Återförstå glomerulär filtreringsbarriär och relaterade sjukdomar
Jan 12, 2023
Nefronet är den grundläggande enheten i njuren för att utföra sina funktioner, och den glomerulära filtrationsbarriären är en viktig försvarslinje för dess normala fysiologiska funktioner. Den glomerulära filtrationsbarriären består av endotelceller, podocyter och glomerulära basalmembran (GBM), som är ömsesidigt beroende och samarbetar för att fullborda funktionen hos den glomerulära filtrationsbarriären. Med tanke på detta har sjukdomar orsakade av skador på dess strukturella komponenter blivit ett av de viktiga områdena inom njursjukdomsforskning, såsom podocytsjukdom, GBM-relaterade sjukdomar, typ IV kollagenrelaterade sjukdomar, etc.
Klicka för att cistanche deserticola-extrakt för njursjukdomar
Med den snabba utvecklingen av genommedicin och den kontinuerliga fördjupningen av relaterad forskning, särskilt de successiva upptäckterna av gener relaterade till den glomerulära filtrationsbarriären, uppdateras också vår förståelse av den reglerande mekanismen för den glomerulära filtrationsbarriären och relaterade sjukdomar.
Den 4 augusti 2022, vid det akademiska årsmötet 2021 (CSN 2021) för Nephrology Branch of the Chinese Medical Association, gjorde akademikern Liu Zhihong, chef för Eastern Theatre General Hospital och National Clinical Research Centre for Kidney Diseases, en presentation om "återförstå glomerulära filtreringsbarriärer och relaterade sjukdomar". Akademikern Liu Zhihong påpekade att studier av sådana sjukdomar som representeras av Alports syndrom bör börja med analysen av sjukdomens genvariation, vilket kommer att ge oss ett nytt sätt att systematiskt förstå den onormala strukturen och interaktionen av den glomerulära filtrationsbarriären. Komplexiteten i sjukdomsgenvariation, mångfalden av kliniska fenotyper och betydelsen av genetisk diagnostik har skapat ny förståelse, och därigenom förbättrat nivån på diagnos och behandling av sådana sjukdomar.
Genvariation och patogenes av njursjukdom
Genvariation spelar en mycket viktig roll i förekomsten och utvecklingen av sjukdomar, inklusive regleringen av genfunktioner/nyckelvägar och funktionella cellundergrupper, och leder i slutändan till differentiering och aktivering av patogena cellundergrupper. I klinisk praxis är njursjukdomar associerade med genmutationer inte ovanliga. Med detektionsfrekvensen för typ IV-kollagengenmutationer hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) som ett exempel: Hel exomsekvensering utfördes på 3315 CKD-patienter och 307 (9,3 procent) patienter hade patogena genmutationer, inklusive 66 olika patogena gener , inklusive 27 fall (9 procent) av COL4A3, 21 fall (7 procent) av COL4A4 och 44 fall (14 procent) av COL4A5. Hematuripatienter var också signifikant associerade med typ IV-kollagengenmutationer. UK Biobank-dataanalys visade att COL4A4 p.Ser969 X var mest signifikant associerad, följt av COL4A3 p.Gly695Arg och COL4A4 intron 25 Variant.
Typ IV kollagen och laminin (laminin) är viktiga komponenter i GBM, som utsöndras av endotelceller och podocyter under glomerulär utveckling, och deras genmutationer kommer att göra att proteinprodukterna inte bildar normala trimerer, vilket resulterar i GBM mesh. lätt hydrolyseras av proteolytiska enzymer, som inte bara förlorar sin stödjande funktion utan också direkt påverkar dess intilliggande podocyter och endotelceller. Podocyter är de huvudsakliga sekretoriska cellerna av typ IV kollagen och laminin, och deras funktionella defekter kommer att påverka den normala bildningen och funktionen av GBM. Till exempel orsakar podocyt WT1-mutationer GBM diffus uttunning, åtföljd av rivning och skiktningsförändringar. INF2-mutationer orsakar GBM-förtunning och segmentell delaminering, en sammansmältning av fotprocesssegment, etc. Alports syndrom är en av de representativa sjukdomar där ovan nämnda abnormiteter leder till sjukdomar.
Alports syndrom
Vår forskning om Alports syndrom har en lång historia, som kan spåras tillbaka till 1875. Förrän 2013 kom dock inga motsvarande riktlinjer för diagnos och behandling ut.
01 Genetiska egenskaper och diagnos
I det tidiga skedet av njurutveckling är 1 1 2(IV) och laminin-111 huvudkomponenterna i GBM. När de mognar ersätts de gradvis av 3 4 5(IV) och laminin-521 och bildar så småningom en stabil GBM-struktur.
