Redoxeffekter av molekylärt väte och dess terapeutiska effekt vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar Del 1

Abstrakt:

Oxidativ stress (OS) och neuroinflammatorisk stress påverkar många neurologiska störningar. Trots den kliniska betydelsen av oxidativa skador vid neurologiska sjukdomar finns det fortfarande inga effektiva och säkra behandlingsmetoder för neurosjukdomar. Med detta har molekylärt väte (H2) nyligen rapporterats som en antioxidant och antiinflammatoriskt medel för att behandla flera oxidativ stressrelaterade sjukdomar.

Oxidativ stress är ett ämne som har rönt stor uppmärksamhet de senaste åren och som har studerats mycket inom biologi och medicin. Oxidativ stress hänvisar till processen med onormala förändringar i den inre och yttre miljön hos celler på grund av närvaron av stora mängder fria radikaler eller peroxider. Med förändringarna i mänsklig livsstil och den ökande miljöföroreningen ökar effekten av oxidativ stress.

Lyckligtvis visar dock forskning att oxidativ stress inte är helt negativt. Måttlig oxidativ stress främjar normal cell- och kroppsfunktion och är förknippad med förbättrat minne. Många studier har visat att individer som utsätts för hög oxidativ stress under lång tid, såsom äldre och patienter med vissa sjukdomar, verkligen löper risk för minnesförsämring. Men för friska människor är måttlig oxidativ stress fördelaktigt för att förbättra minnet och inlärningsförmågan.

Oxidativ stress kan påverka neuronernas funktion i hjärnan på en mängd olika sätt. För det första främjar oxidativ stress kopplingar mellan neuroner, främjar informationsöverföring och kognitiva förmågor. För det andra kan måttlig oxidativ stress öka antalet neurala stamceller i hjärnan och därigenom främja beständigheten av minne och inlärning. Dessutom kan oxidativ stress också öka nivåerna av vissa signalsubstanser i hjärnan, som dopamin och noradrenalin, som är nära besläktade med inlärning och minne.

Sammanfattningsvis är måttlig oxidativ stress fördelaktigt för minnet och inlärningsförmågan. Även om oxidativ stress kan orsaka vissa negativa effekter, bör vi vara uppmärksamma på och förstå de positiva effekterna av måttlig oxidativ stress. I livet kan vi effektivt kontrollera nivån av oxidativ stress genom en hälsosammare livsstil, kost och motion, och därigenom bättre skydda och förbättra vårt minne och inlärningsförmåga. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan hjälpa till att förbättra minnet, inlärnings- och tankehastigheten och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

I kliniska prövningar på djur och människor är administreringssätten för H2 huvudsakligen indelade i tre typer: H2-gasinhalation, H2-vattenupplösning och H2-H2-injektion med löst saltlösning. Denna översikt undersöker några betydande framsteg i forskning om H2-användning vid neurodegenerativa sjukdomar (ND), inklusive Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, neonatala störningar i hjärnan och andra ND (näthinneischemi och traumatisk hjärnskada).

Även om de flesta neurologiska problem för närvarande inte går att bota, har dessa studier visat den terapeutiska potentialen för att förebygga, behandla och lindra H2-administrering. Flera möjliga H2--effektorer, inklusive cellsignaleringsmolekyler och hormoner, som förhindrar OS och inflammation, kommer också att behandlas. Det krävs dock fler kliniska och andra relaterade studier för att utvärdera den direkta H2-målmolekylen.

Nyckelord: molekylärt väte; inflammation; neuroskydd; neurologisk störning; oxidativ stress; antioxidant.

1. Inledning

Neurodegenerativa sjukdomar (ND) är grupper av olika åldrandestörningar som i allmänhet leder till en gradvis död och ökning av neuronala celler, vilket leder till nedsatt motor- och minnesfunktion hos drabbade personer [1].

Den exakta mekanismen för patogenesen av ND förblir i stort sett odefinierad; Emellertid tyder nya bevis på att oxidativ stress (OS) spelar en viktig funktion i patogenesen av många hjärnrelaterade störningar, inklusive Alzheimers sjukdom (AD), Parkinsons sjukdom (PD), cerebral ischemi och andra hjärnskador [2-4].

