Njurfunktion och lipidmetabolism är viktiga prediktorer för tjockleken på skikttjockleken på näthinnenervens cirkumpapillära fiber - LIFE-Vuxenstudien

För mer information:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

Bakgrund: tjocklek av cirkumpapillär retinal nervfiber (cpRNFLT) bedömd med spektraldomän optisk koherenstomografi (SD-OCT) är en ny teknik som används för detektion och utvärdering av glaukom och andra optiska neuropatier. Innan man översätter cpRNFLT till kliniker är det ytterst viktigt att undersöka antropometriska, biokemiska och kliniska parametrar som potentiellt påverkar cpRNFLT i en stor populationsbaserad datauppsättning.

Metoder: Den befolkningsbaserade LIFE-Adult-studien valde slumpmässigt ut 10,000 deltagare från befolkningsregistret i Leipzig, Tyskland. Alla deltagare genomgick standardiserad systemisk bedömning av olika kardiometabola riskmarkörer och okulär avbildning, inklusive cpRNFLT-mätning med SD-OCT(Spectralis, Heidelberg Engineering). Efter att ha använt strikta SD-OCT kvalitetskriterier analyserades 8952 individer. Multivariabla linjära regressionsanalyser användes för att utvärdera de oberoende associationerna av olika kardiometaboliska riskmarkörer med sektorspecifik cpRNFLT. För signifikanta markörer, den relativa styrkan hos de observerade associationerna jämfört med varandra för att identifiera de mest relevanta faktorerna som påverkar cpRNFLT. I alla analyser användes metoden för falsk upptäcktsfrekvens för flera jämförelser.

Resultat: I hela kohorten hade kvinnliga försökspersoner signifikant tjockare global och även sektoriell cpRNFLT jämfört med manliga försökspersoner (p < 0.05).="" multivariabla="" linjära="" regressionsanalyser="" avslöjade="" ett="" signifikant="" och="" oberoende="" samband="" mellan="" global="" och="" sektoriell="" cprnflt="" med="" biomarkörer="">njurfunktionochlipidprofil. Således associerades tunnare cpRNFLT med sämrenjurfunktionenligt bedömning av cystatin C och uppskattad glomerulär filtrationshastighet. Dessutom en negativ lipidprofil (dvs lågt högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol, såväl som högt totalt, högt icke-HDL, högt lågdensitetslipoproteinkolesterol, och högt apolipoprotein B) var oberoende och statistiskt signifikant relaterat till tjockare cpRNFLT. Däremot observerar vi inte ett signifikant samband mellan cpRNFLT och markörer för inflammation, glukoshomeostas, leverfunktion, blodtryck eller fetma i vår sektorspecifika analys och globalt. Slutsatser: Markörer för njurfunktion och lipidmetabolism är prediktorer för sektoriell cpRNFLT i en stor och djupt fenotypad populationsbaserad studie oberoende av tidigare etablerade kovariater. Framtida studier av cpRNFLT bör inkludera dessa biomarkörer och behöver undersöka om inkorporering kommer att förbättra diagnosen av tidiga ögonsjukdomar baserade på cpRNFLT. Nyckelord: Näthinnens nervfiberlager, Glaukom, Biomarkörer,Njurfunktion, Optisk koherenstomografi, Lipidprofil, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, eGFR, Cystatin C, Apolipoprotein B, Apolipoprotein A1

Klicka här för mer information

Bakgrund

Defekter i retinala nervfiberskikt (RNFL) är tidiga tecken på glaukom och deformation av optisk disk [1]. RNFL-tjocklek är därför ett viktigt verktyg vid utvärdering av glaukom och andra optiska neuropatier [2]. Spectral-domän optisk koherenstomografi (SD-OCT) är en lämplig [3], icke-invasiv, in vivo-teknik för analys av synnerven, och nya framsteg har möjliggjort förbättrad bildkvalitet för cirkumpapillär RNFL-tjocklek (cpRNFLT) [4]. Mycket nyligen har cpRNFLT associerats med distinkta, grundläggande antropometriska och biokemiska mått i olika studier. Till exempel, Ho et al. [5] visar ett positivt samband mellan global cpRNFLT och low-density lipoprotein (LDL)kolesteroloch en negativ korrelation med diabetesprevalens i tre olika asiatiska etniska kohorter. Dessutom var ålder och en historia av stroke eller hypertoni negativ, medan rökstatus var positiv, relaterad till global cpRNFLT i en tvärsnittsmetaanalys av åtta europeiska, befolkningsbaserade studier [6]. Däremot Lamparter et al.[7] fann inte ett oberoende samband mellan global cpRNFLT och hjärt-kärlsjukdom i multivariabla analyser i Gutenberg Health Study. Sammantaget visar sammanslutningen av global cpRNFLT motstridiga resultat med förekomsten av kardiometabola sjukdomstillstånd. Innan man översätter cpRNFLT-metoden till kliniker är det viktigt att undersöka antropometriska, biokemiska och kliniska parametrar som potentiellt påverkar cpRNFLT oberoende av andra väletablerade prediktorer, dvs ålder, kön och skanningsradie. Dessutom måste andra faktorer som påverkar cpRNFLT definieras noggrant för att underlätta tidig diagnos av ögonsjukdomar och för att förhindra felklassificering av nedsatt cpRNFLT på grund av andra kliniska och biokemiska biomarkörer. Tidigare studier på cpRNFLT visar dock följande begränsningar: de (a) inkluderade kohorter med mindre provstorlek;(b)har analyserat global cpRNFLT men inte sektorspecifika data;(c)exkluderade försökspersoner med olika kardiometabola sjukdomstillstånd, t.ex. 2 diabetes eller hypertoni;(d)inkluderade inte ett brett utbud av antropometriska, biokemiska och kardiometaboliska markörer och andra data på patientnivå; och (e) använde inte noggrant justerade multivariabla modeller för att undersöka de oberoende prediktorerna för cpRNFLT.

