Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Cistanche har en anti-aging effekt

2007 lämnade jag in en patentansökan där jag hävdade att topisk rapamycin (t.ex. i form av en kräm eller salva)

https://patents.google.com/patent/WO2008022256A2/svkan användas för att förebygga och behandlahudåldrande. Potentiella indikationer inkluderar olika typer av åldersrelaterade fläckar, rynkor, fotoåldradehud, och andra åldersrelaterade hudåkommor. Patentet beviljades inte, och kosmetikaföretagen var inte heller intresserade av att följa denna produktutvecklingsväg. Åldrande celler har traditionellt sett setts som tillväxtstopp. Det verkade konstigt att rapamycin, ett läkemedel som hämmar tillväxten, kunde hämma cellulär senescens. Icke desto mindre fungerar det eftersom åldrande faktiskt är en fortsättning på tillväxt när sann tillväxt är omöjlig [1]; åldrande är med andra ord "vriden" tillväxt [2]. I en spännande "twist" bekräftades dessa påståenden nyligen i en klinisk prövning av Chung et al. [3], som jag kommer att diskutera senare.

Inte ens 2007 var tanken på att använda rapamycin lokalt ny [4, 5]. (Det som var nytt i min ansökan var idén att använda aktuellt rapamycin som ettanti-åldrandeläkemedel föråldrande hud[1]). Vid det här laget har det funnits dussintals artiklar som beskriver den terapeutiska användningen av rapamycin (Sirolimus) hos patienter med sådana hudsjukdomar som lymfatiska missbildningar, vaskulära anomalier, Angiofibrom i ansiktet och psoriasis [6- 13]. Dessa sjukdomar behandlades hos barn och unga vuxna. I en studie minskade topikalt rapamycin i låga doser (0.003- 0.015 procent ) ansiktsangiofibromer hos unga vuxna. Det fanns ingen systemisk absorption av rapamycin (blodnivåerna var<1.0 ng/ml)="">

Återgå till cellulär senescens, signalering i mTOR-vägen (Target of Rapamycin) driver tillväxten av cellmassa och upprätthåller cellcykelprogression. Celler växer och delar sig, vilket balanserar tillväxten. Men när cellcykeln plötsligt blockeras av p16 eller p21, driver mTOR tillväxtliknande omvandling från reversibel stopp (vila) till åldrande [2, 14]. Kort sagt, mTOR driver serokonvertering [15]. Rapamycin och dess analoger, såväl som pan-mTOR-hämmare, undertrycker nollomvandling och bibehåller därigenom cellerna i ett ungt friskt tillstånd. Dessutom förhindrar dessa läkemedel förlusten av cellernas proliferativa potential, vilket anses vara en strikt definition av senescens [2, 15]. Serokonvertering i stamceller leder till utarmning av stamceller [16, 17]. mTOR-driven hypertrofi kan följas av atrofi i slutskedet. Cellulär hyperfunktion leder så småningom till cellulär utmattning och sekundär funktionsnedgång [1].

Undertryckande av cellulär senescens av rapamycin påvisades i många studier både in vivo och in vitro [18-30] och se för referenser [15]. In vitro bromsar rapamycin omvandlingen till senescens med ungefär 3-faldigt [14]; det undertrycker det inte helt. Särskilt i det avseendet, i den mest rapamycin-responsiva musmodellen av mitokondriell sjukdom, förlänger rapamycin den maximala livslängden med nästan 3-faldigt [31].

