Skyddande roll för melatonin och dess metaboliter i hudens åldrande

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:Huden, som är det största organet i människokroppen, är exponerad för miljön och lider av både inneboende och yttre åldrande faktorer. Hudens åldrandeprocess kännetecknas av flera kliniska egenskaper som rynkor, förlust av elasticitet och ett grovt utseende. Denna komplexa process åtföljs av fenotypiska och funktionella förändringar i hud- och immunceller, såväl som strukturella och funktionella störningar i extracellulära matriskomponenter som kollagen och elastin. Eftersom hudhälsa anses vara en av de viktigaste faktorerna som representerar övergripande "välbefinnande" och uppfattningen om "hälsa" hos människor, har flera anti-aging-strategier nyligen utvecklats. Även om de grundläggande mekanismerna för hudens åldrande är kända, bör nya substanser övervägas för introduktion i dermatologiska behandlingar. Häri beskriver vi melatonin och dess metaboliter som potentiella "åldrande neutralisatorer". Melatonin, ett evolutionärt gammalt derivat av serotonin med hormonella egenskaper, är den huvudsakliga neuroendokrina sekretoriska produkten från tallkottkörteln. Den reglerar dygnsrytmen och utövar även antioxidativ, antiinflammatorisk, immunmodulerande och antitumörkapacitet. Avsikten med denna recension är att sammanfatta förändringar inom hudens åldrande, forskningens framsteg om de molekylära mekanismerna som leder till dessa förändringar, och effekten av det melatoninerga antioxidativa systemet som kontrolleras av melatonin och dess metaboliter, med inriktning på att förebygga eller vända hudens åldrande.

Klicka här för att veta mer

Nyckelord:melatonin; AFMK; hudens åldrande; fotoåldring; UV-strålning; oxidativ stress; anti-aging egenskaper

1. Introduktion

Huden är det mest komplexa och multifunktionella självreglerande organet. Mot miljön skyddar den kutana barriären kroppen från yttre stressfaktorer och är avgörande för kutan och övergripande kroppshomeostas [1-4]. Dessutom är huden, tillsammans med hypodermis (subkutant fett), både en källa och ett mål för många hormoner och neuromodulatorer [5-15l vilket gör den till ett oberoende och fullt fungerande perifert endokrina organ [5,16]. Viktiga mekanismer för huden för att upprätthålla homeostas och skydda hela kroppen inkluderar regleringen av oxidativ stressmekanismer och dygnsrytm [17]. Huden har sitt eget perifera dygnsapparat, som arbetar antingen tillsammans med den centrala dygnsklockan eller autonomt |18]. Liksom andra organ följer huden också rytmicitet i produktionen av bioaktiva molekyler och talg, och periodicitet i hydrering, yt-pH, hudtemperatur, kapillärt blodflöde, etc. [19-21]. För att motverka oxidativ stress producerar huden flera skyddande molekyler, inklusive melatonin, vitamin D och melanin [22-27]. Tyvärr minskar hudens endogena antioxidantkapacitet med åldern och ackumulering av oxidativ skada under åldrandet, vilket gör den åldrade huden mer sårbar för miljöförolämpningar, särskilt ultraviolett (UV) strålning, luftföroreningar och patogener.

Cistanche kan anti-aging

Biologiskt åldrande är ett naturligt fenomen som åtföljs av en progressiv förlust av funktionell kapacitet, fysiologisk integritet och morfologiska egenskaper hos organismen. Den kronobiologiska funktionen hos huden påverkar dess åldrande. Mekanismer som ligger till grund för åldringsprocessen inkluderar oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion, störning av dygnsrytm, inflammation, proteostas, telomernötning, genomisk instabilitet, epigenetiska förändringar och en minskad kapacitet för vävnadsreparation [28,29]. Dygnsklockor är avgörande för människors hälsa genom den rytmiska aktiviteten av fysiologiska och neuroendokrina funktioner. Åldrande är associerat med en nedgång i dygnsrytm och en dämpning av dygnsgenexpression [30] som kan förstärka oxidativ stress genom en ökad generering och ackumulering av reaktiva syrearter (ROS)[31. Melatonin såväl som vitamin D kan reglera det kutana redoxtillståndet och dygnsrytmen [17,32].

