Njurdenervering för att behandla hjärtsvikt

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt

Hjärtsvikt (HF) är en global pandemi med dålig prognos efter sjukhusvistelse. Trots komplexitet med HF-syndrom är bevis på betydande sympatisk överaktivitet i manifestationen och progressionen av HF allmänt accepterade. Bekräftelse av denna dogm observeras i riktlinjeriktad användning av neurohormonella farmakoterapier som standard för vård vid HF. Trots minskningar av sjuklighet och dödlighet är en växande patientpopulation resistenta mot dessa mediciner, medan biverkningar utanför målet leder till dyster patientföljsamhet till livslånga läkemedelsregimer. Nya terapeutiska strategier, utan dessa begränsningar, är nödvändiga för att dämpa utvecklingen av HF-patofysiologi samtidigt som man fortsätter att minska sjuklighet och dödlighet.Njurdenervering är en endovaskulär procedur, varvid ablationen avnjur-nerver resulterar i minskadnjur-afferent och efferent sympatisk nervaktivitet injureoch globalt. I denna recension diskuterar vi det aktuella läget för preklinisk och klinisk forskning relaterad tillnjur-sympatisk denervering för att behandla HF.

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSJUKDOMAR

INTRODUKTION

Hjärtsvikt (HF) är en global pandemi som drabbar mer än 26 miljoner människor världen över (1) och 6,2 miljoner människor i USA (2). Prevalensen av HF beräknas öka med 46 procent till år 2030 och kosta 70 miljarder dollar bara i USA (3), medan dödsfall hänförliga till HF från 2007 till 2017 ökade med 42 procent (2). HF är ett komplext syndrom som härrör från en mängd olika patofysiologiska tillstånd som leder till ogynnsam hjärtombyggnad och dysfunktion. Uttrycket av HF observeras som dyspné vid ansträngning, trötthet, träningsintolerans och trängsel. Det är väl etablerat att aktivering av det sympatiska nervsystemet (SNS) är ett kritiskt kompensatoriskt svar på kardiovaskulära förolämpningar, såsom akut hjärtinfarkt, vilket resulterar i minskad hjärtfunktion och oförmåga att upprätthålla hjärtminutvolymen (4). Inledningsvis är aktivering av SNS en fördelaktig anpassning som tjänar till att upprätthålla blodtryck och perfusion av organ. Men kronisk aktivering av SNS resulterar i djupgående patologiska konsekvenser som påverkar hjärtat och cirkulationen (4). Dämpning av nedströmskonsekvenserna av patologisk överaktivering av SNS har varit ett terapeutiskt mål för kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hypertoni och HF. Ett antal läkemedel har utvecklats för att motverka SNS, inklusive betablockerare, angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEi), angiotensin II-receptorblockerare (ARB) och mineralokortikoidreceptorantagonister. Även om dessa medel är effektiva, begränsas deras fördelar av biverkningar och dålig patientföljsamhet. Dessutom misslyckas dessa medel med att hämma SNS på ett signifikant sätt och dämpar inte proximala SNS-signaler utan snarare nedströms konsekvenser.

Kronisk neurohormonell aktivering kan hjälpa hjärtat att upprätthålla hjärtminutvolymen vid hjärt-kärlsjukdom, men det leder så småningom till skadliga ombyggnader och patologiska konsekvenser och cellulär signalering i hjärtat, kärlsystemet ochnjurar. Denjurarär en kritisk regulator av centralt SNS-utflöde (5) och bidrar till produktion av neurohormonella mediatorer via renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) (6). Rubbadnjurfunktionär väl karakteriserad i utvecklingen av kardiovaskulär sjukdom, inklusive essentiell hypertoni och HF (7, 8). Hypertoni är den vanligaste samsjukligheten i samband med kardiovaskulär dödlighet över hela världen (9). Detta förhållande nödvändiggör utvecklingen av nya terapier för att tillhandahålla alternativa strategier för att behandla dessa patienter för vilka farmakologiska terapier inte lyckas uppnå acceptabel sänkning av blodtrycket.

Ett försök att ta itu med denna behandlingsgap vid hypertoni involverar användningen av kateterbaserade metoder förnjur-sympatisk denervering (RDN) som en terapeutisk strategi för att nedreglera både afferent och efferent sympatisk nervaktivitet (10). Denna teknik är en engångs, minimalt invasiv, kateterbaserad procedur som ablaterarnjur-sympatiska nerver på ett bilateralt sätt med hjälp av radiofrekvensenergi, ultraljudsenergi eller kemisk ablation. RDN har visat sig ha kliniskt relevanta blodtryckssänkande effekter hos patienter med hypertoni (11–13). Även om de första kliniska prövningarna var positiva, var dessa prövningar inte blindade på lämpligt sätt och saknade skenkontroller (14, 15). En efterföljande studie (16) som involverade en skenbehandlingsarm och lämplig blindning av försökspersoner misslyckades med att visa en signifikant sänkning av blodtrycket hos hypertonipatienter. På senare tid har nyare RDN-katetrar utvecklats för klinisk användning, användare har fått mer erfarenhet av experimentella RDN-enheter, och kliniska prövningar har modifierats och optimerats för att involvera de mest lyhörda patientpopulationerna. Det har nu blivit klart att RDN avsevärt sänker blodtrycket vid högt blodtryck. Trots fokus för kateterbaserad RDN-terapi för resistent hypertoni, har grundforskning som undersöker denna modalitet i samband med HF kommit i förgrunden (17, 18). Denna recension sammanfattar det aktuella läget för preklinisk och klinisk forskning relaterad till användningen av RDN och alternativa autonoma modulerande metoder för att behandla HF.

