Pro-inflammatorisk profil av adipokiner i fetma bidrar till patogenes, näringsstörningar och kardiovaskulär risk i kroniska njurar Ⅱ

4. Sexuell dimorfism i den fetma-inducerade metaboliska profilen

Den centrala fördelningen av AT som är typisk för män är korrelerad med en större förekomst avmetabola störningarän den gluteal-femorala fördelningen av AT. Dessutom är en siluett av pärontyp associerad med enminskad risk för metabola sjukdomaroch kan ha enskyddande effekt mot konsekvenserna av fetmahos båda könen [26]. Östrogener, som dominerar hos kvinnor, ökarnivån av leptin och andra anorektiska föreningarsåsom kolecystokinin, hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och apolipoprotein A-IV, och reducerar samtidigt orexigena substanser, inklusive ghrelin och melaninkoncentrerande hormon. Östrogeners skyddande effekt mot fetma är inte bara begränsad till minskad matkonsumtion utan även ökad energiförbrukning [27]. Kön påverkar inte bara distributionen och typen av AT utan påverkar också typen av metabolisk aktivitet av AT. Östrogener minskar inflammation i AT och gör den mer insulinkänslig. Östrogener minskar aktiviteten av HIF-, som är ansvarig för fibros och inflammation, genom att främja transkriptionen av enzymet prolylhydroxylasdomänenzym 3 (PHD3) [27].

I sin tur hämmar testosteron aktiviteten av lipoproteinlipas, vilket minskar upptaget av fettsyror i bukfettvävnaden. Kronisk överexponering för fria fettsyror (FFA) i cirkulationen ökar glukosproduktionen i levern och ökar insulinproduktionen. Det leder till en minskning av vävnadens känslighet för insulin. Detta fenomen är en av anledningarna till att män är mer mottagliga för insulinresistens och metabolt syndrom [26]. Den större depositionen av moms hos män, och därmed en större risk för högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom, kan bero på högre testosteronnivåer hos män än hos kvinnor. Hos postmenopausala kvinnor leder dessutom minskade nivåer av östrogen till ökad moms och högre blodtryck [28].AT koncentrerat runt njurarna kallas perirenal fettvävnad (PRAT) och är en del av visceral vit fettvävnad. Morfologin hos PRAT är könsberoende. Hos hanar har PRAT större volym och tjocklek än hos honor med samma midjemått. Dessutom, hos kvinnor är uttrycket av UCP1 i PRAT högre än hos män [29].

NY växtbaserad FORMULERING FÖR MINSKAD RISK FÖR METABOLISK SJUKDOM

I den murina modellen observerades det att närvaron av Y-kromosomen hämmar uttrycket av UCP1 i BAT. Emellertid har Chen et al. tyder på att det inte är närvaron av Y-kromosomen som leder till könsskillnaderna i AT, utan det ökade antalet X-kromosomer. Författarna visade att att ha en uppsättning av två X-kromosomer ledde till ett högre förhållande mellan kroppsvikt och fettmassa jämfört med en X-kromosom oavsett antalet Y-kromosomer [30]. Hos personer med fetma finns sexuell dimorfism i nivåerna av adipokiner och deras korrelation med metabola störningar. Walicka et al. observerade att kvinnor hade högre nivåer av adiponektin, leptin och visfatin. Hos kvinnor fanns en negativ korrelation mellan nivåerna av adiponektin och insulin och homeostasmodellens bedömning av insulinresistens (HOMA-IR) index. I sin tur, hos män, fanns det ett positivt samband mellan nivån av leptin och HOMA-IR-index [31]. Det har föreslagits att förhållandet mellan leptin och adipokin (Lep/Adpn) är en indikator på metabola störningar. I studien av Selthofer-Relati´c et al., på kvinnor, korrelerade detta förhållande positivt endast med antropometriska mätningar. Hos män gäller dock att ju högre Lep/Adpn-förhållandet är, desto sämre blir resultaten av totalkolesterol, lågdensitetslipoproteinfraktion (LDL) och TG. Detta tyder på att skillnader i utsöndringen av adipokiner hos olika kön påverkar den neurohormonella aktiviteten hos AT. Detta leder till skillnader i metabolisk profil [32].

Kvinnor, åtminstone före klimakteriet, är mer skyddade mot fetma och inflammatoriska förändringar i AT. De är också mer benägna att bibehålla en väl fungerande njurar. Över alla klasser av CKD visar män mer njurskador och en snabbare progression till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) jämfört med premenopausala kvinnor. Efter klimakteriet avtar denna effekt [33].

