Förhållandet mellan B-celler och cistanche vid neuroinflammation
Mar 22, 2023
Abstrakt:Under de senaste åren har B-cellernas roll i neurologiska sjukdomar avsevärt utökat vår förståelse av mekanismerna för neuroinflammation. Framgången med B-cellsutarmningsterapi hos patienter med sjukdomar i centrala nervsystemet såsom optisk neuromyelit och multipel skleros understryker vikten av neuroimmun överhörning i den inflammatoriska processen. Även om B-celler är väsentliga för det adaptiva immunsystemet och antikroppsproduktionen, är de också viktiga bidragsgivare till de pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska cytokinsvaren vid många inflammatoriska sjukdomar. B-celler kan orsaka neurologiska sjukdomar genom perifera immunmekanismer, inklusive produktion av cytokiner och antikroppar, eller genom mekanismer i centrala nervsystemet efter kompartmentalisering. Nya bevis tyder på att onormala populationer av pro-inflammatoriska eller antiinflammatoriska B-celler bidrar till neurala processer, inklusive gliaaktivering, som har varit inblandad i patogenesen av flera neurodegenerativa sjukdomar. I den här recensionen sammanfattar vi de senaste rönen om involvering av B-celler i neuroinflammatoriska sjukdomar och diskuterar bevisen som stöder en patogen immunmodulerande funktion hos B-celler i neurologiska sjukdomar, vilket lyfter fram vikten av B-cell riktad terapi. Upptäckten av användningen av cistancheextrakt för att behandla neuropatiska sjukdomar undersöks också.
Nyckelord:B-cell; neuroinflammation; neurologiska störningar; cytokiner; multipel skleros; Parkinsons sjukdom; Alzheimers sjukdom; cistanche
1. Introduktion
Det centrala nervsystemet (CNS) har traditionellt sett ansetts vara en strikt immunologiskt privilegierad plats på grund av frånvaron av lymfkärl och specialiserade antigenpresenterande celler i hjärnans parenkym, samt fysiska barriärer som hindrar cirkulerande immunceller från att komma in i CNS. Eftersom förståelsen för samspelet mellan det perifera immunsystemet och det centrala nervsystemet fortsätter att expandera, har efterföljande forskning omdefinierat begreppet immunprivilegier inom det centrala nervsystemet. Även om CNS fortsätter att betraktas som ett immunologiskt privilegium, är det nu klart att under friska homeostasförhållanden kommer ett lågt antal lymfocyter in i CNS-lymfkärlen och stöder CNS-immunövervakning. En kanal genom vilken celler färdas genom det centrala nervsystemet är genom cerebrospinalvätska (CSF). Choroid plexus, den huvudsakliga källan till cerebrospinalvätska, består av epitelceller som bildar en tät barriär som skiljer blod från det centrala nervsystemet. Dränering av CSF-interstitiell vätska (ISF) följer specifika vägar i det centrala nervsystemet, inklusive ventriklarna, subaraknoidalutrymmet, parenkym och subkortikala regioner, och rinner in i lymfkörtlarna djupt i nacken. Denna funktionella länk mellan det centrala nervsystemet och de cervikala lymfkörtlarna stödjer ytterligare konceptet med neuroimmun överhörning. I det skadade eller inflammerade centrala nervsystemet multipliceras lymfocyter (inklusive T- och B-celler) flera gånger genom parenkym, CSF-ISF, perivaskulära och meningeala utrymmenpå grund av antigenflow till lymfkörtlarna eller störning av blod-hjärnbarriären. Det adaptiva immunsystemets nya roll i patofysiologin för neurologiska sjukdomar har lett till en framgångsrik utveckling av terapier som är specifikt inriktade på det adaptiva immunsystemet, inklusive B-cellsutarmning av monoklonala antikroppar. Och läkemedelsbehandlingar, som t.excistanche, för att öka B-cellsaktiviteten, vilket i sin tur ökar nervcellsimmuniteten.