Nyckelord:sympatiska nervsystemet; hjärtsvikt; kardiorenalt syndrom; renal denervering; hörfel med bevarad ejektionsfraktion; Njure, njure

REGLERING AV SYMPATISKT NERVSYSTEM VID HJÄRTSFYLLD

HF kännetecknas av hjärtats oförmåga att upprätthålla hjärtminutvolymen och lämplig organperfusion (19). Förändringar i hjärtminutvolym och blodtryck detekteras av både mekano- och kemoreceptorer i cirkulationen som vidarebefordrar denna information till kardiovaskulära centra i det centrala nervsystemet (20). Information som tillhandahålls av kemo- och tryckreceptorerna är integrerad för att reglera hjärt-,njur,och vaskulär funktion som upprätthåller blodtrycket inom det normala, fysiologiska intervallet via nivån av aktivering av de parasympatiska och sympatiska nervsystemen. I inställningen HF (Figur 1) aktiveras SNS maximalt och olämpligt som ett resultat av en signifikant minskning av hjärtminutvolymen och blodtrycket, vilket resulterar i underperfusion av organ i hela kroppen. I detta fall resulterar ihållande aktivering av hjärtsympatiska efferenta nerver i patologisk hjärthypertrofi, fibros och arytmier. Vaskulaturen (makro- och mikrocirkulationen) är föremål för endotelcellsdysfunktion, glattmuskelcellhypertrofi och vasokonstriktion efter aktivering av de sympatiska nerverna som innerverar kärlsystemet. Slutligen ökadenjur-sympatisk aktivitet ökar natriumreabsorption,njur-frisättning av renin och aktivering av RAAS, ochnjurskada. Patologiska effekter injurarföljandenjur-SNS-aktivering ökar slutligen den cirkulerande blodvolymen, vävnadsödem och systemisk vasokonstriktion via angiotensin II för att signifikant förvärra HF.

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR/NJURFUNKTIONEN

ETT HISTORISKT PERSPEKTIV PÅ NJURDENERVATION

1924, den första kirurgiskanjur-denerveringsprocedur utfördes av Papin & Ambard (21) som en intervention för nefralgi och begränsad hydronefros. I fyra av sex fall av kirurgiskanjur-denervering, smärtan lindrades; Men i alla fall här kontrollerades inte hydronefros(21). Ett decennium senare, 1934, före eran av antihypertensiva läkemedel, det första fallet av kirurgisknjur-denervering utfördes hos en patient med okontrollerad hypertoni och nefrit (22). Kirurgisk denervering hos denna patient ledde inte till blodtrycksfall och hade ingen effekt pånjur-funktion (22). En efterföljande uppföljningsstudie, 1935, visade ett blodtrycksfall under veckor och månader; blodtryckssänkande effekter var dock inte permanenta (23). Författarna drog slutsatsen i fyra av de fem fallen,njur-denervering (a) försvagad proteinuri, (b) konserveradnjur-effektivitet i clearance på urea, och (c) trots initiala blodtryckssänkande effekter, hade ingen större effekt på blodtrycket över tid (23). År 1953 utvärderades en klinisk forskningsstudie av 1 266 patienter som led av essentiell hypertoni som genomgick splanknikektomi med avseende på blodtryckssänkande effekter och efterföljande dödlighet (24). Resultaten visade en 45-procentig minskning av arteriellt blodtryck vid 5-årets postoperativ uppföljning; dock betonade författarna en tveksamhet när det gäller att välja kirurgiska metoder framför läkemedelsbehandling på grund av bristande överlägsenhet(24). Vidare led kirurgiska patienter av komplikationer, inklusive ortostatisk hypotoni, impotens och inkontinens. Följaktligen blev sympatolytisk kirurgi obsolet med utvecklingen av mer tolererbara och effektiva antihypertensiva farmakoterapier (24).

KATETERBASERAD NJURDENERVATION I INTERVENTIONELL KARDILOGI

De första försöken att modulera aktiviteten i det autonoma nervsystemet med en perkutan endovaskulär katetermetod utfördes i en preklinisk modell av förmaksflimmer (25). Studieförfattarna försökte kontrollera hjärtfrekvensen genom avbrott i det parasympatiska nervsystemet. Schauerte et al. (25) visade att förmaksradiofrekvensablation avskaffade vagalt driven förmaksflimmer. Detta arbete gav proof-of-concept resultat för konceptet att implementera radiofrekvensenergibaserade kateteranordningar genom ett interventionellt tillvägagångssätt. Det första antagandet av en radiofrekvent energiablationskateter för att denerveranjurarvar av Ardian, Inc., ett USA-baserat företag förvärvat av Medtronic, Inc. Vaskulär säkerhet visades först genom prekliniska studier i en grismodell (26). Symplicity®-katetern användes i en klinisk prövning med säkerhet och proof-of-concept publicerad 2009 (27). Detta katetersystem och den kliniska prövningen var hörnstenarna för utvecklingen av flera andra system under det kommande decenniet, inklusive fem radiofrekvensbaserade katetrar: Symplicity Flex® och Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (tidigare St. Jude Medical, nu Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); och RENLANE® (Cordis Corporation); en ultraljudsbaserad kateter, Paradise® (ReCor Medical); och en kemisk ablationskateter, Peregrine System® (Ablative Solutions). När katetrarna utvecklades blev fokus på att designa katetrar med multielektrod för mer komplett periferisk denervering och katetermanövrerbarhet för potentiell slingrande kärl. Nya kateterdesigner och modifieringar resulterade i mer tillförlitlig och effektiv RDN hos hypertonipatienter. Trots initial framgång med att behandla hypertoni var utvecklingen av RDN inte utan dess olyckor och misslyckanden. Under det senaste decenniet har hinder gällande tekniken, design av kliniska prövningar, patientval och lämpliga studieresultat allvarligt hämmat den kliniska översättningen av denna lovande teknologi.