Eftersom ovanstående mekanismer kodas av olika gener, leder det också till mångfalden av arvsmönster, såsom X-linked Alport syndrom, autosomalt recessivt Alport syndrom och autosomalt dominant Alport syndrom. Bland dem är män med X-länkat Alports syndrom allvarligt sjuka och är benägna att utveckla njursjukdom i slutstadiet (ESKD), medan kvinnor är relativt milda. Genotypen av autosomalt recessivt Alports syndrom är en homozygot eller sammansatt heterozygot mutation, och svårighetsgraden av mutationen som orsakas av mutationstypen överensstämmer med den för X-linked Alports syndrom. Autosomalt dominant Alports syndrom har relativt milda kliniska manifestationer.
Eftersom genvariation är nära relaterad till den slutliga kliniska prognosen, måste komplexiteten hos den orsakande genmutationen av Alports syndrom erkännas i kliniskt arbete. Till exempel om patienten tillhör typ IV-kollagengenmutation (arvsläge, mutationstyp), dubbel genmutation, chimär mutation eller polygen mutation. Med förbättringen av tillgängligheten för genetisk testteknik har genetisk testning av Alports syndrom och misstänkta patienter börjat uppmärksammas av läkare. Men på grund av bristen på yrkesutbildning och relevanta standarder och normer finns det vissa problem med provinlämning, tolkning av resultat, tillhandahållande av genetisk rådgivning och långsiktig hantering. Ytterligare forskning behövs för att formulera normer och riktlinjer för kliniskt arbete.
02 Patogen mekanism
I det tidiga skedet av njurutveckling är 1 1 2(IV) och laminin-111 huvudkomponenterna i GBM. När de mognar ersätts de gradvis av 3 4 5(IV) och laminin-521 och bildar så småningom en stabil GBM-struktur. I det patologiska tillståndet av Alports syndrom kommer COL4A3-COL4A5-genmutationer att hindra den normala utvecklingen av denna utvecklingsövergångsprocess, 1 1 2(IV) och onormala lamininsubtyper förändrar uttrycket av matrisreceptorer och fördelningen av cytoskelettproteiner, vilket resulterar i podocyter Fotprocessfusion försvinner och stimulerar utsöndringen av matrismetalloproteinaser (MMP) i podocyter; å andra sidan stimulerar högt filtreringstryck endotelceller att utsöndra endotelin-1, vilket i sin tur aktiverar mesangialceller och i slutändan leder till onormal glomerulär filtrationsbarriärfunktion. Kompensatoriskt 1 1 2(IV)-uttryck leder inte bara till en minskning av GBM-stabiliteten och hydrolyseras lätt av MMP, utan binder också till DDR1- och DDR2-receptorer på podocyter, aktiverar integrinmedierade inflammatoriska signalvägar och deltar i utlösande och amplifiering av lokal inflammation, för att inducera aktivering av RAAS-systemet. Därför anses hämmande av RAAS-aktivering, minskning av det lokala inflammatoriska svaret och anti-fibros vara möjlig behandling för att fördröja utvecklingen av Alports syndrom.
03 Behandling av Alports syndrom
För närvarande kan behandlingen av Alports syndrom delas in i fyra aspekter: ① RAAS-hämmare, såsom angiotensinomvandlande enzyminhibitorer/angiotensin II-receptorblockerare (ACEI/ARB) eller aldosteronreceptorantagonister; ② hämning av inflammationssvar, såsom Nrf2-agonist, endotelin A-receptorhämmare; ③ anti-fibros, såsom Anti-miRNA-21; ④ genterapi.
Retrospektiva kohortstudier och RCT-studier av djurmodeller och kliniska patienter har bekräftat att ACEI/ARB signifikant kan fördröja förekomsten av proteinuri hos patienter med Alports syndrom och förlänga effekten av njurfunktionen, och kan förlänga tiden för ESKD hos patienter med Alports syndrom i mer än tio år. Och den botande effekten av tidig behandling är mer betydande. Resultaten av vår analys visade att svaret på ACEI/ARB-behandling hos manliga patienter med X-linked Alport-syndrom var signifikant relaterat till genotyp, och ACEI/ARB-terapi fördröjde progressionen till ESKD hos patienter med icke-trunkerande mutationer med 16 år ( från 24 år till 40 år). år), fördröja progressionen till ESKD hos patienter med trunkerande mutationer med 3 år (från 20 till 23 år).