Vi undersökte därför en stor panel av olika antropometriska och kardiometabola biomarkörer och ett brett spektrum av kliniska fenotyper och deras associationer med den sektorspecifika cpRNFLT-profilen mätt med SD-OCT i ett stort (N=8952 försöksperson), ovald , och djupt fenotypad populationsbaserad studie i Tyskland. Vi har tillämpat ett högt standardiserat oftalmologiskt och icke-oftalmologiskt utredningsförfarande och statistisk justering med korrigering för flera tester.

Metoder Deltagare

Denna analys är en del av den befolkningsbaserade LIFE-Adult-studien som genomfördes av Leipzigs forskningscenter för civilisationssjukdomar vid Leipzigs universitet mellan augusti 2011 och november 2014 [8]. LIFE-Adult-studien inkluderar 10,000 slumpmässigt utvalda deltagare från befolkningsregistret för drygt en halv miljon invånare i Leipzig, en stad i östra Tyskland.

Rekryteringen av LIFE-Vuxenstudien utfördes på ett ålders- och könsstratifierat sätt främst med fokus på försökspersoner med en ålder mellan 40 och 79 år [8]. För detta ändamål bestod den totala populationen av 9600 försökspersoner mellan 40 och 79 år, samt 400 försökspersoner mellan 19 och 39 år. Varje åldersintervall (efter decennium) balanserades med avseende på antalet försökspersoner och kön. Studien godkändes av den etiska kommittén vid medicinska fakulteten vid Leipzigs universitet (godkännandenummer: 263-2009-14122009) och följer Helsingforsdeklarationen och alla federala och statliga lagar. Före inkluderingen inhämtades informerat skriftligt samtycke från alla deltagare.

Datainsamling/inkluderande och uteslutningskriterier

Under baslinjeundersökningen var studiedeltagarna djupt fenotypade, inklusive oftalmologiska bilddata, strukturerade intervjuer, frågeformulär, fysiska undersökningar och blod- och urintester [8]. Som en del av den oftalmiska bedömningen utfördes SD-OCT-avbildning (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Tyskland), vilket gav cpRNFLT-skanningar runt synnervshuvudet. Placeringen av cpRNFLT-cirkeln och koordinatsystemet har beskrivits tidigare [4]. Vi uteslöt försökspersoner med saknade SD-OCT-skanningar (exkluderade N=931) eller SD-OCT-skanningar med hjälp av följande kvalitetskriterier:(1)B-skanningsnummer per plats<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], optisk diskgropa eller coloboma i optisk disk), optisk diskblödning, neovaskularisering, optisk atrofi, sektoriell blekhet, ONH-svullnad, papillödem eller optisk diskdrus [4]. Vidare samlades patientinformation om en tidigare diagnos av glaukom, samt glaukommedicinering.