Efter misslyckandet med Symplicity HTN-3-studien visade flera rigorösa uppföljande kliniska prövningar effektivitet. Dessa har väckt förnyat intresse för den terapeutiska potentialen hos RDN för hypertoni. Några av dessa försök inkluderar SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) och ON MED (NCT02439775) försök (12) och RADIANCE-HTN SOLO/TRIO-studien (NCT02649426) (11). Dessa försök har alla liknande design, med rigorösa inklusions-/uteslutningskriterier (28) och etablerade procedurer som skulle tillåta maximal effekt av RDN att observera vid sänkning av blodtrycket. Dessa nyare kliniska prövningar har visat signifikanta och kliniskt relevanta sänkningar av blodtrycket jämfört med skenkontroller (11–13). Noggrann design och väl genomförda försök har återupprättat RDN:s förmåga att ge kliniskt meningsfulla blodtryckssänkande effekter. Detta öppnade dörren för alternativa denerveringssystem, som Peregrine-katetern, varvid alkoholablation avnjur-interstitium utförs. Pågående kliniska prövningar i USA och Europa utvärderar för närvarande säkerheten och effekten av denna enhet (NCT02910414 och NCT03503773). Dessutom pågår nu pivotala försök, såsom SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) försök och RADIANCE II Pivotal Study (NCT03614260), med slutdatum som förväntas vara 2022 respektive 2024.

NJÖRSYMPATISK DENERVATION VID HJÄRTSFYLLD MED MINSKAD EJEKTIONSFRAKTION

HF med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) [vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">njur-noradrenalinspillover hos HF-patienter. Jämfört med individer med essentiell hypertoni (31) kan nivåerna av noradrenalin spillover frånnjurarhos HF-patienter är signifikant högre (30), vilket tyder på ökad SNS-aktivitet. Ökning av muskelsympatisk nervaktivitet var positivt korrelerad till ökad HF svårighetsgrad och visade en tiofaldig ökning av perifer muskelsympatisk nervaktivitet (32). Effektiviteten av neurohormonella modulatorer, såsom betablockerare, ACEi, ARB, aldosteronantagonister, diuretika och neprilysin-hämning, som standarder för vård för att hantera HFrEF, är ett bevis på den betydande roll som SNS spelar för att förvärra HF-allvarligheten (9, 33–35). Trots framgången med dessa farmakoterapier för att minska sjuklighet och tidig dödlighet leder resistens mot farmakoterapier, biverkningar utanför målet och bristen på patientens efterlevnad av läkemedelsregimer (36, 37) fortfarande till förvärrade HF-symtom över tid. Det bör också noteras att de för närvarande tillgängliga läkemedlen för att behandla HFrEF fördröjer utvecklingen av sjukdomen, men de stoppar eller vänder inte detta tillstånd. Därför finns det fortfarande ett kliniskt ouppfyllt behov av kompletterande eller alternativa terapeutiska strategier för att bekämpa HFrEF.

Prekliniska studier har undersökt de potentiella fördelaktiga effekterna av RDN i samband med myokardischemi-reperfusion och asymtomatisk HFrEF (17, 18, 38). I en spontant hypertensiv råttmodell visade Polhemus et al. (38) undersökte RDN:s roll på SNS-modulering vid ischemi-reperfusionsskada för att utvärdera de potentiella akuta hjärtskyddande effekterna avnjur-sympatisk denervering. Denna studie klargjorde de nya fjärrkonditionerande kardioskyddande mekanismerna för RDN i samband med ischemi-reperfusion i samband med kronisk hypertoni. Resultaten visar en signifikant minskning av myokardinfarktens storlek och bevarande av hjärtfunktionen 7 dagar efter reperfusion efter RDN-förbehandling jämfört med skenkontroll (38). RDN-behandling hos spontant hypertensiva råttor resulterade i markant dämpning av oxidativ stress, minskad G-proteinkopplad receptorkinas 2 (GRK2) patologisk signalering i hjärtat och ökad myokardiell kväveoxidbiotillgänglighet (38).

Efterföljande studier involverade undersökningar av effekterna av RDN i HFrEF efter akut hjärtinfarkt. Polhemus et al. (17) rapportera om de gynnsamma effekterna av fördröjd radiofrekvens RDN för att förbättra resultaten vid inställningen av HFrEF hos råttor som utsätts för myokardischemi och reperfusion. Denna studie utfördes på både spontant hypertensiva och normotensiva Wistar Kyoto-råttor som genomgick 45 min myokardischemi följt av 12 veckors reperfusion. Vid 4 veckor, efter hjärtinfarkt, randomiserades råttorna till sken-RDN eller radiofrekvens-RDN. De radiofrekvens-RDN-behandlade djuren uppvisade signifikant förbättring i vänsterkammarfunktion, vaskulär reaktivitet och minskad hjärtfibros. Dessutom observerade dessa utredare mer än tvåfaldiga ökningar i plasmanivåer av natriuretiska peptider [NPs; B-typ (BNP), förmak (ANP) och C-typ (CNP)] som medierades via hämning avnjur-neprilysinaktivitet (17).

CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJURINFEKTION

För att utvärdera den kliniska potentialen för radiofrekvent RDN i miljön av kronisk HFrEF, inledde vi nyligen experiment med en svinmodell av HF sekundär till akut hjärtinfarkt (18). Dessa studier använde St. Jude EnligHTN-radiofrekvens RDN-systemet för att utföra periferiell RDN i både de proximala och distala regionerna avnjur-artärer efter uppkomsten av HFrEF vid en tidpunkt då LVEF var signifikant reducerad. Normotensiva Yucatan-minisvin genomgick 75 minuter av myokardischemi och efterföljande reperfusion i 18 veckor. Efter manifestationen av minskad LVEF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">njur-noradrenalin, en biomarkör förnjur-sympatisk nervaktivitet och mycket signifikanta minskningar av både cirkulerande angiotensin I och II efter radiofrekvent RDN-behandling (18). Dessa data bekräftar robust hämning avnjur-sympatisk nervaktivitet i kombination med försvagning av renal renin-angiotensin-systemaktivering som en viktig fördelaktig effekt av RDN i HF. Denna svinstudie bekräftade tidigare resultat från råttstudien (17), vilket framgår av ökade NP-nivåer och förbättrad vänsterkammarstruktur och funktion efter radiofrekvent RDN jämfört med sken-RDN. Vi observerade också förbättrad koronarartärvasorelaxation till endotelberoende och -oberoende vasodilatatorer. Liknande fynd har rapporterats av andra i både små (39–41) och stora (42, 43) djur HFrEF-modeller. Figur 2 sammanfattar våra resultat om de skyddande effekterna av radiofrekvens RDN i gnagar- och svinstudier av HFrEF sekundärt till akut hjärtinfarkt.

Ett av de oväntade fynden från studier av RDN i HFrEF är effekten av RDN att hämma neprilysin injureunder HF för att öka biotillgängligheten av NP och förbättra myokard- och vaskulär funktion. NP är en väletablerad biomarkör för HF-allvarlighet (44–46). Det upptäcktes för fyra decennier sedan att hjärtat var ett endokrint organ (47), som producerar och utsöndrar en familj av hormoner som kallas NPs (48–50). NPs primära verkningsmekanism är minskningen av hjärtförbelastning och efterbelastning för att i slutändan minska myokardväggsstress som uppstår när HF fortskrider i svårighetsgrad (51). Dilatation av den vänstra ventrikulära kammaren och väggförtunning främjar ökad sträckning som känns av ventrikulära myocyter, vilket stimulerar NP-sekretion. NP: er signalerar till kärlsystemet, vilket inducerar avslappningsmedierad kärlvidgning för att minska perifert kärlmotstånd. I dennjure, främjar natriures och diures för att minska blodvolymen, och därefter minska artärtrycket i ett försök att korrigera patologisk myokardväggspänning (52). Dessutom framkallar de autokrina effekterna av NP: er hjärtskyddande signalering i hjärtat. NP signalerar genom NP-receptorerna A, B och C (53, 54). Två av receptorerna (A och B) är G-proteinkopplade, vilket aktiverar guanylylcyklasgenerering av cykliskt guanosinmonofosfat (53, 55). Denna signalkaskad leder till aktivering av proteinkinas G (56), som har visat sig hämma hypertrofisk ombyggnad och förbättra hjärtkontraktiliteten (57, 58). NPs kan också dämpa transformerande tillväxtfaktor-beta-aktivering av fibroblaster i myokardiet, vilket leder till attenuering av fibros (59). Figur 3 sammanfattar de kraftfulla kardioprotektiva effekter som kan uppstå med ökade cirkulerande NPs (52).

Efter RDN i inställningen av HFrEF fann vi att det primära enzymet som ansvarar för NP-nedbrytning, neprilysin, hämmades signifikant (17, 18). Neprilysin är ett membranmetalloendopeptidas som främst finns injureoch lungor som klyver hormonpeptider (60). I figur 4 antyder vår hypotes att SNS spelar en avgörande roll injur-neprilysinaktivitet, som därefter påverkar NPs som beskrivits. Under tillstånd av kronisk SNS-överaktivering är det vår övertygelse attnjur-1-adrenerg signalering ökar neprilysinaktiviteten genom posttranslationella modifieringar som ännu inte har definierats. Detta leder till ökad nedbrytning av NP och en förlust av kardioprotektiva effekter som tillåter ytterligare negativ kardiovaskulär ombyggnad och försämring av HF. Neprilysin-hämning är i framkant av nuvarande HF-behandlingsstrategier(61). Sacubitril, en neprilysinhämmare i kombination med ARB-valsartan, har visat sig vara mycket effektiv i HFrEF för att minska kardiovaskulär dödlighet. I PARADIGM-HF-studien (62) reducerade sacubitril/valsartan de kombinerade primära effektmåtten för kardiovaskulär död och sjukhusinläggning med 20 procent jämfört med enalapril hos 8 442 patienter med HFrEF. Intressant nog hämmar radiofrekvent RDN inte bara neprilysinaktivitet utan också mycket signifikant stoppar aktiveringen av renin-angiotensinsystemet, vilket resulterar i låga cirkulerande nivåer av angiotensin I och II (17, 18). Dessa data tyder på att RDN verkar på ett mycket liknande sätt som kombinationsterapin av neprilysinhämning och angiotensinreceptorblockad (dvs LCZ696, sacubitril/valsartan). En potentiell fördel med RDN jämfört med LCZ696 är att RDN bara skulle behöva utföras en gång i motsats till daglig läkemedelsdosering under många år.