Baserat på den signifikanta njurskyddande effekten av ACEI/ARB rekommenderar konsensus från relevanta experter hemma och utomlands ACEI/ARB som standardbehandling för Alports syndrom. Det rekommenderas att män med X-länkat Alports syndrom och patienter med autosomalt recessivt Alports syndrom startar ACEI/ARB-behandling från diagnostillfället, och kvinnor med X-länkat Alports syndrom och patienter med autosomalt dominant syndrom startar ACEI/ARB-behandling vid mikroalbuminuri. inträffar. Det bör påpekas att det fortfarande finns en brist på sådan klinisk forskning och observation i Kina för närvarande. Mer omfattande klinisk forskning av hög kvalitet behövs för att ge bevis på klinisk effekt som är mer i linje med kinesiska patienter och för att formulera standarder och normer för att vägleda sjukdomsdiagnostik och behandling.
Dessutom hämning av inflammatoriskt svar av Nrf2-agonist (Bardoxolone), anti-fibros av Anti-miRNA-21-förening (Lademirsen), endotelin A-receptorhämmare (Atrasentan) och dubbel hämmare av angiotensin II och endotelin A-receptor Ny multi -kanalläkemedel som (Sparsentan) för att minska glomerulärt tryck är i kliniska prövningar, liksom potentiella genterapiprogram som CRISPR/Cas9 genredigeringsteknologi och exon skipping-terapi, vilket också kommer att ge fördelar för behandlingen av patienter med Alports syndrom i framtiden. nytt hopp.
laminin-associerad njursjukdom
Till exempel leder laminin 2 (LAMB2) genmutationer till onormal struktur av laminin 521, vilket förhindrar normal polymerisation av laminin 521 molekyler, eller laminin 521 ersätts av andra typer av laminin, vilket resulterar i utvecklings- och mognadsstörningar av GBM. Onormal, ökad permeabilitet, med podocytskador och massiv proteinuri, nämligen Piersons syndrom.
Piersons syndrom är en autosomal recessiv sjukdom som kännetecknas kliniskt av nefrotiskt syndrom med neuroutvecklingsavvikelser (t.ex. hypotoni, muskelsvaghet) och okulära avvikelser.
Dessutom, vid njurbiopsi, under fluorescensdetektion, finns det ingen immunkomplexavsättning, och laminin 2-förlust kan ses hos typiska patienter; ljusmikroskopi visar ökad mesangial matris, och podocyter är kuboidala förändringar, som kan åtföljas av fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS)-liknande lesion, tubulointerstitiell atrofi och fibros; ökad mesangial matris på elektronmikroskopi, diffus fotprocessfusion av podocyter, oregelbunden förtjockning och uttunning av GBM, GBM-skiktkomprimering synlig.
I klinisk praxis kan LAMB2-mutation detekteras hos vissa patienter med Alports syndrom, och LAMB2-S580R-mutation kommer att påskynda utvecklingen av det X-länkade dominanta Alport-syndromet.
Andra typ IV kollagen-associerade njursjukdomar
Genmutationer relaterade till IV-kollagen och podocyter förekommer också ofta hos FSGS-patienter. Efter riktad panelsekvensering av 135 sporadiska vuxna patienter med steroidresistent nefrotiskt syndrom (SRNS), fann man att 14 patienter (10,4 procent) bar på 2. Bland andra patogena mutationer stod podocytrelaterade gener för 56,3 procent och kollagengenen typ IV. mutationer stod för 43,7 procent. Bärare har sämre prognos än de som inte bär på genmutationen.
Kollagen typ IV-genmutationer kan också förekomma vid familjär IgA-nefropati. Efter hel exomsekvensering av 46 IgA-nefropatifamiljer upptäcktes typ IV-kollagengenmutationer i 9 fall (20 procent), och heterozygot COL4A3/A4-mutation var vanligare.
Förutom de ovan nämnda njursjukdomarna, eftersom 1 1 2(IV) är distribuerad i alla basalmembran i kroppen, kan COL4A1/A2-genmutationen påverka flera system. Förutom hematuri och njurcystor i njurskador, cerebrovaskulära sjukdomar (såsom cerebral perforerande deformitet, cerebrovaskulär sjukdom, etc.), ögonskador (såsom grå starr, retinal blödning etc.), muskelskador och hjärtskador. När en patient visar sig ha en COL4A1/A2-variant bör man därför inte fokusera enbart på njursjukdom.
Sammanfattningsvis har genmutationer stort referensvärde för diagnos och behandling av njursjukdom och systemiska symtom. Det rekommenderas att utföra genetiska tester för patienter med följande tillstånd: steroidresistens refraktär FSGS, familjär IgA-nefropati, glomerulär GBM-lagerfraktur, ojämn tjocklek, oregelbunden struktur och oförklarad njursvikt.
för mer information:ali.ma@wecistanche.com
