Omvärdering av metabolisk dysfunktion vid neurodegeneration: fokus på mitokondriell funktion och kalciumsignalering del 3

Olika andra förändringar i mitokondriell funktion har rapporterats i HD. Nyligen avslöjade en undersökning av HD-patienthärledda inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) och differentierade neurala stamceller förändrad mitokondriermorfologi (rund och fragmenterad struktur), lägre mitokondriell andning, minskade ATP-nivåer och komplex III-aktivitet, aktivering av apoptos och [ökad glykolys 168].

Huntingtons sjukdom är en genetisk störning som påverkar patientens nervsystem. Även om Huntingtons sjukdom kan ha stor inverkan på en patients fysiska och psykiska hälsa, betyder det inte att de inte kan upprätthålla en viss minnesnivå.

Många personer med Huntingtons sjukdom kan fortfarande bibehålla normalt minne i de tidiga stadierna. Studier har visat att tidig diagnos och behandling kan bidra till att bevara patienternas kognitiva förmågor och minne. Dessutom kan regelbunden hjärnmotion, inlärningsexpansion och bibehålla en optimistisk attityd också hjälpa patienter med Huntingtons sjukdom att upprätthålla ett stabilt minne.

Men när Huntingtons sjukdom fortskrider kommer patienternas kognitiva och minnesförmåga att påverkas allvarligare. Men trots det finns det fortfarande metoder och strategier för att hjälpa patienter att upprätthålla en normal levnadsstandard så mycket som möjligt. Till exempel kan familjemedlemmar och vårdgivare utveckla dagliga aktivitetsplaner för att ge patienter nödvändig hjälp så att de kan möta livet mer självsäkert.

Sammantaget är förhållandet mellan patienter med Huntingtons sjukdom och minnet komplext och varierat. Även om patienter med Huntingtons sjukdom kan uppleva kognitiva problem och minnesproblem, är de inte hjälplösa. Genom aktiv behandling och livsstilsstrategier kan patienter bibehålla sina kognitiva och minnesnivåer så stabila som möjligt. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche kommer från de olika aktiva ingredienserna den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på många sätt.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Proteomisk analys odifferentierade humana HD embryonala stamceller fann en minskning av nyckelproteiner involverade i ETC före observerbara skillnader i huntingtinprotein [169]. Dessa studier tyder på att mitokondriell funktion försämras tidigt i HD-patogenes.

Mitokondriell dysfunktion är också kopplad till glutamatmedierad excitotoxicitet i HD, vilket är kopplat till defekter i mCa2+ homeostas. Studier indikerar tidiga avvikelser i mCa2+ som bidrar till HD-patologi [170]. Till exempel har mitokondrier från HD-patienter en ökad sannolikhet för mPTP-öppning, mitokondriell svullnad, oxidativ stress och mCa2+-överbelastning [170, 171].

Liksom i andra NDD rapporteras försämrad axonal transport även i HD [172] och kan orsakas av mitokondriell dysfunktion och försämrad ATP-produktion. Dessa fynd stödjer en framträdande roll i mitokondriella och metaboliska defekter i HD-patogenes.

Sammantaget stöder många studier att mitokondriell dysfunktion och energiförsämringar förekommer före uppenbara patologiska symtom och verkar vara centrala i att driva utvecklingen av olika NDD.

Vi antar att metabolisk och mitokondriell dysfunktion är ett resultat av ICa2+-dysfunktion och ombyggnad av mCa2+växlingsmaskineriet, vilket, även om det från början var tänkt att vara kompenserande, orsakar en serie händelser som kulminerar i neurodegeneration (Fig. 2) ).

Molekylära mekanismer för förändrad metabolismin-NDD

Ovan beskrev vi experimentella bevis som kopplar nedsatt energimetabolism till initiering eller progression av NDD. Detta har lett till hypotesen att defekter i mitokondriell energiproduktion initierar en kaskad av händelser som orsakar neuronal celldöd observerad i NDDs [173].

Ytterligare arbete har dock ökat möjligheten att primära defekter i andra cellulära processer sekundärt kan försämra mitokondriell bioenergetik och bidra till NDD-patogenes [10, 174].

Potentiella mekanismer som kan förändra metabolismen i NDDs (Fig. 3), och betydelsen av sådan förändrad metabolism för NDDs etiologi, diskuteras nedan.

Kalciumsignalering

Kalciumsignalering krävs för neuronal funktion och reglerar en rad processer, inklusive neuronal excitabilitet, neurotransmittorfrisättning, mitokondriell metabolism och celldöd.

Stram kontroll över iCa2+-fux är därför avgörande för koordinerad aktivitet och neuronal homeostas. Som diskuterats ovan har förändrad Ca2+-homeostas rapporterats i NDD och kan bidra till neuronal dysfunktion och död (recensat i [175]).

Det här avsnittet diskuterar effekten av förändrad Ca2+-hantering i olika subcellulära avdelningar och dess inverkan på ämnesomsättningen.

Intracellulärt kalcium

Störning av global ICa2+ homeostas förändrar Ca2+innehållet i avdelningar, inklusive ER och mitokondrier. Båda organellerna är inblandade i patofysiologin för NDD, så förändrade ICa2+-nivåer kan bidra till NDD-progression. Faktum är att Ca2+-överbelastning är ett allmänt accepterat kännetecken för NDD och är en trolig orsak till dysfunktion och död hos neuronpopulationer som drabbats av dessa sjukdomar [176].

Förhöjt ICa2+-innehåll är ett vanligt inslag i AD och är särskilt uttalat i neuroner som innehåller NFT[177]. Förhöjd iCa2+ i AD kan utöva skadliga effekter genom att ändra Ca2+-beroende signalering.

Två exempel på Ca2+-beroende proteiner i neuroner är fosfatasecalcineurin och Ca2+/calmodulin-beroende proteinkinas II (CaMKII). Förändrad calcineurin och CaMKII-signalering har kopplats till minnesförsämring, synaptisk förlust och neurodegeneration, alla egenskaper hos ADprogression [178].

Sådana fynd har inspirerat "Ca2+hypotesen om AD", som föreslår att cellulär Ca2+ dysreglering är en central drivkraft för sjukdomsprogression [179,180].

Även om Ca2+-dysreglering sannolikt föregår neurodegeneration, beskriver flera rapporter mekanismer genom vilka A direkt höjer ICa2+-innehåll, vilket tyder på en häftig positiv feedbackloop som förstärker Ca2+-överbelastning.

För det första kan A främja ROS-produktion och efterföljande oxidation av membranlipider som kan störa cellulär jontransport [181]. För det andra kan A-peptider bilda Ca2+-permeabla porer i plasmamembranet, vilket möjliggör ett direkt inflöde av Ca2+ in i neuronen [182].

Denna idé stöds av observationen att neuriter med mer A har högre nivåer av ICa2+ [183]. Ett förslag har också föreslagits för att stimulera Ca2+-upptag genom L-typspänningsstyrda Ca2+-kanaler [184], men denna uppfattning diskuteras fortfarande [185].

Slutligen kan A hyperaktivera NMDA-receptorn, vilket leder till cellulär Ca2+-överbelastning [186]. Oreglerad Ca2+-hantering är också inblandad i patofysiologin för PD [187].

Neuroner med -synukleinmutationer har ökad plasmamembranjonpermeabilitet, möjligen på grund av bildandet av porer av mutant -synuklein [188]. Farmakologisk hämning av Ca2+-kanaler av Cav1.3L-typ är skyddande i djurmodeller av PD [189], vilket tyder på att ökad jonkanalaktivitet bidrar till överskott av ICa2+-inträde.

Butiksopererad kalciumintag är också nedsatt vid PD och leder till utarmning av ER Ca2+-innehåll [175].

På samma sätt är neuronal Ca2+ dysreglering ett vanligt kännetecken för HD [190]. mHtt kan stimulera NMDA-receptorer i medelstora taggiga striatalneuroner, vilket potentiellt leder till överskott av ICa2+ [176].

Dessutom binder mHtt till och potentierar IP3-receptorsignalering, vilket ökar Ca2+-frisättningen från akuten [191]. Dessa kombinerade effekter tenderar alla att tömma ER på Ca2+ och kan slutligen förbättra butiksstyrd Ca2+-inträde [192], vilket skapar en kontinuerlig cykel som främjar ökad ICa2+belastning.

ER kalcium

Ändringar i iCa2-hantering i NDD:er kan orsaka sekundära förändringar i ER Ca2+-belastning. ER spelar en avgörande roll för att reglera cellulär energi via den reglerade frisättningen av Ca2+ nära platser för ER-mitokondriell kontakt.