Bild: Cistacheextrakt
I den här recensionen sammanfattar vi immunegenskaperna hos B-celler och det centrala nervsystemet och diskuterar bevisen som stöder det framväxande konceptet att B-celler spelar en nyckelroll för att reglera adaptiva och medfödda immunsvar i olika neurologiska störningar. B-celler är kända för att spela en roll i vissa neuroinflammatoriska förhållanden, inklusive optisk neuromyelit och autoimmun encefalit, där B-celler producerar antikroppar mot CNS-antigener som orsakar skada [12-14]. Nya bevis tyder på att en rad neurodegenerativa sjukdomar också leder till immuncellsaktivering, och i denna recension fokuserar vi på B-cellsdrivna neuroinflammatoriska svar i sjukdomar som nyligen har gett insikter om hur immunsystemet bidrar till patogenesen av neurologiska sjukdomar Dessa inkluderar multipel skleros (MS), Parkinsons sjukdom (PD) och Alzheimers sjukdom (AD). Cistanche innehåller kreinosid, som avsevärt kan minska MDA-innehållet i hjärnvävnad, hjärta och lever hos subakuta åldrande modellmöss inducerade av D-galaktos, signifikant öka telomerasaktiviteten i hjärta och hjärnvävnad, förbättra fagocytosfunktionen hos peritoneala makrofager och signifikant öka lymfocytproliferation svar och IL-2-innehåll i perifert blod. Den visade att litenosid kan förbättra immunförsvaret.
2. B-cellsbiologi
Tillsammans bildar B-celler och T-celler det adaptiva immunsystemet, vars primära roll är att skydda kroppen från skadliga patogener. Främmande ämnen som kommer in i kroppen känns igen som antigener och orsakar ett immunsvar där B-celler och T-celler kombineras med andra celltyper i immunsystemet för att selektivt känna igen och eliminera antigener.
B-celler utvecklas i fostrets lever och postnatal benmärg, där de genomgår flera väldefinierade stadier av mognad och differentiering som svar på induktionssignaler. B-celler mognar från hematopoetiska stamceller, ger upphov till progenitor B-celler, prekursor-B-celler, omogna naiva, övergångsceller och sedan mogna naiva B-celler. I närvaro av specifika antigener och med hjälp av T-follikulära hjälparceller aktiveras mogna naiva B-celler som nu finns i sekundära lymfoida organ och differentierar till antikroppsproducerande plasma- och minnes-B-celler
Bild: Effekter av cistanche förbättrar immuniteten
3. Immunreglering
Hjärnan och ryggmärgen är isolerade från det perifera immunsvaret av två huvudbarriärer, blod-hjärnbarriären (BBB) och blod-cerebrospinalvätskebarriären (CSF), som reglerar passagen av immunmediatorer och immunceller in i centralnerven. systemet. Under homeostas tränger vita blodkroppar som minnes-T-celler in i det centrala nervsystemet och strömmar genom cerebrospinalvätskan i hjärnhinnorna. CSF och lymfkärl tillåter den lägsta nivån av trafficking perifert immunsystem av vita blodkroppar, vilket leder till övervakning av centrala nervsystemet. Under patologiska tillstånd som cerebrovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar ökar emellertid antalet vita blodkroppar som överförs till hjärnans parenkym, och aktivering av medfödda immunceller såsom mastceller äventyrar blod-hjärnbarriärens integritet ytterligare. Dessa händelser skapar en obalanserad pro-inflammatorisk och antiinflammatorisk miljö.
Det medfödda immunsvaret i det centrala nervsystemet kännetecknas ofta av reaktiviteten hos gliaceller, särskilt mikroglia och astrocyter. Gliaceller kan bryta blod-hjärnbarriären när andra medfödda immunceller, såsom mastceller, aktiveras. På liknande sätt uppvisar astrocyter funktionell heterogenitet i både homeostas och sjukdomstillstånd, som kan vara neurotoxiska eller neuroprotektiva. Tillsammans kan mikroglia och astrocyter anta pro-inflammatoriska eller antiinflammatoriska fenotyper för att förhindra eller förvärra sjukdomar. Studier har visat att reaktiva mikroglia och astrocyter främjar sjukdom genom att uppreglera transkriptionsaktiviteten hos proinflammatoriska gener. Desert Cistanche-polysackarid kan minska MDA-halten i hjärnan, hjärtat och levern hos immunförsvagade djurmodeller, öka telomerasaktiviteten i hjärta och hjärnvävnad, fagocytosfunktion hos peritoneala makrofager, proliferationssvar av lymfocyter, IL-2-innehåll i mjältens T-lymfocyter och kalciumjonkoncentration i tymusceller. Dessa indikatorer indikerar att cistanche-polysackarid kan förbättra immunförsvaret.