5. Fetma och kronisk njursjukdom

CKD definieras som en störning av funktionen eller strukturen hos njurarna som varar mer än tre månader. CKD delas in i fem stadier baserat på värdet av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) [34]. Det uppskattas att den genomsnittliga globala incidensen av CKD är 13,4 %, men många patienter blir odiagnostiserade och får reda på sjukdomen i de sena utvecklingsstadierna [6].

Övervikt och fetma bidrar till utvecklingen av CKD bland 15–30 % av patienterna, men mekanismen för njurskada är inte helt klarlagd [35]. Fetma ökar risken för att utveckla CKD direkt och indirekt, vilket visas i figur 2. Den direkta effekten är associerad med glomerulär hyperfiltrering (onormalt hög GFR), ökat njurplasmaflöde, mikrovaskulär stretching, aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) , förändrad sekretion från AT och lipotoxicitet. Alla dessa faktorer främjar bildandet av inflammation, oxidativ stress och fibros i njurarna [11,36]. Den patofysiologiska mekanismen som beskrivs ovan leder till utvecklingen av fetma-relaterad glomerulopati (ORG) och kännetecknas av glomerulomegali. Om det åtföljs av glomeruloskleros kallas det fokal och segmentell glomeruloskleros (FSGS) [37]. Det första symtomet på ORG är vanligtvis mikroalbuminuri eller kliniskt dominant proteinuri [38]. Dessa störningar leder till progressiv skada på nefroner och utveckling av CKD. Förekomsten av det ökar stadigt, men på grund av relativt sällsynt utförd njurbiopsi är exakt statistik inte känd [39,40]. Forskning pågår för att upptäcka nya biomarkörer för njurskador. En av dem är mikro-RNA, som kan mätas i blodet [41]. Den indirekta effekten av CKD-utveckling är relaterad till hypertoni, ateroskleros och diabetes typ 2 [35].

Hyperfiltration uppstår som ett resultat av dilatation av den afferenta arteriolen till glomerulus, vilket är associerat med en ökning av reabsorptionen av glukos och natrium via natrium-glukos co-transporter-1 (SGLT1) och natrium-glukos co-transporter-2 (SGLT2) ), vilket leder till njurhypertrofi. Fenomenet manifesteras av en ökning av volymen glomerulär tofs/kapsel, tubulär epitel/lumen och podocytskada. Dessa förändringar leder följaktligen till glomeruloskleros [42,43]. En fysiologisk glomerulär hyperfiltration inträffar efter att ha konsumerat en stor mängd protein och natrium och under graviditeten [44,45]. Glomerulomegali är en annan njurpatologi associerad med fetma som uppstår oberoende av mikroalbuminuri. Dessa processer leder till nedsatt njurfunktion och komplikationer i samband med det [11,45].

Lipotoxicitet definieras som ektopisk ackumulering av lipider i andra organ än AT. PRAT och ackumulering av fettsyror i njurparenkym orsakar skador på turbulent interstitiell vävnad, proximala tubulära epitelceller och endotelceller [46]. Ackumulering av icke-förestrade fettsyror (NEFA) leder till insulinresistens och apoptos av podocyter som inte kan regenereras [39,47,48]. Insulinresistens och hyperinsulinemi leder till aktivering av det sympatiska nervsystemet, vilket bekräftades av en ökning av koncentrationen av katekolaminer, och bidrar till uppkomsten av vasokonstriktion [49]. Kumulering av NEFA i njurceller aktiverar makrofager, vilket leder till omvandling till skumceller [46]. Renal steatos leder till utvecklingen av inflammation och fibros. Lipotoxicitet bidrar till minskad produktion av adenosin 50 -trifosfat (ATP) genom hämning av -oxidation, vilket skadar strukturen av mitokondrierna [50]. PRAT komprimerar njurarna, vilket orsakar en ökning av hydrostatiskt tryck, minskar njurblodflödet och leder till CKD [51]. Adipokinernas inverkan på risken för att utveckla kronisk nyrekreatur beskrivs i nästa avsnitt.

Figur 2. Den direkta och indirekta effekten av fetma på utvecklingen av kronisk njursjukdom. Förkortningar: RAAS-renin-angiotensin-aldosteronsystem; PRAT-perirenal fettvävnad

6. Adipokiner och deras inverkan på patogenes, näringsstörningar och kardiovaskulär risk vid kronisk njursjukdom

6.1. Leptin

Leptin är ett plasmaprotein som kodas av fetmagenen (ob) som beskrevs första gången 1994. Det är ett anorexigent hormon som ökar energiförbrukningen. Vid fetma uppstår en ökad koncentration av leptin, samtidigt med leptinresistens [52]. Minskad leptinaktivitet i hypotalamus försämrar aptitnedsättningen [53].