Kort sagt, dessa diskreta platser för ER-mitokondriell apposition (undersöks ytterligare nedan under "MAMs" eller mitokondrieassocierade membran) skapar en mikrodomän där Ca2+-koncentrationen kan stiga till nivåer så mycket som 20×större än i bulkcytosolen [ 193, 194].

Denna lokaliserade, höga Ca2+-koncentration krävs för aktivering av mCa2+-upptagningsmaskineriet (gating av themtCU) och effektiv ER-till-mitokondrier Ca2+-överföring [195].

Inter-organell Ca2+-transport är särskilt viktig för att reglera ICa2+-homeostas i neuroner och är inte bara inblandad i energisk homeostas utan även i vesikelhandel och neurotransmittorfrisättning [196,197].

Således har alla strukturella störningar i ER-mitokondriella kontaktplatser i NDD och efterföljande störningar i ER-mitokondriell Ca2+-överföring potentiellt att förvärra Ca2+-stress och påskynda sjukdomsprogression.

Dessutom kommer ändrat ER Ca2+-innehåll och ER Ca2+release att påverka mCa2+-innehåll. Som diskuteras i nästa avsnitt kan antingen otillräckligt eller överdrivet mCa2+-innehåll försämra mitokondriell metabolism och signalering, vilket ligger till grund för betydelsen av förändrad ER Ca2+-hantering för cellulär bioenergetik i NDD.

Mitokondriellt kalcium

Med tanke på den centrala rollen som mCa2+ spelar för att reglera cellmetabolism och överlevnad är det inte förvånande att förändradmCa2+-hantering rapporteras i cellulära NDD-modeller.

NDD är universellt associerade med mCa2+-överbelastning, vilket kan försämra cellulär metabolism genom att inducera oxidativ stress, vilket i sig kan försämra OxPhos; och genom att inducera mPTP, vilket äventyrar ATP-produktionen genom att kollapsa Δψm [198, 199].

I AD kan mCa2+-överbelastning resultera från överdriven ERto-mitokondriell Ca2+-överföring inducerad av A-oligomerer [200]. Det finns också rapporter om att A ackumulerar inmitokondrier och interagerar med matrisen mPTP-regulatorn cyklofilin D, vilket ökar permeabilitetsövergången [201, 202] och försämrar mitokondriell energi på ett Ca2+-oberoende sätt.

Nyare resultat från vårt laboratorium indikerar att mCa2+ efux äventyras i AD, på grund av nedreglering av NCLX, vilket ytterligare främjar mCa2+-överbelastning [77].

Tecken på mCa2+-överbelastning observeras i cellulära modeller av PD inducerad av uttryck av mutant -synuklein.

Dessa inkluderar förlust av Δψm, cristae-struktur och ATP-innehåll, egenskaper som förvärras av samtidigt uttryck av mutant PINK1 och räddas av farmakologisk blockad av mCa2+-upptag [203].

-synuklein kan ackumuleras i mitokondrier och öka mCa2+-innehållet, vilket leder till ökad ROS-produktion [204]. Motstridiga rapporter [205] tyder dock på att effekterna av -synuklein på mCa2+-homeostas kan vara mer nyanserade.

I vissa fall kan -synuklein vara fördelaktigt genom att främja ER-mitokondriella kontakter för att förbättra ER-till-mitokondriell Ca2+-överföring och stödja mitokondriell bioenergetik [206].

Ändrad mCa2+-hantering har föreslagits i HD, men befintliga rapporter har gett olika slutsatser på denna punkt. Läsaren hänvisas till en färsk recension av Cali et al. [198] för en mer detaljerad diskussion.

Mitokondrie-associerade membran

Mitokondriella associerade membran (MAM) är regioner där ER är nära det yttre mitokondriella membranet för att tillåta överhörning mellan dessa organeller.

MAM:er är särskilt viktiga för utbytet av Ca2+ och fosfolipider, som båda påverkar ER/mitokondriell funktion och därmed har djupgående effekter på cellulär metabolism och övergripande homeostas (recensat i [207]).

MAMs krävs för syntesen av lipider såsom fosfatidylkolin [208], med mitokondrien som fungerar som platsen för fosfatidyletanolamin (PE), en intermediär fosfatidylkolinproduktion.

PE är avgörande för övergripande mitokondriell morfologi och funktion[209]. MAMs är också berikade för proteiner involverade i mitokondriell fission och fusion [210, 211], och kan så påverka mitokondriell dynamik, morfologi och biogenes.

På samma sätt är MAM: er viktiga platser för regleringen av mitofagi och eliminering av defekta mitokondrier [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com