Bild: Cistanches Benefits
4. B-celler vid neurologiska sjukdomar
MS är en kronisk inflammatorisk demyeliniserande sjukdom som kännetecknas av demyeliniserande lesioner i hjärnan och ryggmärgen. Även om MS i första hand betraktas som en sjukdom av vit substans, har både MRT- och neuropatologiska studier av hjärnan visat omfattande grå substansinblandning, särskilt i kortikala områden, även i de tidiga stadierna av sjukdomen, och omfattningen av grå substansens inblandning korrelerar med fysisk och kognitiva symtom, och blir allvarligare i progressiva former av sjukdomen. Förutom demyelinisering är aktivering av mikroglia och astrocyter och axonförlust vanligtvis förknippade med sjukdomsaktivitet. Även om uppkomsten och det kliniska förloppet av sjukdomen kan variera, uppvisar cirka 90 procent av patienterna skovvis förlöpande MS (RRMS), där patienterna har återfallsperioder (nya eller förvärrade neurologiska symtom) och perioder av remission. För de flesta RRMS-patienter förvärras symtomen så småningom utan remission efter ett visst antal år, vilket definieras som sekundär progressiv MS. Individer med kumulativ funktionsnedsättning från den tidigare gruppen utan återfall har en variant av sjukdomen som kallas primär progressiv MS.
Klicka här för att öka din immunitet
5. Ytterligare övervägande och slutsats
Även om B-cellsfunktion i neurologiska sjukdomar generellt sett inte har studerats i stor omfattning hittills, uppmuntrar framgången med anti-CD20-utarmande antikroppar mot MS åldrande och indikerar ett tydligt behov av ytterligare forskning om immunomodregulatorisk funktion både i och utanför centralnerven. system i samband med neurodegenerativa sjukdomar. Totala cistanche-glykosider kan avsevärt förbättra antikroppsproduktionen, antalet T-lymfocyter i perifert blod, fagocytisk funktion hos peritoneala makrofager och fördröjd överkänslighet hos möss skadade av 60 Coy-strålar, och kan också förbättra tymusindex, mjältindex och överlevnadshastighet av exponerade möss, vilket indikerar att totala cistancheglykosider har en stark skyddande effekt på immunfunktionen hos strålskadade möss. En potentiell modell för B-cellsdrivmekanismen är att perifera B-celler utsöndrar immunmodulerande molekyler såsom cytokiner eller antikroppar som invaderar det centrala nervsystemet genom den dysfunktionella blod-hjärnbarriären. Å andra sidan, som MS har visat, kan B-celler själva infiltrera det centrala nervsystemet och direkt orsaka gliareaktioner eller neuronal skada genom att utsöndra inflammatoriska proteiner. Dessa insikter tvingar oss att ytterligare dechiffrera korsningar av neurala immunförsvar, vilket säkerligen kommer att ge ytterligare vägledning för att inte bara förbättra effektiviteten av nuvarande B-cellsmålterapier, utan också för upptäckten av nästa generations terapier.