Hjärtarytmier är ett resultat av komplex autonom dysreglering av de elektrofysiologiska kretsarna i hjärtat under patofysiologiska förhållanden. Många hjärtarytmier är förknippade med en obalanserad ökning av SNS-aktivitet och utsättning av parasympatisk reglering (63). Desynkroniseringen i hjärtat kan leda till ogynnsam hjärtremodellering, som vidmakthåller ett ihållande och kroniskt arytmogent tillstånd, såsom återkommande ventrikulär takykardi eller förmaksflimmer. Förekomsten av ventrikulär takykardi är associerad med ischemiska och icke-ischemiska förolämpningar, varvid störningar i hjärtats ledningsvägar uppstår på grund av myokardvävnadsförlust och ökad fibros som ses med ischemi eller hypertrofisk remodellering som sker vid hjärtsvikt (64–66). Eftersom RDN potentiellt kan modulera global sympatisk tonus utan biverkningar av hemodynamisk störning, kan denna procedur vara fördelaktig i detta sammanhang. I en proof-of-princip murin modell av myokardischemi-inducerad HF, resulterade kemisk RDN med fenol i minskad känslighet för ventrikulära arytmier (39). Den translationella tillämpningen av detta arbete på en svinmodell av myokardischemi validerade användningen av RDN för att signifikant undertrycka ventrikulär takykardi jämfört med skenopererade djur (67). I de fall där hjärtsympatisk denervering misslyckades och ihållande refraktär ventrikulär takykardi förekommer, utför interventionister kompletterande RDN till hjärtsympatiska denerveringsprocedurer. Hos 10 patienter med kardiomyopati (20 procent ischemisk) och HFrEF, Bradfield et al. (68) visade den potentiella fördelen med hjärtsympatisk denervering med adjuvant RDN jämfört med enbart hjärtdenervering, varvid en signifikant minskning av hjärt-defibrillatorchocker sågs hos patienter 6 månader efter RDN. Författarna drog också slutsatsen att RDN efter hjärtdenervering tyder på dålig prognos (68). Ytterligare fallrapporter och kliniska studier har utförts i syfte att förstå effekten av RDN som primär eller tilläggsbehandling hos patienter som lider av dilaterad och hypertrofisk kardiomyopati samt refraktär ventrikulär takykardi efter myokardischemi (69, 70). Storskaliga prospektiva studier är nödvändiga för att validera RDN i detta sammanhang.

En unik och potentiellt viktig aspekt av RDN jämfört med nuvarande farmakologiska terapier är att RDN:s verkningsställe för att hämmanjur-noradrenalin är uppströms om farmakoterapi som används idag vid HF (t.ex. ACEi, ARB, betablockerare). Aktuella läkemedelsterapier verkar för att störa signalering på mellannivå och receptorer i slutorganen, och detta tillvägagångssätt misslyckas med att ta itu med kritiska och proximala patologiska signaler som driver patologin för HF och sjukdomsprogression. Däremot modulerar RDNnjur-afferent signalering till centrala nervsystemet och hämning av efferent signalering tillnjureoch eventuellt andra organ. Minskning av noradrenalinnivåer i målvävnader och spillover till cirkulationen hämmar maladaptiv sympatisk signalering och dess nedströms signalvägar (1-adrenerg signalering, RAAS-aktivering, ökad neprilysinaktivitet, minskad cirkulerande NP), vilket ger positiva effekter på HF-progression.

Trots de överväldigande positiva prekliniska data i HFrEF och kliniska data i hypertoni, har lite gjorts kliniskt för att utvärdera säkerheten och effekten av RDN hos HFrEF-patienter. Davies et al. (71) publicerade den första kliniska studien som utvärderade RDN vid kronisk systolisk HF (REACH Pilotstudie; NCT01584700). Hos 7 patienter var det förbättrade HF-symtom och träningskapacitet, mätt med ett 6-min gångtest 6 månader efter RDN utan biverkningar (71). Denna studie föregick resultaten av Symplicity HTN-3-studien. Under 2013 inleddes den kliniska prövningen PRESERVE (NCT01954160) för att studera säkerhet, effekt och effekt av RDN pånjur-natriumutsöndring hos HFrEF-patienter men avslutades abrupt av Data and Safety Monitoring Board när resultaten från Symplicity HTN-3 publicerades. Sedan dess har det varit en brist på data för alternativa indikationer som HFrEF.