Det indoliska hormonet melatonin, som frisätts av tallkottkörteln, orkestrerar dygnsrytmer och främjar sömn [33,34]. Det finns också extraspinalvävnader, som mänsklig hud, där den syntetiseras [22,35] och fungerar på plats som en multifunktionell molekyl.vad är cistancheKutan melatoninproduktion följer också rytmicitet, med de högsta nivåerna av hudmelatonin på kvällen [36]. Melatonin som produceras i huden utövar en skyddande effekt mot hudskador orsakade av yttre faktorer [37]. Melatonin och dess metaboliter, inklusive indoliska derivat som 6-hydroximelatonin och 2-hydroximelatonin och kynureniska metaboliter som AFMK och AMK, kan begränsa oxidativ stress genom att avlägsna giftiga radikaler och hämma deras generering, särskilt vid mitokondriella nivån [22,23,35,38-42]. Dessutom visar melatonin potenta antioxidantegenskaper genom sin förmåga att stimulera produktionen av antioxidantenzymer [43]. Dessutom kan melatonin också lindra DNA-skador orsakade av miljöfaktorer [40] och har antiinflammatoriska [44] och anti-apoptotiska effekter [45,46]. Denna pleiotropa reglerande verkan av melatonin och dess metaboliter på huden gör dem till kraftfulla anti-aging molekyler. Eftersom syntesen av perifert melatonin minskar med åldrandet, kan den endogena kutana melatoninproduktionen förstärkas med topisk applicering av melatonin, som anses vara ett effektivt fotoskyddande medel [37A7] och en mycket lovande anti-aging strategi [48].

2. Åldrande av huden

2.1. Naturlig process av hudens åldrande

Hudens åldrande är en naturlig och genetiskt bestämd process med progressiva morfologiska och funktionella förändringar, som påverkas av den totala exponeringen för både miljömässiga och interna faktorer under människans livslängd [49]. Den fysiologiska mognadsprocessen resulterar i de flesta fenotypiska förändringar av åldrande som observeras i alla hudområden, inklusive uppkomsten av fina rynkor, atrofi med minskad elasticitet och framträdande torrhet som ofta åtföljs av klåda. De varierar dock mellan olika anatomiska regioner och inom olika etniciteter [50,51].

Kronologiskt (fysiologiskt) hudåldrande orsakas främst av en obalanserad endokrin dygnsrytm, med en hormonell nedgång och förändringar i genuttryck med stigande ålder [51-54]. Åldrande påverkar proopiomelanokortin (POMC) och POMC-härledda peptider, särskilt melanokortinreceptor 1(MC1R) och MC2R agonister, vilket implicerar deras roll i den allmänna processen för hudens åldrande [55]. Enkelnukleotidpolymorfismerna (SNP) av MC1R-genen är signifikant kopplade till upplevd ansiktsålder [56]. Förmodade funktionellt relevanta SNP kan också påverka de andra pigmenteringsrelaterade generna (t.ex. IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Dessa genetiska variationer som identifieras i hudfärgsgener bidrar till pigmenterade ansiktsfläckar under åldrande genom vägar oberoende av melaninproduktion [58].Anti-aging cistancheNyligen bekräftades associeringen av varianter i IRF4, MC1R och SLC45A2 med hudrynkor i fler etniska grupper [59]. Samma studie, med hjälp av latinamerikaner av en kohort med blandad kontinental härkomst, rapporterade genetiska variationer i två nya kandidatgener, VAV3 och SLC30A1, associerade med rynkor i ansiktshuden respektive antal födelsemärken [59]. Epigenetiska mekanismer är också inblandade i den direkta regleringen av homeostas och regenerering av den åldrade huden [60].

Åldrandeprocessen involverar överdriven åldrande av keratinocyter, fibroblaster och melanocyter över tid, med ackumulering som bidrar till minskad kutan regenerativ potential och hudens åldrande (Figur 1)[61-64]. Åldrande hudceller är metaboliskt aktiva och utsöndrar olika pro-inflammatoriska cytokiner, kemokiner, proteaser och tillväxtfaktorer i ett tillstånd som kallas den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP)[65]. Detta SASP:s tillstånd spelar en roll i den funktionella nedgången av fysiologiskt åldrad hud [66,67].cistanche benefíciosMed accelererande ålder genomgår immunsystemet också åldrande som kan orsaka dysreglering av immunsvar och möjlig försämring av det kutana immunologiska försvaret och anpassningsförmågan [68-70]. De huvudsakliga cellulära störningarna i huden som inducerar åldrande är faktiskt inflammation och oxidativ stress.