Referenser
1. Machado-Santos, J.; Saji, E.; Tröscher, AR; Paunovic, M.; Liblau, R.; Gabriely, G.; Bien, CG; Bauer, J.; Lassmann, H. Thekompartmentaliserat inflammatoriskt svar i multipel skleroshjärnan är composed av vävnadsresidenta CD8 plus T-lymfocyter och B-celler. Hjärna 2018, 141, 2066–2082. [CrossRef]
2. Pardridge, WM; Boado, RJ; Patrick, DJ; Hui, EK-W.; Lu, JZ Blod-hjärnbarriärtransport, plasmafarmakokinetik och neuropatologi efter kronisk behandling av rhesusapan med en hjärnpenetrerande humaniserad monoklonal antikropp mot den mänskliga transferrinreceptorn. Mol. Pharm. 2018, 15, 5207–5216. [CrossRef]
3. Pinheiro, MAL; Kooij, G.; Mizee, MR; Kamermans, A.; Enzmann, G.; Lyck, R.; Schwaninger, M.; Engelhardt, B.; de Vries, HEI, handel med immunceller över det centrala nervsystemets barriärer vid multipel skleros och stroke. Biochim. Biophys. ActaMol. Basis Dis. 2016, 1862, 461–471. [CrossRef] [PubMed]
4. Louveau, A.; Smirnov, I.; Keyes, TJ; Eccles, J.; Rouhani, S.; Peske, JD; Derecki, NC; Castle, D.; Mandell, JW; Lee, KS; et al. Strukturella och funktionella egenskaper hos lymfkärlen i centrala nervsystemet. Nat. Cell Biol. 2015, 523, 337–341. [CrossRef][PubMed]
5. Harling-Berg, C.; Knopf, PM; Merriam, J.; Cserr, HF Roll av cervikala lymfkörtlar i det systemiska humorala immunsvaret på humant serumalbumin som mikroinfunderas i cerebrospinalvätska från råtta. J. Neuroimmunol. 1989, 25, 185–193. [CrossRef]
6. Widner, H.; Möller, G.; Johansson, BB Immunsvar i djupa cervikala lymfkörtlar och mjälte i musen efter antigenavsättning i olika intracerebrala platser. Scand. J. Immunol. 1988, 28, 563-571. [CrossRef]
7. Harling-Berg, CJ; Park, JT; Knopf, PM Rollen för cervikal lymfatik i Th2-typhierarkin av CNS-immunreglering.J. Neuroimmunol. 1999, 101, 111-127. [CrossRef]
8. Stern, JN; Yaari, G.; Heiden, JV; Kyrka, G.; Donahue, WF; Hintzen, R.; Huttner, AJ; Laman, J.; Nagra, RM; Nylander,A.; et al. B-celler som befolkar multipel skleroshjärnan mognar i de dränerande cervikala lymfkörtlarna. Sci. Transl. Med. 2014,6, 248ra107. [CrossRef]
9. Palanichamy, A.; Apeltsin, L.; Kuo, TC; Sirota, M.; Wang, S.; Pitts, SJ; Sundar, PD; Telman, D.; Zhao, LZ; Derstine, M.; et al. Immunglobulinklassomkopplade B-celler bildar en aktiv immunaxel mellan CNS och periferi vid multipel skleros.Sci. Transl. Med. 2014, 6, 248ra106. [CrossRef] [PubMed]
10. Kowarik, MC; Grummel, V.; Wemlinger, S.; Buck, D.; Weber, MS; Berthele, A.; Hemmer, B. Subtypning av immunceller i cerebrospinalvätskan hos patienter med neurologiska sjukdomar. J. Neurol. 2014, 261, 130–143. [CrossRef]
11. De Graaf, MT; Smitt, PAES; Luitwieler, RL; Van Velzen, C.; Broek, PDMVD; Kraan, J.; Gratama, JW Centralminne CD4 plus T-celler dominerar den normala cerebrospinalvätskan. Cytom. Del B Clin. Cytom. 2010, 80, 43–50. [CrossRef]
12. Wagnon, I.; Hélie, P.; Bardou, I.; Regnauld, C.; Lesec, L.; Leprince, J.; Naveau, M.; Delaunay, B.; Toutrais, O.; Lemauff, B.; et al. Autoimmun encefalit medierad av B-cellssvar mot N-metyl-d-aspartatreceptor. Brain 2020, 143, 2957–2972.[CrossRef] [PubMed]