NJÖRSYMPATISK DENERVATION VID HJÄRTSFYLLD MED BEVARAD EJEKTIONSFRAKTION

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 procent ) (29). HFpEF är ett systemiskt syndrom som består av patofysiologiska avvikelser i flera organ och drivande organskador, inklusive kardiovaskulär ombyggnad och ansträngningsintolerans (72). Av vikt måste uteslutning av andra orsaker till HFpEF eller dyspné uteslutas, inklusive men inte begränsat till klaffsjukdom, perikardsjukdom och infiltrativ myokardit (73). HFpEF står för mer än hälften av alla HF-diagnoser, och behandlingar för denna snabbt utvecklande sjukdom är extremt begränsade, eftersom ingen US Food and Drug Administration (FDA) - det godkända läkemedlet har visat sig vara effektivt vid HFpEF (74) . Neurohormonella terapier såsom ACEi (75), ARB (76, 77) och aldosteronantagonist (78), såväl som kombinationsterapi, är effektiva vid HFrEF (79) men har likformigt misslyckats med att ge meningsfull nytta hos HFpEF-patienter (80) . Vidare har kväveoxiddonatorer (81) och lösliga guanylatcyklasaktivatorer (82) testats i kliniska prövningar och befunnits vara neutrala jämfört med optimal medicinsk behandling. Det blir allt tydligare att HFpEF till viss del drivs av en distinkt undergrupp av patofysiologiska mekanismer (74). SNS-aktivitet har visat sig vara förhöjd hos HFpEF-patienter(83), men det som inte går att urskilja är vilken process som är orsaken och/eller resultatet av den andra.

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR/NJURDIALYS

HFpEF är erkänt som ett systemiskt syndrom som involverar en inflammatorisk respons som förökas av samsjukligheter, inklusive högt blodtryck, diabetes mellitus, fetma ochnjursjukdom, vilket i slutändan leder till HF som kännetecknas av diastolisk dysfunktion. Beroende på det dominerande organsystemet som påverkas, kan den kliniska presentationen av HFpEF variera kraftigt. Fenomappning, genom datorbaserade algoritmer (84), har avslöjat de dominerande fenotyper som presenteras kliniskt; men ingen patient är den andra lik, och med brist på terapeutiska insatser kommer ett behov av att utveckla nya strategier och prekliniska modeller för att testa säkerhet och effekt. Här diskuterar vi de potentiella mekanismerna genom vilka RDN skulle kunna påverka de mest dominerande etiologierna för HFpEF-patobiologi.

Med den ständigt utvecklande kliniska kunskapsbasen om HFpEF har det varit en kamp för grundforskare att komma till enighet om lämpliga modeller för att klargöra patologin för denna komplexa sjukdom och för att testa nya terapeutiska strategier. Små (85) och stora (86) djurmodeller har föreslagits hittills, men var och en har anmärkningsvärda begränsningar, med liten enighet om tolkningen av resultaten (87, 88). En förståelse av målfenotypen inom HFpEF bör beaktas vid modellutveckling; till exempel en modell av kardiometabolisk HFpEF. Vidare måste klinisk översättning ligga i framkant av modellutveckling och studiedesign. Även om proof-of-concept-arbete i gnagarmodeller kan belysa mekanismer, översätts det sällan till människor med avseende på patofysiologiska och terapeutiska svar (89). Vi tror att ytterligare vår förståelse av de bakomliggande orsakerna, tillsammans med utveckling och förfining av rigorösa djurmodeller, kommer att börja möjliggöra en viss överenskommelse mellan både grundläggande och kliniska forskare. Figur 5 illustrerar de potentiella fördelaktiga effekterna som RDN kan utöva i HFpEF, vilket leder till förbättrade HF-symtom. Den sympatiska tonen är starkt associerad med HFpEF tillsammans med alla kroniska komorbiditeter, inklusive metabolt syndrom, hypertoni, kronisknjursjukdom, pulmonell hypertoni och förmaksflimmer (90–94). Ändorgansdysfunktion i nivå med hjärta, lungor, kärl, njurar, och skelettmuskel kan försvagas med RDN-modulering av SNS-aktivitet. Framtida prekliniska och potentiellt kliniska studier krävs för att testa effektiviteten av RDN i HFpEF-miljön, och med tanke på den mångfaldiga och mycket komplexa naturen hos HFpEF-patientpopulationen är det avgörande att avgöra vilka HFpEF-patienter som lider av SNS-överaktivering och kan vara lyhörda. till RDN-terapi.

I inställningen av HFpEF kan ökande NPs genom RDN-inducerad neprilysin-hämning vara ett effektivt sätt att öka proteinkinas G-signalering och förbättra resultat via påverkan på ett antal organ, inklusive hjärtat. Kliniska prövningar har inriktat sig på neprilysinhämning med en kombination av sacubitril/valsartan (LCZ696) jämfört med valsartan hos patienter med HFpEF. PARAGON-HF-studien (NCT01920711) (79) inkluderade 4 822 patienter randomiserade till en kombination av valsartan-terapi. Studien visade ingen signifikant skillnad i frekvensen av sjukhusvistelser eller kardiovaskulär mortalitet mellan behandlingsgrupperna (79). Trots neutrala resultat kan denna verkningsmekanism fortfarande vara ett genomförbart mål om RDN tillämpas. Vi betonar konceptet att RDN arbetar mer proximalt på den underliggande frågan om SNS-överaktivering genom att hämmanjur-afferent och efferent signalering, vilket kan ge avlägsna kardioprotektiva effekter i samband med neprilysin-hämning.