Antropometriska och biokemiska markörer

Klassiska antropometriska (t.ex. body mass index [BM], midje- och höftomkretsar, blodtryck) mätningar utvärderades enligt standardiserade procedurer av utbildade studiesjuksköterskor. Hos alla försökspersoner togs fastande blodprov rutinmässigt och en panel av laboratorietester utfördes på dagen för provtagningen [8]. Panelens biomarkörer har beskrivits tidigare [8] och inkluderade mätningar av totalt kolesterol, högdensitetslipoprotein (HDL), lågdensitetslipoprotein(LDL)kolesterol, triglycerider (TG), apolipoprotein (apo)B, apoAl, lipoprotein (Lp)(a), glukos, insulin, glykerat hemoglobin (HbAlc), leverenzymer, interleukin-6, högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), cystatin C och urinalbumin och kreatinin, alla kvantifierade i ett centralt labb enligt standardmetoder [8]. Hos alla försökspersoner beräknades den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) med hjälp av den cystatin C-baserade epidemiologiska ekvationen för kronisk njursjukdom (CKD) [9]. Eftersom syftet med den aktuella studien var att undersöka sambanden mellan flera kardiometabola riskmarkörer och cpRNFLT, har vi endast använt den cystatin C-baserade ekvationen som nyligen har rapporterats som den bästa ekvationen för bedömning av kardiovaskulär risk [10]. CKD-status definierades som ett urinalbumin/kreatinin-förhållande större än eller lika med 30 mg/g och/eller en minskad eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Statistisk analys

Alla statistiska analyser utfördes i en R-miljö med version 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike). För jämförelser mellan kvinnliga och manliga försökspersoner användes det oparade Student t-testet (för kontinuerliga variabler) respektive chi-kvadrattestet (för kategoriska variabler).

Som ett nästa steg undersökte vi sambanden mellan olika antropometriska, såväl som kardiometaboliska, biomarkörer på den sektoriella RNFLT. För detta ändamål utfördes multivariabla linjära regressionsanalyser för individuella markörer justerade för ålder, kön och skanningscirkelradie i alla modeller. Genom att använda dessa kovariater som oberoende variabler i respektive modeller, beräknades associeringen av varje markör med sektoriell cpRNFLT (beroende variabel) separat för den temporala (T), superior-temporala (TS), superonasal (NS), nasal (N), inferonasala (NI) och inferotemporala (TI) sektorer och globalt (G).

Avsökningscirkelradien inkluderades som en oberoende variabel i alla modeller eftersom ögonstorlek och optiska egenskaper hos den mänskliga linsen förvirrar cpRNFLT-mätningen [12-14]. Den sanna avsökningscirkelns radie (mm) uppskattas från fokusinställningarna som används av Spectralis-maskinen, enligt en mycket använd modell [15]. Eftersom kön [4] och ålder [14] visades påverka cpRNFLT inkluderades dessa markörer också som oberoende kovariater i varje modell.

Vi försökte sedan jämföra den relativa styrkan hos associationerna för alla biomarkörer med sektoriell cpRNFLT. Därför producerades en sektoriell och global värmekarta av standardiserade värden från multivariabla analyser för varje sektoriell cpRNFLT för alla biomarkörer, och standardiserade värden användes i figurens färgkod som representerar styrkan hos varje association.

Som en känslighetsanalys validerade vi ytterligare resultaten av de linjära regressionsanalyserna för lipidmarkörer med sektoriell cpRNFLT genom att stratifiera kohorten i individer på statinbehandling jämfört med icke-statinanvändare. För detta ändamål använde vi klassificeringskoderna för Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) för att extrahera deltagare som behandlats med 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktashämmare (dvs statiner), och därigenom minska kolesterolsyntesen. Att undersöka de potentiella medierande effekterna av rökstatus på sambandet mellan cpRNFLT ochlipidprofil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 ansågs vara statistiskt relevant enligt Madrigal-Gonzalez et al. [16], samt Kass och Raftery [17].

I alla andra analyser, ap-värde<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Fig.1 Värmekarta av standardiserade koefficienter för alla undersökta biomarkörer och globala, såväl som sektoriella, cirkumpapillära retinala nervfiberskikttjockleken (qpRNFLT. Separata multivariabla linjära regressionsanalyser luftades ut för var och en av biomarkörerna (oberoende variabel) och respektive sektoriell resp. global cpRNFLT (beroende variabel). Alla multivariabla modeller justerades för ålder, kön och skanningscirkelradie. Metoden med falskt positiv upptäcktshastighet användes för att korrigera p-värden för flera jämförelser. Om de linjära regressionsmodellerna inte visade en övergripande signifikans ( vilket indikerar att det standardiserade inte är giltigt i denna sektor), avbildas en vit (tom) fyrkant. För alla signifikanta sektorer är styrkan, bedömd av standardiserad B, såväl som riktningen för associationerna, färgkodade. , positiva (i röda/varmare färger) och negativa (i blå/kallare färger) associationer skuggas baserat på respektive standardiserade koefficienter. Förkortningar A LAT, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas ApoA1. apolipoprotein Al; ApoB, apolipoprotein B; ASAT aspartataminotransferas; BMI, body mass index; CKD, kronisk njursjukdom; DBP, diastoliskt blodtryck; eGFR, cystatin C-baserad uppskattad glomerulär filtrationshastighet; GGT, gamma-glutamyltransferas; HbAIc, glykerat hemoglobin AIc; HDL högdensitetslipoprotein; hsCRP, högkänsligt C-reaktivt protein; IL-interleukin;LDL, lågdensitetslipoprotein; Lp(a), lipoprotein(a); SBP, systoliskt blodtryck; TG, triglycerider; WHR midja-till-höft-förhållande. Optiska nervhuvudsektorer; N, nasal sektor NL inferonasal sektor: NS. superonasala sektorn. , temporal sektor: Jl, inferotemporal sektor TS, superotemporal sektor; G, globalt (medelvärde totalt)