Vid kronologisk åldrande produceras ROS genom cellulär oxidativ metabolism, där mitokondriell dysfunktion har en inverkan. Ackumulerande bevis stöder ett starkt samband mellan en försämring av mitokondriell kvalitet och funktion och åldringsprocessen [71,72]. Mitokondrier genomgår också åldrande, kännetecknat av en betydande ökning av ROS-genereringen, en minskning av oxidativ kapacitet och antioxidantförsvar, och en minskning av oxidativ fosforylering och produktion av adenosintrifosfat (ATP). Denna åldersrelaterade försämrade funktion av mitokondrier förstärker ytterligare mitokondrimedierad apoptos, vilket bidrar till en ökning av andelen apoptotiska celler [73]. Ett viktigt mål för ROS är mtDNA, där skada och försämrad funktion resulterar i ytterligare förbättring av ROS-produktionen [74,75].

2.2. Miljöinducerad hudåldrande

Fysiologiskt åldrande påverkas av miljöpåfrestningar som kan driva fram ett för tidigt åldrande av huden. De mest framträdande yttre faktorerna är ultraviolett strålning (UV)[76-78] och miljöföroreningar [79-82]. Långvarig exponering av huden för dessa miljöförolämpningar stimulerar produktionen av ROS och reaktiva kvävearter (RNS) och genererar oxidativ stress [83,84]. Vidare bidrar de till för tidigt åldrande av huden, vilket påvisas genom bildning av djupa rynkor, slappning och pigmentering som påverkar huvudsakligen exponerade områden som huden i ansiktet, halsen, huvudet och händerna [85,86]. Kronisk exponering kan också orsaka en försämring av epidermal barriärfunktion [87] och förändringar i hudmikrobiomet [88], vilket leder till signifikant sjuklighet [70,89].

UVR är den mest erkända skadliga miljöfaktorn som påverkar hudens biologi och bidrar till fotoskador. Överlagringen av solskadorna på den fysiologiska åldringsprocessen leder till kronisk inflammation, försämrad regenerativ förmåga och fotoåldring, vilket korrelerar med ökad cancerrisk J76,90-92]. Både ultravioletta (UV)A(315-400 nm) och UVB (280-315 nm)våglängder har visat sig bidra till fotoåldring, antingen genom obalanserad ROS/RNS-produktion eller genom direkt DNA-skada [84,91] . UVA anses faktiskt spela en stor roll i hudens åldrandeprocess. UVA utgör mer än 80 procent av den totala dagliga UV-strålningen och penetrerar 5-10 gånger djupare in i den retikulära dermis, vilket avsevärt skadar den extracellulära matrisen (ECM) i jämförelse med UVB [91]. Denna UVA-effekt är baserad på en ökning av transkriptionen av matrismetalloproteinaser (MMP), särskilt det kollagenolytiska enzymet MMP-1 i dermala fibroblaster, vilket orsakar massiv kollagennedbrytning och prokollagenhämning. Förlust av balans mellan den väsentliga vävnadsspecifika hämmaren (TIMP1) av MMP och MMP-1 kan bidra till utveckling av rynkor [93]. Således fungerar MMP-1 som en viktig regulator vid fotoåldring [94]. Dessutom stimulerar UVA-exponering aktiviteten av elastas och hyaluronidas och hämmar hyaluronansyntesen, vilket förändrar sammansättningen av proteoglykaner och glykosaminoglykaner i dermis [84,95]. Kronisk UVR (främst UVA-exponering) är också indirekt relaterat till fotoåldrande och fotocancer på grund av en överdriven generering av ROS och RNS, vilket kan störa både nukleärt och mitokondriellt DNA [96,97].

UVB kan penetrera endast genom epidermis men är biologiskt mer aktivt [76,98]. UVB-strålning absorberad av DNA och RNA inducerar direkt bildandet av cyklobutan-pyrimidin-dimerer (CPD) och andra fotoprodukter i keratinocyter [99]. Vidare kan DNA-fotolesioner utlösa olika typiska solsignaturmutationer i specifika gener, inklusive tumörsuppressorgenen p53 [100,101]. Den inducerade UVR-ackumuleringen av p53-protein i kärnan aktiverar i sin tur transkriptionen av gener som är ansvariga för cellcykelstopp, vilket möjliggör DNA-reparation. P53-ackumulering resulterar också i en induktion av apoptos av cellerna med oreparerad DNA-skada [102].