Små retrospektiva analyser och observationell klinisk forskning har utförts för att undersöka RDN hos patienter med HFpEF. I en randomiserad klinisk prövning av resistent hypertoni fick en fjärdedel av patienterna kliniskt diagnosen HFpEF och fick RDN (95). Brandt et al. (95) rapporterade att 6 månader efter RDN hade de RDN-behandlade patienterna en minskad vänsterkammarmassa, förbättrad systolisk funktion och index för diastolisk funktion (mitral E-retardationstid, E/e′-kvot) jämfört med optimal medicinsk behandling . I en nyligen genomförd multicenter cardiac magnetic resonance (CMR) avbildningsstudie (96) genomgick 16 patienter med resistent hypertoni och diagnostiserad HFpEF RDN. Det fanns en signifikant förbättring av global longitudinell belastning, vilket tyder på en förbättrad diastolisk funktion hos dessa patienter. Medan CMR-avbildning är en mer tillförlitlig avbildningsmodalitet, med mindre interobservatörsfel, är stora kliniska prövningar med långtidsuppföljning verkligen nödvändiga för att mer konkreta slutsatser ska kunna dras. Den randomiserade kliniska prövningen RDT-PEF (NCT01840059) (97) skulle ta sig an denna uppgift; Men på grund av svårigheter med rekryteringen kunde studien inte påvisa förbättring av livskvalitet, träning och biomarkörer och hjärtremodellering. Men hos de inskrivna patienterna var proceduren säker (97). Eftersom området för kateterbaserad denervering får myndighetsgodkännande för sina primära indikationer, kan översvämningsportarna snart öppnas på alternativa indikationer, såsom HFpEF. Först då börjar vi få svar på klinisk effekt i en ständigt växande HF-population.

ALTERNATIVA STRATEGIER FÖR AUTONOM MODULERING VID HJÄRTFEIL

NjurIntegrering i SNS har en stor inverkan på det autonoma nervsystemet vid hälsa och sjukdom, och RDN är redo att bli en effektiv procedur för att bekämpa sympatisk överaktivitet som observeras i en mängd sjukdomstillstånd. Trots detta är RDN inte den enda teknologin under utveckling för att dämpa sympatisk överaktivitet för att behandla hypertoni eller hjärt-kärlsjukdomar. Andra teknologier utvecklas för att rikta in sig på mer centralt belägna autonoma integrationscentra, inklusive baroreceptorreflexen (98–100), såväl som vagal parasympatisk innervation (101, 102). MobiusHD®, av Vascular Dynamics, Inc. är en egenutvecklad enhet som placeras genom en endovaskulär procedur i den inre halspulsådern för att skapa en geometrisk förändring på halspulsådern, vilket leder till förändringar i sinus halspulsårens ingång till den centrala halspulsådern. nervsystem. Enheten kallas en endovaskulär baroreflexförstärkningsteknologi. Baroreceptorreflexen, med tiden, förloras eller "återställs" hos patienter med essentiell hypertoni (103). Denna anordning, när den implanteras, förändrar den pulserande påfrestningen av halspulsådern och inducerar därigenom en sänkning av blodtrycket. Det första patientingreppet utfördes 2015 och rapporterade en blodtryckssänkande effekt hos en enda patient med resistent hypertoni (100). En första i människa, multicenter, prospektiv, öppen studie (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) rapporterade en signifikant blodtryckssänkande effekt hos 30 patienter med resistent hypertoni (104). Studien visade att MobiusHD-enheten också hade en acceptabel säkerhetsprofil; det hade dock biverkningar hos fyra patienter (104) (dvs hypotoni, försämrad hypertoni, claudicatio intermediär och en sårinfektion). Det finns fyra aktiva/icke-rekryterande studier, varav en är CALM-2 pivotalstudien (NCT03179800), som beräknas inkludera 300 patienter och mäta förändringar i 24-h systoliskt arteriellt blodtryck från baslinje till 180 dagar. MobiusHD är inte den enda enheten som riktar sig mot baroreflexen.

CVRx, Inc. utvecklade en teknik som aktiverar baroreflexen genom en implanterbar pulsgenerator och ett ledningssystem som kallas Rheos® (98). Tekniken var ursprungligen tänkt som en alternativ terapeutisk intervention för resistent hypertoni (105). Enheten implanteras subkutant och skickar pulsvågor till elektroden som är implanterad nära halspulsådkropparna för att rätta till den autonoma obalansen hos patienter. För att förstå implikationerna av baroreflexaktivering i patogenesen av HF, testas enheten i pågående kliniska prövningar (NCT00957073, NCT01471860 och NCT01720160). Inledande rapporter (99, 106) visar förbättrad livskvalitet, 6-min gångstest och LVEF, och en minskning av HF-sjukhusinläggning hos NYHA klass III HF-patienter. Andra har tagit ett annat tillvägagångssätt för att förstå den autonoma obalansen genom att rikta ansträngningar för att stimulera vagusnerven och inducera parasympatisk aktivering. Även om flera kliniska prövningar har utförts (101, 102), tyder data på att säkra, gynnsamma eller neutrala resultat observerades hos patienter under långtidsuppföljning. Resultaten visar en förbättring av HF-symtom men ingen skillnad i dödlighet (101, 102).