Våra celler behöver upprätthålla måttliga nivåer av reaktiva syrearter (ROS) för att utföra normala biologiska funktioner. Men allvarlig produktion av ROS är ansvarig för orsaken till oxidativ skada som kan leda till apoptos [5]. Denna överdrivna produktion av ROS verkar vara en möjlig orsak till strukturella och funktionella modifieringar av cellulära biomolekyler, inklusive proteiner, deoxiribonukleinsyra (DNA) och lipider, och begränsar så småningom neuronal funktion och överlevnad och observeras ofta i hjärnan hos patienter med neurodegenerativa tillstånd [ 3,4].

Det centrala nervsystemet (CNS) använder stora mängder syre för att utföra fysiologiska processer, vilket resulterar i generering av rikliga nivåer av fria radikaler [5]. Endogena antioxidantsystem, såsom de som består av superoxiddismutas (SOD), katalas (CAT), glutationperoxidas (GPx) och glutation, spelar en viktig roll i räddningen av hjärnceller från OS och bevarar den korrekta redoxbalansen i hjärnvävnaden, genom att stimulerande antioxidativa försvarsmekanismer för att motverka ROS.

Dessa enzymatiska antioxidanter är kedjebrytande antioxidanter som kan rensa bort radikala arter [6]. Manganinnehållande SOD minskar superoxidradikalanjonen som produceras under elektrontransportkedjan i den mitokondriella matrisen, medan CAT och/eller GPx spelar nyckelroller för att sönderdela väteperoxid till vatten och syre [6,7].

Olika studier har rapporterat minskade nivåer av antioxidativa enzymaktiviteter, såsom CAT och SOD, vid neurologiska sjukdomar inklusive PD [8,9]. Intressant nog visade en studie att försämring av SOD-aktivitet leder till möjlig patogenes relaterad till OS i PD och AD [10]. Dessutom har forskning visat att återhållsamhet av CAT-aktivitet resulterar i förhöjd cytotoxicitet och ökad ROS, vilket representerar en viktig roll för CAT för att upprätthålla oxidativ balans [11].

Nya bevis framhäver och bekräftar OS:s roll i patogenesen av NDs [2-4]. Som ett resultat av detta har forskare under senare år varit intresserade av att utvärdera antioxidanternas roll för att förebygga och lindra dessa sjukdomar. Det är ett väl accepterat faktum att naturliga antioxidanter och antioxidativa enzymer har en nyckelroll i minskningen av cellulär ROS [12].

Nyligen har molekylärt väte (H2) väckt stor uppmärksamhet inom det medicinska området som en icke-funktionell gas som är säker och effektiv och dämpar OS genom att fungera som en radikalfångare för hydroxylradikal (•OH) och peroxinitrit (ONOO-) [13].

Olika studier har belyst de fördelaktiga effekterna av H2 för att minska patofysiologin för olika sjukdomar genom att minska OS [13,14]. Det finns många praktiska och effektiva sätt att administrera H2, såsom inandning, oralt intag av väterikt vatten (HRW), injektion av väterik saltlösning (HS) och direkt inkorporering (bad, ögondroppar och andra) [14,15 ].

H2 har rapporterats som en terapeutisk gas i en råttmodell av ischemi-reperfusion (IR) hjärnskada och rapporterats ha en förebyggande effekt på IR-skada i optiska nerver i en modell av hjärnvit substans [16]. Dessutom har den skyddande effekten av H2 i dricksvatten genom de antioxidativa effekterna av dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) studerats i en djurmodell [17].

Vidare, intressant nog, visade en annan studie att dricka H2-upplöst vatten (HW) och intermittent H2-exponering förhindrar PD-neurotoxicitet [18]. En klinisk prövning utförd av Nagatani och kollegor visade att intravenös administrering av HRW visade sig vara säker för patienter som lider av akut hjärninfarkt, inklusive de som behandlats med atissue plasminogen activator [19].