Precis som in vitro serokonversion är en fortsättning på tillväxt, organismåldrandeär en oavsiktlig och skadlig fortsättning på utvecklingstillväxt efter utveckling [1, 32]. Dessa röriga kvasiprogram leder oundvikligen till åldersrelaterade sjukdomar, som inkluderar tillstånd som sträcker sig från fetma, cancer och Alzheimers sjukdom tillhudprickar, rynkor och seborroiska keratoser. mTOR driver gerokonvertering, vilket ökar cellulär funktionalitet (t.ex. den senescensassocierade sekretoriska fenotypen). Det är anmärkningsvärt att denna ökning av cellulär aktivitet kan orsaka sekundär utmattning, vävnadsskada och minskad organfunktion; till exempel kan hypertrofi följas av atrofi i senare skeden. Med andra ord leder åldersrelaterade sjukdomar och tillstånd initialt orsakade av mTOR-driven hyperfunktion så småningom till organskador och funktionsnedgång [1, 33]. Liknande kvasiprogram beskrevs även i masken [34- 36]. Kortfattat,åldrandeär en oavsiktlig och skadlig fortsättning på utvecklingsprogram, delvis driven av mTOR. För att vara tydlig behöver inte mTOR-aktiviteten öka med åldern, bara att hålla den på en nivå så hög som under utvecklingen är tillräckligt för att orsaka sjukdom. Trots sin enkelhet förutspår denna modell exakt att rapamycin kommer att förlänga livet och fördröja sjukdomar. Sedan de första publikationerna [18, 37, 38, 39] har många studier bekräftat att rapamycin förlänger livslängden hos möss (se för referenser [40-44]). I det sammanhanget är det förutsägbart att rapamycin skulle sakta nerhudåldrande. Men om inte rapamycin reverserarhudåldrande, inte bara bromsa det, effekten skulle vara svår att dokumentera. Detta beror på att en patient inte kan fungera som självkontroll (placebokontroll) om inte rapamycin reverserar åldrandet, vilket skulle vara lätt att upptäcka. Denna svårighet kan dock övervinnas genom att jämföra en obehandlad hand med en hand som behandlats med topiskt applicerat rapamycin i samma ämne. Detta är det tillvägagångssätt som Chung et al. i sin studie, som fann att behandling med rapamycininnehållande kräm förbättrade hudens fotoåldring ochhudton, minskade fina rynkor, ökad dermal volym och minskad hängning av hudenhud[3]. Dessa skillnader mellan behandlade och obehandlade händer kunde detekteras efter 4 månaders behandling [3]. Tyvärr uteslöt studien patienter med diabetes, även om den terapeutiska effekten förmodligen skulle vara mer signifikant hos diabetespatienter, med tanke på att mTOR är överaktiverat i den sjukdomen. Dessutom är det oklart om rapamycin reverserade hudenåldrandeoch förbättrade huden eller bara bromsade hudens utvecklingåldrande. I det senare scenariot beror skillnaden mellan de behandlade och obehandlade händerna på att de obehandlade händernas åldrande fortskrider. I kombination med placebo/behandling behövs även jämförelser av specifika avvikelser före och efter behandling. Trots dessa öppna frågor är studien anmärkningsvärd [3].

Som kosmetika kan rapamycininnehållande kräm appliceras på utvalda områden, som händer och ansikte, speciellthudpåverkas av åldersrelaterade fläckar och patologier. Det ska inte appliceras på hela kroppens hudyta. För att påverka helhetenhudyta, skulle systemisk användning av rapamycin sannolikt vara ett bättre alternativ, eftersom många manifestationer av hudåldrandeberor troligen på systemiska organismeråldrandeoch sjukdom; hudåldrandeär inte en exklusivt lokal process. Och viktigast av allt, systemisk användning av rapamycin ökar livslängden och minskar sjukdomen. Detta i sig är så viktigt att enbart lokal användning av rapamycin kan tyckas vara otillräcklig. Å andra sidan är topisk applicering av vilket läkemedel som helst säkrare än systemisk administrering. Ändå kan den bästa strategin i vissa fall vara samtidig systemisk och lokal användning av rapamycin i utvalda områden avhud, särskilt områden där det finns tecken på åldringsmärken. Men med tanke på att de flesta läkare är rädda för systemisk behandling med rapamycin [45], förväntar jag mig att det kommer att bli aktuell användning av rapamycin som blir utbredd om regulatoriska hinder kan övervinnas. Huruvida rapamycinkräm ska vara en receptbelagd behandling eller ett receptfritt kosmetika kommer sannolikt att vara en fråga om debatt.