Förstorade adipocyter kännetecknas av ökad utsöndring av leptin. Således orsakar adipokin, genom att binda till leptinreceptorer i det centrala nervsystemet, ökad aktivitet av det sympatiska nervsystemet, vilket följaktligen kan leda till fetmarelaterad hypertoni [34]. Hypertoni är oupplösligt kopplat till njursvikt. Även om högt blodtryck är en av de största riskfaktorerna för utveckling av kronisk nyrekreatur, är det också ett resultat av nedsatt njurfunktion. Detta manifesteras av det faktum att med progressionen av CKD ökar förekomsten av hypertoni [54]. Leptin ökar uttrycket av genen för transformerande tillväxtfaktor- 1 (TGF- 1) och andra fibrotiska faktorer, såsom kollagen IV och fibronektin, som stimulerar proliferationen av mesangiala celler i njurarna [55] . Överdriven produktion av dessa celler kan leda till glomeruloskleros genom mesangial hypertrofi i glomeruli, förtjockning av det glomerulära basalmembranet och ökad extracellulär matrix [11]. I sin tur bidrar glomeruloskleros, genom att öka permeabiliteten av den glomerulära barriären, till proteinuri och nedsatt njurfunktion [56]. Leptin-inducerad vaskulär endotel dysfunktion är en annan mekanism som kopplar förändrad adipokinsekretion vid fetma med nedsatt njurfunktion. Leptin stimulerar bildningen av reaktiva syrearter (ROS) som försämrar det vaskulära svaret på acetylkolin, vilket initierar minskad biotillgänglighet av kväveoxid och oxidativ stress [57]. Dessutom modulerar leptin immunsystemets svar. Hormonet ökar antalet T-hjälparceller och minskar antalet Treg. Det ökar också den fagocytiska aktiviteten hos makrofager och ökar TNF-, IL-6 och interleukin 12 (IL-12). Vid hyperleptinemi rubbas balansen mellan pro- och antiinflammatoriska processer och inflammation uppstår [58].

Vid CKD störs metabol nedbrytning i njurtubuli och glomerulär filtration, vilket leder till en ökning av koncentrationen av leptin i blodet. Koncentrationen av leptin ökar med utvecklingen av sjukdomen [11,59,60]. Korczy ´nska et al. observerade ökat uttryck av leptin i subkutan fettvävnad (SAT) bland 5:e stadium CKD pre-dialys och dialyserade patienter [61]. I stadier 3–5 av CKD, utan dialys, var förändrad adipokinprofil och insulinresistens associerade med VAT, SAT och intrahepatiskt fett [62]. Leptinnivåerna är högre hos kvinnor med hemodialys (HD) än hos HD-män [63]. Leptin påverkar nutritionsstatus och CVR bland den nämnda patientgruppen. Patienter med CKD löper risk att utveckla PEW, vilket är associerat med en hög risk för dödlighet. Prevalensen av PEW bland dialyserade patienter är upp till 80 % [64]. En av mekanismerna som påverkar deras förekomst är störningar i leptinkoncentrationen. Leptin har kataboliska egenskaper som att öka ämnesomsättningen och inducera anorexi [65,66]. Utsöndringen av neuropeptider och neurotransmittorer som är involverade i regleringen av aptit sker som ett resultat av Janus Kinase-2 (JAK2) aktivering orsakad av associeringen av leptin med dess receptorer (ObRb). Leptin ökar utsöndringen av -melanocytstimulerande hormon (-MSH) och kokain- och amfetaminreglerat transkript (CART), stimulerar mättnadskänslan, hämmar syntesen av utsöndring av ett av de starkaste aptitstimulerande medlen, dvs neuropeptid Y ( NPY) [67–69]. Koncentrationen av serum-NPY ökar, men cerebrospinalvätskan (CSF) NPY minskar med progressionen av kronisk nyck-sjukdom. En låg koncentration av CSF NPY var associerad med kakexi, minskat energiintag och muskelförtvining bland CKD-patienter [70]. Det har observerats att högre NPY-nivåer i serum prognosticerar kardiovaskulär dödlighet bland dialyspatienter [71,72]. Forskning har också visat att höga nivåer av leptin bland CKD-patienter är associerade med otillräckligt energi- och proteinintag, och även med minskade nivåer av muskelmassa [9]. Markaki et al. observerade att högre leptinnivåer hos HD- och peritonealdialyspatienter var associerade med högre fettmassindex (FMI) och kvinnligt kön [73]. Å andra sidan tyder annan forskning på att patienter med PEW har lägre leptinnivåer, vilket kan vara relaterat till minskad fettmassa. Leptinnivåer är positivt korrelerade med inflammatoriska markörer, vilket också påverkar risken för undernäringsutveckling [74,75]. Mer forskning behövs för att förstå mekanismen genom vilken leptin påverkar förekomsten av PEW.

Det har observerats att högre NPY-nivåer i serum prognosticerar kardiovaskulär dödlighet bland dialyspatienter. Leptin bidrar till CVD genom att orsaka oxidativ stress, inflammation och endotelcellsproliferation [76]. Detta adipokin ökar trombocytaggregationen och påverkar koncentrationen av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), vilket leder till angiogenes. Vaskulär endotel dysfunktion bidrar till utvecklingen av åderförkalkning, som är grunden för många hjärt-kärlsjukdomar [60,77]. Dessutom främjar leptin hjärthypertrofi genom mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) signalering [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 cm) [82].

Låg leptinkoncentration är dock en oberoende prediktor för dödlighet bland CKD-patienter. Detta bekräftades i en studie utförd på HD-patienter och njurtransplanterade (KTR). Kohortstudien som involverade 1214 KTR visade att, trots den negativa effekten av höga leptinnivåer på transplantatfunktionen och svårighetsgraden av inflammation, var risken för dödlighet 10 % lägre för varje 10 ng/ml högre leptinkoncentration [83,84]

6.2. Adiponectin

Adiponectin, ett protein med 244 aminosyror, spelar en viktig roll i insulinkänsligheten genom att öka fettsyraoxidationen och minska glukoneogenesen. Adiponectin har två typer av receptorer-adipoR1 och adipoR2 [85,86]. Den förra finns i alla vävnader och den senare främst i levern. AdipoR1-receptorerna i utsöndringssystemet finns i de proximala tubulicellerna och glomeruluscellerna, dvs i cellerna i endotelet, podocyter, mesangium och epitelet i Bowmans kapsel. Adiponektin passerar den glomerulära filtrationsbarriären, binder till adipoR1-receptorn på ovan nämnda strukturer och verkar på dem genom att aktivera de adenosinmonofosfataktiverade proteinkinasvägarna (AMPK) [86]. AMPK-stimulering inducerar ATP-bildningsprocesser, inklusive fettsyraoxidation, som skyddar mot fetma och metabola störningar och därmed indirekt skyddar njurarnas korrekta funktion. Men vid fetma minskar koncentrationen av adiponektin. Njurar utsätts för de skadliga effekterna av ökade nivåer av pro-inflammatoriska adipokiner och saknar de skyddande effekterna av adiponektin. Adiponectin kan också spela en roll i utvecklingen av fetmarelaterad albuminuri [86–88].

Den minskade koncentrationen av adiponektin orsakar translokation av zonula occludens (ZO-1)-proteiner från podocytepitelskiktet in i cytosolen. ZO-1-proteinerna är strukturella tight-junction-proteiner som är ansvariga för tätheten av epitelet och den korrekta funktionen hos slitsmembran. Slitsmembranet är strukturen som finns mellan podocyternas fotprocesser och fungerar som en sikt för att förhindra högmolekylära proteiner från att komma in i urinen. De strukturella proteinerna i slitsmembran är nefrin och podocin, som bestämmer hur denna struktur fungerar korrekt. Dessutom har låga nivåer av adiponektin associerats med låga nivåer av nefrin i njurbarken, vilket ökar permeabiliteten för filtrationsbarriären [89]. Adiponectin har motsatt verkan till leptin. I motsats till verkan av leptin, resulterar minskade nivåer av adiponektin i ökad syntes av TGF- 1. Detta resulterar i cellhypertrofi och ökad kollagensyntes, vilket orsakar njurfibros [90].

Adiponectin har en skyddande effekt på det vaskulära endotelet. Det hämmar verkan av endotelial transkriptionsfaktor-nukleär faktor-kappa (NF-k ), genom aktivering av AMPK. Minskningen av NF-k-aktivitet i endotelet hämmar uttrycket av pro-inflammatoriska adhesionsproteiner såsom vaskulär celladhesionsmolekyl-1 (VCAM-1), E-selektin och intercellulär adhesionsmolekyl{{8 }} (ICAM-1). Det orsakar vidhäftning av monocyter till endotelet i blodkärlen, vilket är en nyckelpunkt i utvecklingen av ateroskleros. Å ena sidan påverkar detta direkt njurstrukturerna. Om skadorna på blodkärlen uppstår i njurarna leder det till ett minskat blodflöde och lokal ischemi i cellerna. Det orsakar celldöd eller skador på deras struktur och njurskador. Å andra sidan ökar den pågående inflammatoriska processen ytterligare njurdysfunktion [91].

Dessutom leder den låga koncentrationen av adiponektin till ökad aktivering av NADPH-oxidas 4 (Nox4) och bildandet av oxidativ stress [92]. Överdrivna mängder ROS som produceras av mitokondrier kan leda till cellskador och progression av njurdysfunktion [93]. Adiponektinnivåerna minskar vid fetma, ateroskleros och metabolt syndrom. Trots den frekventa förekomsten av metabola störningar har patienter med CKD som behandlas konservativt två till tre gånger högre koncentrationer av serumadiponektin jämfört med friska personer. Hos patienter som behöver dialys är koncentrationerna ännu högre [94,95]. Efter framgångsrik KT minskar adiponektinnivåerna [96].

Adiponectin påverkar nutritionsstatus och CVR hos patienter med CKD. Ökad serumnivå av adiponektin är associerad med lägre BMI, midjemått, albuminnivå, kvinnligt kön och högre ålder [97–99]. Omvända associationer observerades också bland adiponektinnivåer och SAT, moms, totalt kroppsfett och mager kroppsmassa [100]. Dessutom tyder studier på en negativ korrelation mellan adiponektinnivåer och handgrepp [101]. Adiponectin kan också påverka benomsättningen. Det har observerats hos HD-patienter att högre nivåer av adiponektin korrelerar med en minskning av bentätheten [102]. En hög koncentration av adiponektin kan återspegla undernäring, vilket tyder på en dålig prognos. Hyun et al. bedömde näringsstatus och adiponektinkoncentration hos 1303 föredialyspatienter. Baserat på regressionsanalys var högre adiponektinnivåer associerade med PEW oberoende av många andra faktorer [103]. I en annan studie utförd bland dialyspatienter observerades en positiv korrelation mellan adiponectin och Malnutrition Inflammation Score (MIS), vilket tyder på försämrat näringsstatus [104,105].

Forskningsresultat angående påverkan av adiponektin på CVR är inte övertygande. Det ansågs att höga nivåer av adiponektin skulle gynna hälsan hos personer med kronisk njursjukdom, vilket har bekräftats i många studier där lägre adiponektinnivåer var associerade med en högre förekomst av kardiovaskulära händelser [106–108]. Å andra sidan har olika studier observerat att höga nivåer av detta adipokin är associerade med en högre risk för dödsfall, inklusive CVR. Därför kallas det ibland "adiponektinparadoxen" [109]. Menon et al. visade att en ökning av serumadiponektin mellan stadier 3–4 av CKD med 1 µg/ml var associerad med en 6% högre CVR [110]. I en MADRAD-studie med 501 HD-patienter var högre adiponektinnivåer också associerade med en högre risk för dödlighet. Dessutom var koncentrationen av adiponektin positivt korrelerad med högdensitetslipoprotein (HDL) och negativt korrelerad med totalt kolesterol och LDL [100]. Höga nivåer av adiponektin är också kopplade till makroalbuminuri, som är en negativ kardiovaskulär riskfaktor [111]. En synergistisk effekt av hög adiponektinkoncentration och lågt BMI på CVR observerades [112]. Mekanismen för påverkan av adiponektin på CVR är okänd. Adipokin kan öka förekomsten av inflammation, störa hematopoiesen och öka koncentrationen av förmaksnatriuretisk peptid (ANP) och hjärnans natriuretisk peptid (BNP), som är indikatorer på hjärtsvikt [113,114].

Det har fastställts att Lep/Adpn-förhållandet kan vara en bättre indikator på risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdom och dödlighet hos patienter med kronisk nycknesjukdom än koncentrationen av adiponektin eller enbart leptin. Lep/Adpn-förhållandet återspeglar en störd funktion av fettvävnad [115]. Frühbeck et al. föreslog det motsatta förhållandet: adiponektin-till-leptin (Adpn/Lep). Ett lågt Adpn/Lep-förhållande var associerat med ökad inflammation och förekomsten av oxidativ stress, vilket ökar risken för hjärt-kärlsjukdom [116].