Hudens exponering för luftföroreningar i miljön och deras negativa inverkan är ett växande problem [103]. Deras långvariga exponering kan förändra hudens homeostas och har associerats med hudens åldrande och andra kutana patologier [49,79,81]. Dessutom kan luftföroreningar, långlivade organiska föroreningar och tungmetaller bete sig som hormonstörande kemikalier (EDC)[104]. Ozon från smog och partiklar (PM) i kontakt med huden kan stimulera produktionen av ROS och genererar oxidativ stress, vilket leder till typiska fenotypiska egenskaper för för tidigt åldrande, inklusive pigmentfläckar och djupa nasolabialveck [105,106]. Dessutom ultrafina partiklar(<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

I allmänhet drivs miljöinducerat för tidigt hudåldrande huvudsakligen av oxidativa händelser.Cistanche Extrakt Anti StrålningMitokondrierna kan generera cirka 90 procent av den intracellulära ROS och anses därför vara den huvudsakliga källan till produktion av fria radikaler [109,110]. Förutom mitokondriell ROS är en annan viktig källa till fria radikaler nikotinamidadenin-dinukleotidfosfat (NADPH) oxidassystemet, som också spelar en nyckelroll för att utlösa oxidativ stress. På grund av den oxidativa stressen främjar ökade nivåer av mycket reaktiva fria radikaler lipidperoxidation, proteinoxidation, genomisk och mitokondriell DNA-skada (mtDNA) och utarmade enzymatiska och icke-enzymatiska antioxidantförsvarssystem i huden [111-114]. Ansamlingen av ROS/RNS dysregulerar cellsignaleringsvägar, förändrar cytokinfrisättning och leder till inflammation. Faktum är att överproduktionen av ROS aktiverar mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK) och transkriptionsfaktorer såsom nukleär faktor-kB (NF-KB) och nukleär faktor erytroid 2-liknande (Nrf2) och c-Jun-N -terminalt kinas (INK)[115-117]. Nivåer av redoxkänsligt aktivatorprotein-1(AP-1) och NF-kB visar sig vara förhöjda inom timmar efter exponering för lågdos UVB. Både NF-kB och AP-1 bidrar till rynkor och inflammation och spelar avgörande roller för att påskynda hudens åldrande. Uppregleringen av AP-1 undertrycker de transformerande tillväxtfaktor (TGF-)-receptorer, vilket ytterligare blockerar prokollagensyntesen [118]. Dessutom stimulerar aktiverat AP-1 kollagennedbrytning av MMP:er och utlöser den huvudsakliga aktivatorn för det inflammatoriska svaret, NF-kB. NF-kB-vägar är involverade i regleringen av vävnadshomeostas och åldrande [119,120]. ROS-utlöst aktivering av NF-kB driver en ökning av proinflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-6 och TNF-) och MMPs, och minskar TGF- och kollagentypsyntesen[119]. Dessutom hittades förstärkt NF-kB-uttryck i mitokondrie-DNA (mtDNA)-utarmande möss, vilket bekräftar att NF-kB-signalering är en avgörande mekanism som bidrar till hud- och hårsäckspatologier [114]. Solinducerad inflammation är också associerad med brist på det åldrande suppressorhormonet klotho [121].cistanche herbaKlotho är ett transmembranprotein och dess funktion förmedlas möjligen genom den tollliknande receptorn 4(TLR4)/NF-kB-axelsignalvägen [122]. Dessutom kan klotho förhindra NF-kB-translokation, vilket leder till en hämning av den pro-inflammatoriska NF-kB-vägen.

Den endogena Nrf2 är väsentlig för kutant skydd mot oxidativa förolämpningar och för att reglera redoxbalansen under hudens åldrande [116,123]. UVA, på grund av sin längre våglängd, når de dermala fibroblasterna in vivo, där det stimulerar Nrf2-förmedlad antioxidantgenexpression. Till skillnad från UVA aktiverar UVB inte Nrf2 i hudceller eller verkar till och med ha en hämmande effekt [124,125]. Däremot kan D-vitamin, derivat och produkter av UVB-verkan aktivera Nrf2-signalering [125]. Således spelar Nrf2 och dess nedströmssignalering en avgörande roll i fotoskydd [117,126].

Nyligen har vissa Sirtuins (SSRI) fått uppmärksamhet på grund av deras epigenetiska förmåga att deacetylera histon- och icke-histonmål, vilket modulerar uttrycket av gener som är inblandade i oxidativ stressrespons och apoptos [127]. Uttrycket av SIRT1 och SIRT6 har visat sig vara signifikant reducerat i åldrade humana fibroblaster [128]. Dessutom minskar UVB-bestrålning uttrycket av SIRT1[129]. Dessutom leder nedreglering av SIRT1 till en ökning av MMPs och NF-kB-aktivitet. Således visar sig aktiveringen av SIRT1 ha en gynnsam inverkan på både kronologiskt och för tidigt åldrande av huden [127].

Denna artikel är extraherad från Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms