskriminerande AKI och det sammansatta resultatet av steg 3 AKI och dödlighet på sjukhus. Våra resultat stöder den diagnostiska potentialen hos UAQP2 i AKI för individer med ADHF.

Neurohormonell aktivering spelar en nyckelroll vid kardiorenalt syndrom. När hjärtsvikten blir allvarligare sjunker blodtrycket och njurperfusionen förvärras, vilket orsakar aktivering av baroreceptor- respektive renin-angiotensin-aldosteronsystemet [34]. Neuhormonell aktivering försämrar ytterligare redan nedsatt hjärtfunktion, vilket i sin tur leder till ytterligare försämring av målorganfunktionen, vilket bildar en ond cirkel [35]. Bland de komplexa neurohormonella aktiveringsvägarna spelar AVP en viktig roll vid hjärtsvikt [36]. Hos patienter med hjärtsvikt orsakar minskningar av effektiv cirkulationsblodvolym paradoxalt nog en ökning [37,38]. I njuren binder AVP till V2-receptorn, vilket leder till ökad produktion av cykliskt adenosinmonofosfat, vilket ytterligare orsakar AQP2-fosforylering via proteinkinas A och transporterar AQP2 till huvudcellernas apikala membran [39,40]. AVP-medierad vätskeretention och utspädd hyponatremi är vanliga hos patienter med hjärtsvikt och efter hjärtkirurgi [41,42]. Noterbart är UAQP2-nivån nära associerad med AQP2 i njuren [23,24]. Våra resultat överensstämmer med nuvarande teorier om den patofysiologiska rollen av AVP vid kardiorenalt syndrom och stöder det diagnostiska värdet av UAQP2 för att detektera AKI hos patienter med ADHF.

AKI är vanligt hos individer med ADHF, och en traditionell diagnos av AKI genom kreatininmetoden begränsas av dess 24–72 timmars fördröjning från debut till höjning [13]. Tidigare studier har också stött användningen av biomarkörer för att förbättra diagnosen och prognosen för AKI i den kritiskt sjuka befolkningen [43,44]. Kliniker kan sätta in nefroskyddande åtgärder för att förbättra patientresultaten om AKI upptäcks tidigt [6]. Även om vissa experter har uttryckt tvivel angående användningen av biomarkörer för att detektera AKI hos ADHF-patienter på grund av deras inkonsekvens, är det nuvarande fyndet av UAQP2-förhöjning i AKI bland patienter med hjärtsvikt lovande på grund av dess potentiella terapeutiska roll. För närvarande är V2-receptorantagonister som tolvaptan kommersiellt tillgängliga och används för patienter med tillstånd som sträcker sig från hjärtsviktsrefraktära till konventionella diuretika [45]. En färsk studie av Imamura et al. föreslog att använda UAQP2 för att förutsäga känsligheten för tolvaptan hos patienter med dekompenserad hjärtsvikt [46]. I en relativt bevarad uppsamlingskanal stimulerar plasma-AVP AQP2-fosforylering och transport till det apikala membranet av huvudceller, och UAQP2 kan användas som en funktionell biomarkör för uppsamlingskanalen [46]. Däremot är UAQP2 nästan omöjligt att upptäcka hos patienter som inte svarar på tolvaptanterapi, såsom patienter med avancerad CKD eller diabetisk nefropati, möjligen på grund av försämring av samlingskanalens funktion [46-49]. Dessutom föreslog en färsk studie också förändringar i UAQP2 som kan användas för att förutsäga tolvaptansvaret hos patienter med autosomal dominant polycystisk njursjukdom [50]. Vårt fynd av ökade UAQP2-nivåer hos AKI-patienter med ADHF kan hjälpa till att identifiera en genomförbar kandidat för patienter som svarar på tolvaptanbehandling. Dessutom var säkerhetsprofilen för tolvaptan gynnsam och patienterna upplevde endast mindre biverkningar, såsom törst och muntorrhet [51]. Ytterligare utredning krävs för att utvärdera användningen av UAQP2-guidad tolvaptanterapi hos ADHF-patienter med AKI.

UAQP2-höjningen i ADHF-inducerad AKI kanske inte är universell i alla AKI-scenarier. Minskningar i exosomala UAQP2-nivåer har uppmätts i flera djurmodeller av AKI, inklusive I/R, lipopolysackarid (LPS)-inducerad, cisplatin-inducerad och gentamicin-inducerad njurskada [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. rapporterade signifikant minskade nivåer av exosom UAQP2 under svår AKI inducerad av I/R. Apikal handel med AQP2 i huvudcellen minskar också vid I/R-inducerad njurskada. Dessutom, hos ensidiga I/R AKI-råttor, rapporterades minskad urinosmolalitet och ökad urinvolym, vilket tyder på en allvarlig urinkoncentrationsdefekt [30]. Dessutom, i LPS-inducerad AKI, är uttrycket av AQP2 också minskat trots en markant ökning av serum AVP-nivåer [53]. En förklaring till en sådan skillnad i UAQP2-nivåer kan vara den varierande patofysiologin hos AKI; AKI är ett syndrom med heterogen etiologi, och olika AKI-modeller har olika mekanismer för njurskada. Till exempel spelar AVP en viktig roll i patofysiologin för ADHF-relaterad AKI men mycket mindre i andra typer av AKI. I unilateral I/R AKI kan en ökning av endotelin-1 hämma AVP-inducerad vattenpermeabilitet via endotelin typ B-receptorer [30,54]. Accelererad nedbrytning av AQP2-protein föreslogs för LPS-inducerad AKI [53]. En annan möjlig förklaring kan vara den olika tidpunkten för mätningen av UAQP2 i förhållande till debuthändelsen. Vi mätte UAQP2 när patienter lades in på CCU, medan minskade UAQP2-nivåer kan observeras på dag 7 i en bilateral I/R-råttmodell. Sekventiell mätning av UAQP2 hos patienter med ADHF kan ge mer insikt. Till skillnad från tidigare studier, som mätte exosomal UAQP2, analyserade vi den totala UAQP2 i denna studie. AQP2 finns i både löslig form och membranbunden form i urinen, och UAQP2 är övervägande lokaliserat i exosomen med låg densitet [55]. UAQP2 i exosomen är alltså proportionell mot UAQP2-nivåerna som helhet [20,55]. I likhet med löslig UAQP2 är den exosomala UAQP2-nivån korrelerad med den renala AQP2-nivån [56]. ELISA användes i vår studie för att kvantifiera UAQP2, som mäter både exosomala och lösliga former av UAQP2 med bra prestanda [57]. Även om exosomal UAQP2-mätning kan vara en bra kandidat, diskuteras fortfarande den optimala metoden för att isolera exosomer [58]. Ytterligare studier krävs.

Vår studie har flera begränsningar. Först mätte vi UAQP2 endast en gång för att förutsäga AKI hos ADHF-patienter. Sekventiella mätningar av biomarkörer kan bättre återspegla njurskador och förbättra prediktiv förmåga. Dessutom var plasma-AVP-nivåer inte tillgängliga i vår studie. För det andra kräver både rollerna och uttrycket av UAQP2 i AKI med ADHF ytterligare utredning. Mekanismen för urinutsöndring av AQP2 är fortfarande dåligt förstådd. Ytterligare djurmodellering kan hjälpa till att extrapolera den exakta mekanismen och tillämpningarna av UAQP2 i ADHF med AKI. För det tredje utvärderades inte urinexosomer i vår studie på grund av tekniska begränsningar. Slutligen är ytterligare prospektiva prövningar motiverade för att utforska användningen av UAQP2 för AKI, med tanke på den lilla urvalsstorleken och observationsdesignen i vår studie.

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis visar UAQP2 acceptabel diskriminerande kraft för tidig upptäckt av AKI hos patienter med ADHF, såväl som serum-BNP. Dessutom kan kombinationen av de två markörerna fungera som en ny, icke-invasiv biomarkör för att skilja AKI. Kombinationen hade den högsta AUROC; sålunda har den potential för tidig identifiering av AKI. Ytterligare studier krävs för att utvärdera sambandet mellan UAQP2-nivåer och tolvaptanrespons i AKI för patienter med ADHF.

Författarbidrag: Conceptualization, C.-HC och Y.-CC; metodik, C.-HC och Y.-CC; mjukvara, M.-JC; validering, GK och C.-CL; formell analys, M.-JC, GK och C.-CL; undersökning, P.-CF och C.-HC; resurser, M.-JC, C.-HC och Y.-CC; datakuration, M.-JC; skriva-original utkast förberedelse, M.-JC; skriva-granskning och redigering, M.-JC och C.-HC; visualisering, C.-HC; övervakning, C.-HC; projektadministration, C.-HC; finansieringsförvärv, C.-HC och M.-JC Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna studie stöddes av anslag från ministeriet för vetenskap och teknik och Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 och CORPG5H0081).

Uttalande av institutionell granskningsnämnd: Studien genomfördes enligt riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen och godkändes av institutionsgranskningsnämnden vid Chang Gung Memorial Hospital. (nr 201401993B0, godkänd 6 februari 2017).

Informerat samtycke: Informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner som var involverade i studien.

Datatillgänglighet: De data som presenteras i denna studie är tillgängliga på begäran från motsvarande författare. Uppgifterna är inte allmänt tillgängliga på grund av integritets-/etiska begränsningar.

Tack: Författarna tackar Alfred Hsing-Fen Lin och Ben Yu-Lin Chou för deras hjälp med statistisk analys.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Ronco, C.; Haapio, M.; House, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenalt syndrom. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologi av kardiorenala syndrom. Bidrag. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; kommittén, ASA-utredarna. Hög förekomst av nedsatt njurfunktion och dess inverkan på resultatet hos 118 465 patienter inlagda på sjukhus med akut dekompenserad hjärtsvikt: En rapport från ADHERE-databasen. J. Card. Misslyckas. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Incidens och implikationer av akut njurskada hos patienter inlagda på sjukhus med akut dekompenserad hjärtsvikt. Internera. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Rekommendationer om biomarkörer för akut njurskada från Acute Disease Quality Initiative Consensus Conference: A Consensus Statement. JAMA nätverk Öppet 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologisk konsultation vid akut njursvikt: Spelar timing någon roll? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Sten, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analys av biomarkörer för risk för akut njurskada efter primär angioplastik för akut hjärtinfarkt i ST-segmentförhöjning: Resultat av HORIZONS-AMI-studien. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Fläkt, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkörer för akut kardiorenalt syndrom. Nephrology 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostisk användbarhet av plasmaneutrofilgelatinasassocierat lipokalin hos patienter med akut hjärtsvikt: NGAL-utvärderingen tillsammans med B-typ NaTriuretic Peptide i prövning med akut dekompenserad hjärtsvikt (GALLANT). Eur. J. Hjärtsvikt. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Fläkt, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kombination av urinvägsbiomarkörer förbättrar tidig upptäckt av akut njurskada hos patienter med hjärtsvikt. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]