Dessutom visade en studie att inandning av H2-gas dold hjärnskada-inducerad ocklusion i mitten av hjärnan hos råttor förbättrade kognitiva poäng och minskade hjärnskadan hos patienter med akut hjärninfarkt [20].

H2 visade sig ha korrigerande och ergogena effekter i olika kliniska och prekliniska studier på lindrig kognitiv funktionsnedsättning [21,22]. De flesta hjärnskador i vårt nervsystem svarar på neuroinflammation, som kännetecknas av fenotypiska förändringar i mikroglia och astrocyter, och överdriven produktion av fria radikaler, cytokiner och neurotrofiner.

Bevis indikerar att reglering av mikroglial redoxstatus spelar en viktig roll för att modulera det neuroinflammatoriska svaret [23]. Studier har visat att regelbunden konsumtion av HW minskar intensiteten av akuta beteenderesultat och främjar återhämtning från neuroinflammation [24]. H2 kan minska aktiveringen av proinflammatoriska cytokiner, mikroglia och 8-hydroxi-2-deoxiguanosin (8-OHdG) för att minska oxidativ skada och neuroinflammation i fostrets hjärna i djurmodeller [24,25] .

Dessutom visade en studie att HWh har en skyddande effekt mot neonatal hypoxisk-ischemiencefalopati genom att minska nivåerna av serumneuronspecifikt enolas, interleukin-6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor- (TNF- ) [26]. Därför belyser denna översiktsartikel involveringen av OS i ND och effekten av H2 vid behandlingen av dessa sjukdomar.

2. Egenskaper för molekylärt väte

H2 fungerar som en måttlig men effektiv antioxidant [13,27]. Väte är världens mest förekommande grundämne och står för cirka 75 % av världens massa. Väte finns i vatten och organiska såväl som oorganiska föreningar. H2-gas är en färglös, luktfri, bränsleintensiv diatomisk gas. Det finns mindre än 1 ppm vätgas i jordens atmosfär [28].

H2 reagerar inte med de flesta föreningar, inklusive syrgas, vid rumstemperatur. H2-gas är endast brandfarlig vid temperaturer över 537 ◦C. H2 (4–75 %,v/v) är explosivt på grund av den snabba oxidationskedjereaktionen. H2 kan lösas i vatten under atmosfäriskt tryck till 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. Under de senaste åren har olika studier relaterade till H2 tilldragit sig forskarnas uppmärksamhet globalt på grund av dess skyddande och terapeutiska effekter [14,15]. Dessutom har väte en mer betydande fördel jämfört med andra gaser som används för medicinska ändamål, vad gäller dess toxicitet; väte förblir ogiftigt upp till höga koncentrationer och används till och med i dykapplikationer [29,30].

Studier har funnit att effekterna av inandning av väte inte är uppenbara och inte påverkar blodtrycket eller andra parametrar, såsom pH och temperatur. Sålunda, i jämförelse, har väte färre biverkningar än andra antioxidanter, eftersom det bara minskar •OH [13,31].

3. Administrationsvägar för väte

H2 kan administreras eller tas in i kroppen via olika vägar. Dessa vägar kan delas in i tre typer: H2-gasinandning, dricksvatten och HS-injektion. H2gasinandning är den enklaste och mest använda metoden sedan de första rapporterna om användning av H2 [13]. Inandad H2 diffunderar in i lungalveolerna och transporteras till hela kroppen.

Denna procedur kan dock vara obekväm och till och med farlig, eftersom H2-gas är explosiv i koncentrationer över 4 % i luft [27]. Därför hålls den blandade gaskoncentrationen av H2 vanligtvis mellan 1 % och 4 %. Inandning av H2-gas förbättrar akuta tillstånd som ischemi-reperfusionsskada (IRI) och flera organtransplantatskador. HRW är säkrare och bekvämare än H2-gasinandning.