Andra enheter tar en indirekt strategi för att tillhandahålla autonom modulering. Ett kännetecken för HF, observerat kliniskt, är trängsel, både pulmonell och/eller perifer (19, 29). Hjärtshuntanordningar implementeras i hopp om att lindra trängsel hos HF-patienter. Även om de inte direkt påverkar SNS, kan strategiskt placerade shuntar framkalla förändringar i arteriovenös hemodynamik och förskjuta blodvolymen. Genom att centralt lossa det vänstra förmaket kan det tillåta den vänstra ventrikeln att arbeta mer effektivt. Dessa förändringar avkänns av den autonoma sensoriska afferenta nerven, som blir integrerad i det centrala nervsystemet och därigenom påverkar SNS-efferent signalering till hjärt- och kärlsystemet.

Oavsett om en patient lider av HFrEF eller HFpEF, är ökat vänster förmakstryck och lungstockning utlösande symtom på symtomatisk och akut dekompenserad HF; därför bör dessa växlingsanordningar vara fördelaktiga för båda formerna av HF. Flera studier (107–109) har visat nyttan av att utföra en permanent interatriell shunt. Att tillhandahålla vänster förmaksdekompression lindrar lungkärlsystemet från ödem och resulterar i bättre gasutbyte och i slutändan en lindring av dyspné i vila och vid ansträngning. Medan de flesta rapporter har fokuserat på implementeringen av denna enhet i HFpEF (107, 108), på grund av bristen på effektiva terapier, finns det en begränsad datauppsättning i HFrEF-populationen (109). Den kliniska studien med V-våg följde HF-patienter (n=38) med interatriella shunts under 1 år (109). Denna första-i-människa kliniska studie implementerade en egenutvecklad interatriell V-formad shunt i HF-patienter med en NYHA-klass III eller IV; 30 av patienterna fick diagnosen HFrEF, medan 8 led av HFpEF (109). Resultaten visade en förbättring av NYHA-klass, livskvalitet och 6-min gångtest utan förändringar i vänster- eller högersidig hjärtfunktion (109). Förbättringen i 6-min gångtestet, som är ett mått på kardiovaskulär reserv, ger bevis på att shunten inte bara resulterar i hjärtavlastning utan också minskar dyspné. Denna ihållande avlastning över tid framkallar systemiska förändringar (potentiellt till sympatisk tonus), vilket ger en eller flera avlägsna mekanismer för kardiovaskulärt skydd. I denna studie (109) var den största begränsningen shuntstängning över tid; vid 3 månader var alla enheter patenterade; Men vid 12-månader var ~50 procent tilltäppta eller blev stenotiska. Patienter med patentshunt uppvisade ihållande kardiovaskulära fördelar under 12-månadens studielängd (109). Andra generationens shuntar är för närvarande under utveckling, vilket förhoppningsvis kommer att hjälpa till att övervinna detta hinder; vidare är storskaliga, randomiserade kliniska prövningar med långtidsuppföljning nödvändiga. Det är viktigt att undersöka alla genomförbara alternativ med avseende på kompletterande terapeutiska strategier för optimal medicinsk terapi för att bekämpa utvecklingen, manifestationen och svårighetsgraden av HF.

SLUTSATS

HF, ett kliniskt syndrom med flera manifestationer, har en komplex och ofullständigt förstådd patofysiologi i spel som resulterar i betydande sjuklighet och dödlighet. Prevalensen av HF och den resulterande ekonomiska bördan som denna sjukdom medför kommer att fortsätta att öka över hela världen, och ingen riktlinjebaserad optimal medicinsk terapi har visat sig stoppa eller vända sjukdomsprogression för dem som lider av HFrEF. Godkända HFrEF-terapier behandlar bara HF-symtom men lyckas inte vända denna förödande sjukdom. Det nuvarande läget är ännu dystrare för HFpEF, med en fullständig brist på effektiva medel för att behandla denna form av HF. Det finns ett överflöd av grundläggande och klinisk forskning som visar det kraftfulla kompensatoriska och efterföljande missanpassningsbara svaret från det autonoma nervsystemet på kardiovaskulära skador och HF. För detta ändamål är för närvarande läkemedelsbaserad neurohormonell modulering vår bästa terapeutiska intervention. Ändå finns det flera begränsningar för dessa medel, inklusive avsaknaden av effekt hos vissa patienter, resistens mot farmakoterapi, ogynnsamma biverkningar och en brist på patientens efterlevnad av läkemedelsregimen. Med detta landskap är det absolut nödvändigt att utveckla och testa nya terapeutiska strategier inom ramen för HF.

Denjurarspelar en avgörande roll i SNS-aktivitet och modulering. Terapeutisk inriktningnjur-afferenta och efferenta sympatiska nerver, genom RDN, har tillhandahållit en alternativ strategi som utförs på distans men som ger central modulering av det autonoma nervsystemet och kardioprotektiva och vaskuloprotektiva effekter vid HF. Genom samtidig hämning avnjur-afferent och efferent aktivitet, kan RDN återställa centrala nervsystemets integration och därför globala efferenta output. Dessutom, genom att dämpa sympatisk efferent signalering till avlägsna mål ochnjure, RDN modulerar globala katekolaminsignalvägar förbättrar global fysiologi och stoppar den maladaptiva aktiveringen av de njurhormonella axlarna vid dess ursprung. Terapeutiska mekanismer genom vilka RDN förbättrar resultaten i prekliniska modeller av HFrEF har ännu inte helt klarlagts och är föremål för pågående forskningsinsatser.