13. Pellkofer, HL; Krumbholz, M.; Berthele, A.; Hemmer, B.; Gerdes, LA; Havla, J.; Bittner, R.; Canis, M.; Meinl, E.; Hohlfeld, R.; et al. Långtidsuppföljning av patienter med neuromyelit optica efter upprepad behandling med rituximab. Neurology 2011, 76,1310–1315. [CrossRef] [PubMed]
14. Bennett, JL; Lam, C.; Kalluri, SR; Saikali, P.; Bautista, K.; DuPree, C.; Glogowska, M.; Case, D.; Antel, JP; Owens, GP; et al. Intratekala patogena anti-aquaporin-4 antikroppar i tidig neuromyelitoptica. Ann. Neurol. 2009, 66, 617–629. [CrossRef]
15. Mizoguchi, A.; Mizoguchi, E.; Takedatsu, H.; Blumberg, RS; Bhan, AK Kroniskt intestinalt inflammatoriskt tillstånd genererar IL-10-producerar regulatorisk B-cellsdelmängd kännetecknad av CD1d-uppreglering. Immunology 2002, 16, 219-230. [CrossRef]
16. Li, R.; Rezk, A.; Li, H.; Gommerman, J.; Prat, A.; Bar-Or, A. Antikroppsoberoende funktion hos mänskliga B-celler bidrar till antifungala T-cellssvar. J. Immunol. 2017, 198, 3245–3254. [CrossRef]
17. LeBien, TW; Tedder, TF B-lymfocyter: Hur de utvecklas och fungerar. Blood 2008, 112, 1570–1580. [CrossRef]
18. Goodnow, CC; Vinuesa, C.; Randall, KL; Mackay, F.; Brink, R. Styrsystem och beslutsfattande för antikroppsproduktion.Nat. Immunol. 2010, 11, 681–688. [CrossRef] [PubMed]
19. Odendahl, M.; Mei, H.; Hoyer, BF; Jacobi, AM; Hansen, A.; Muehlinghaus, G.; Berek, C.; Hiepe, F.; Manz, R.; Radbruch, A.; et al. Generering av migrerande antigenspecifika plasmablaster och mobilisering av bosatta plasmaceller i ett sekundärt immunsvar. Blood 2005, 105, 1614–1621. [CrossRef] [PubMed]
20. Arce, S.; Luger, E.; Muehlinghaus, G.; Cassese, G.; Hauser, A.; Horst, A.; Lehnert, K.; Odendahl, M.; Hönemann, D.; Heller, K.-D.; et al. CD38 låg-IgG-utsöndrande celler är prekursorer för olika CD38 höguttryckande plasmacellpopulationer. J. Leukoc. Biol. 2004,75, 1022–1028. [CrossRef]
21. Montalban, X.; Hauser, SL; Kappos, L.; Arnold, DL; Bar-Or, A.; Comi, G.; De Seze, J.; Giovannoni, G.; Hartung, H.-P.; Hemmer,
B.; et al. Ocrelizumab kontra placebo vid primär progressiv multipel skleros. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 209–220. [CrossRef][PubMed]
22. Hauser, SL; Waubant, E.; Arnold, DL; Vollmer, T.; Antel, J.; Fox, RJ; Bar-Or, A.; Panzara, M.; Sarkar, N.; Agarwal, S.; et al.B-cellutarmning med Rituximab vid återfallande-remitterande multipel skleros. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 676–688. [CrossRef][PubMed]
23. Lanzavecchia, A.; Bove, S. Specifika B-lymfocyter plockar effektivt upp, bearbetar och presenterar antigen till T-celler. Behring Inst. Mitt.1985, 77, 82–87.
24. Von Bergwelt-Baildon, MS; Vonderheide, RH; Maecker, B.; Hirano, N.; Anderson, KS; Butler, MO; Xia, Z.; Zeng, WY; Wucherpfennig, KW; Nadler, LM; et al. Humana primära och minnescytotoxiska T-lymfocytresponser induceras effektivt med hjälp av CD40-aktiverade B-celler som antigenpresenterande celler: Potentiell för klinisk tillämpning. Blood 2002, 99, 3319–3325. [CrossRef] [PubMed]
25. Moutai, T.; Yamana, H.; Nojima, T.; Kitamura, D. En ny och effektiv cancerimmunterapimusmodell med antigenspecifika B-celler valda in vitro. PLoS ONE 2014, 9, e92732. [CrossRef]