Det har rapporterats att HW ad libitum förhindrar åderförkalkning bland möss med knockout apolipoprotein E, en modell för åderförkalkning som utvecklas spontant [32]. Konsumtion av H2 förhindrar stressinducerade försämringar i hippocampusberoende inlärningsuppgifter under kronisk fysisk återhållsamhet hos möss [33].

Nyligen visade inandning av H2 och intag av HW olika justeringar av signal och genuttryck hos möss [34]. Även om processen är invasiv, har den neuroprotektiva effekten i hjärnan efter IRI intraperitoneal injektion av HS varit liknande den för H2-gasinandning [35]. I den mänskliga mag-tarmkanalen produceras H2 av tarmbakterier och spelar en nyckelroll i metabola vägar.

Det fungerar som en distinkt antioxidant och förebygger kardiovaskulära sjukdomar [15]. En av studierna visade att tarmbakterier spelar en roll i utvecklingen av neurologiska störningar. I detta avseende visade sig patienter som lider av olika CNS-störningar ha ökad tarmpermeabilitet som skapar en passage till skadliga metaboliter från tarmen till blodet, vilket i hög grad påverkar CNS [36].

En studie visade att oral administrering av HW leder till skyddande effekter i rått- och musmodeller av PD [17]. Dessa fynd visar den potentiella användningen av HRW för försvar mot ND, såväl som möjligheten att använda HRW för att behandla akuta hjärnstörningar, som visas i figur 1. Den nukleära faktorn erytroid 2-relaterade faktor 2 (Nrf2) vägen spelar en viktig roll roll i att skydda celler mot olika stressorer och dess dysfunktion är korrelerad med minskad tolerans mot OS [37]. Nrf2 är en viktig försvarsmekanism i hjärnan mot toxiner i både glia- och neuronala celler [38,39].

Nrf2-vägen riktar sig mot olika gener, t.ex. hemoxygenas-1 (HO-1), glutation S-transferas, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenas(kinon)1 och andra, och skyddar därmed neuronerna av CNS mot OS [40,41]. Nrf2 och olika antioxidantenzymer kan också öka uttrycket av antiinflammatoriska mediatorer, fas I och II läkemedelsmetaboliserande enzymer och mitokondriella vägar [42,43].

Nyligen genomförda forskningsstudier har visat att Nrf2 har en defensiv verkan mot neurotoxiner som 6-hydroxidopamin och 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridin ( MPTP), i både in vitro- och in vivo-modeller av PD [44,45]. I detta avseende har oral administrering av HRW visat en neuroprotektiv effekt mot traumatisk hjärnskada (TBI) genom att aktivera Nrf2-signalvägen.

Dessutom har liknande fynd rapporterats i olika NDs som PD, AD, IR och hemorragisk stroke, och effekterna tillskrivs antioxidantegenskaperna hos HRW [46–48].

4. H2 fungerar som ett antioxidantmedel

Hz är mycket reaktivt, proteindenaturerande och främjar DNA-nedbrytning. Det kan selektivt reducera OH och ONOO-, vilket orsakar en utbredd reaktion med proteiner, lipider och nukleinsyror [49]. Baserat på djurmodeller och kliniska observationer har en samlad mängd bevis visat att H effektivt kan användas för att skydda mot oxidativ skada associerade sjukdomar [50].

Det minskar mängden cytotoxisk ROS (®OH), som framgångsrikt försvarar celler [50]. Andra studier visade liknande skyddande effekter mot lRl i organ, såsom lever, hjärta och tarmar [51]. I modeller för akut stroke hos råtta 1% till 4% H, lindrar inandning infarktdimensioner [52]. H, inandning förhindrar kritisk oxidativ skada i 1% till 3% av fallen [53].

HRW-intag dämpar inlärnings- och minnesförsämring hos möss genom att minska oxidativ skada. Lågnivå (l, 3 v/100 v) gasandning minskar enligt uppgift OS, exceptionell hypoxi-inducerad dyslipidemi, kardiomyocythypertrofi och perivaskulär fibros i vänster kammare i C57BL/6]-möss [54Dessutom utlöser intag av HRW Nrf2/ antioxidantskyddsväg och antioxidantgenuttryck för att påskynda minskningen av munslemhinnan hos råttor [55].

På liknande sätt visade resultaten från en annan studie att HRW hade en gynnsam effekt på akuta hudsår hos råttor orsakade av strålning [56]. Flera ersättningsvägar studeras för närvarande som huvudkomponenter i de energimodererande egenskaperna hos Hz, inklusive (1) ghrelinkopplad uppreglering av ghrelinreceptorn (GHS-R1); (2) ghrelinlänkad motivation av glukostransportör 1; (3) icke-ghrelinkopplad stimulering av glukostransportör 4; och (4) icke-ghrelinkopplat förbättrat uttryck av fibroblasttillväxtfaktor 21 (FGF21), en regulator av energikostnader [57,58].

HRW har visat neuroprotektiva egenskaper i en murin MTTP-inducerad PD-modell [45,59,60]. Lin och kollegor rapporterade att HRW minskar OS hos patienter med kronisk hepatit B och metabolt syndrom [61]. Studier har visat att H2 kan ha gynnats av att aktivera Nrf2-signalvägen, och därmed förbättra antioxidantaktiviteten och minska OS, apoptos och inflammation [46,62 ].

H2 ökar antioxidantaktiviteten hos enzymer i strålning och TBI genom uppreglering av Nrf2 [63]. Den grundläggande antiinflammatoriska mekanismen för H2 kan till och med användas av makrofager via Nrf2-signalvägen [64]. Nrf2 är en transkriptionsfaktor som kombinerar antioxidantresponselement för att kontrollera uttrycket av antioxidanter, vilket skyddar kroppen från skador och inflammationer mot oxidativ skada [65].

5. Antiinflammatoriska effekter av H2 i olika neurodegenerativa sjukdomsmodeller

Många studier har rapporterat den antiinflammatoriska effekten av H2 [63,64,66]. Terapispridning, hög penetreringsförmåga och frånvaro av tydliga biverkningar är några av dess fördelar. H2 tar bort ROS-radikaler och är extremt effektivt för att minska inflammation i många vävnader och organ, inklusive hjärtat, hjärnan och lungorna, och är erkänt som försvarare mot oxidativ skada [67,68].

HRW har studerats brett för sin förmåga att hämma inflammatoriska reaktioner och lindra neuronal apoptos [18,69]. Microglia orsakar sannolikt neuroinflammation i hjärnan. Aktiverade mikroglia och ROS producerar pro-inflammatoriska cytokiner. En av studierna visade att H2 har en lovande effekt på förebyggande och inflammation relaterad till perinatal hjärnskada i in vitro och in vivomodeller [70].

Dessutom rapporterade samma studie att HW förhindrar lipopolysackarid(LPS)-inducerad produktion av ROS av mikroglia och minskar LPS-inducerad mikroglial neurotoxicitet [70]. Flera studier har visat att HS kan lindra tarminfektioner såsom IR-skada, ulcerös kolit och koloninflammation [71,72].

Dessutom har HRWh visat en förebyggande effekt mot superoxidjonbildningen i vitamin C-utarmade SMP30/GNL-knockoutmöss under hypoxi-rexygeneringsförhållanden [73]. Dessutom rapporterade en av studierna att tillsats av H2 till hemodialyslösningar hade antiinflammatorisk och antihypertensiv effekt mot hemodialyspatienter, vilket tyder på att det är ett terapeutiskt alternativ för uremipatienter [74]. I en annan studie förstärktes rollen av reduktion av idrottares muskler genom att använda H2 vid intensiv fysisk träning [21].

Domoki och kollegor rapporterade att 2,1 % luftventilation förstärkt med väte väsentligt bibehöll cerebrovaskulär reaktivitet mot hyperkapni och minskade neuronskador orsakade av asfyxi-återventilation i en nyfödd grismodell med perinatal asfyxi [75]. Dessutom förhindrade HRW endoplasmatisk stress{ och uppreglerade HO {5}} uttryck [64]. HRW förbättrar också kognitiv försämring hos möss med accelererad senescens [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com