Resultat

Baslinjeegenskaper för hela studiepopulationen (N =8952)

Baslinjekarakteristika för kohort stratifierad efter kön visas i tabell 1. Medelåldern ± standardavvikelsen för den totala populationen var 57,8±12,4 år. I hela kohorten hade cirka 1243 (13,9 procent) patienter diabetes. Hypertoni förekom hos 4444 (49,6 procent) försökspersoner och 1130 (12,6 procent) deltagare fick statinbehandling. Dessutom var 1875 (20,9 procent) försökspersoner för närvarande rökare. Kvinnliga försökspersoner hade lägre markörer för fetma (dvs. BMI, midja-till-höft-förhållande), glukoshomeostas (dvs fasteglukos, fasteinsulin, HbAlc), blodtryck, albuminuri, interleukin-6 och leverenzymer jämfört till manliga deltagare (alla sid<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">kolesterol, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Bord 1). Medeltjocklekarna för respektive sektoriell cpRNFLT och global cpRNFLT visas i tabell 2. Kvinnliga försökspersoner hade signifikant tjockare global cpRNFLT och även regional cpRNFLT i alla sektorer jämfört med manliga deltagare (alla p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Samband mellan sektorspecifika cpRNFLT och kardiometabola biomarkörer

Visuell inspektion av utvalda kliniska parametrar för njurfunktion (dvs. eGFR) och lipidprofil (dvs HDL-kolesterol, icke-HDL-kolesterol) avslöjade att det finns ett linjärt samband mellan dessa biomarkörer och global cpRNFLT (Ytterligare fil 1: Fig. S1 ). Därför användes linjära regressionsmodeller i alla efterföljande analyser. Multivariabla associationer med cpRNFLT i genomsnitt över var och en av de sex respektive sektorerna, såväl som det globala medelvärdet, beräknades separat för varje biomarkör och sektor med justering för potentiella kovariater som hittats i tidigare analyser, dvs ålder [6,14], kön [4] ], och skanningscirkelns radie [12-14]. Ett signifikant och oberoende samband mellan global cpRNFLT och BMI, cystatin C, eGFR, eGFR-kategori och förekomst av CKD, såväl som totalkolesterol, HDL-kolesterol, icke-HDL-kolesterol, LDL-kolesterol respektive ApoB, hittades (tabell 3, Fig. 1). Dessa resultat indikerar att njurfunktion och lipidprofil bidrar till cpRNFLT. Eftersom korrigering för flera jämförelser potentiellt ökar typ II-fel, upprepades analysen utan FDR-korrigering och avslöjade jämförbara resultat (data visas inte), vilket visar att närvaron och frånvaron av effekter i våra resultat skiljer sig tillräckligt mycket från varandra för att ändra betydelse kriterier inom gränserna för flera jämförelsejusteringar ändrar inte några slutsatser. När hela analysen justerades ytterligare för SD-OCT-härledda kliniska och subkliniska ONH-avvikelser (inklusive glaukom och andra ONH-sjukdomar), såväl som patientrapporterad glaukomdiagnos och medicinering, var sambanden mellan alla undersökta biomarkörer och cpRNFLT praktiskt taget oförändrad när det gäller effektstorlek och riktning (Ytterligare fil 2: Tabell S1).

Njurfunktion och sektorspecifik cpRNFLT

Associationerna av cpRNFLT med markörer för njurfunktion förblev praktiskt taget desamma i alla tre temporala sektorer (dvs. T, TS, TI), såväl som NI (tabell 3, fig. 1). Mer detaljerat var global, temporal och NI cpRNFLT signifikant och oberoende associerade med cystatin C, eGFR, eGFR-kategori och CKD-status (Fig. 1). Således var eGFR positivt associerat med cpRNFLT i respektive sektorer, vilket indikerar att bättre njurfunktion är kopplad till tjockare cpRNFLT (Fig. 1). Omvänt var cystatin C, eGFR-kategorin och CKD-status omvänt relaterade till cpRNFLT i respektive sektorer med de starkaste associationerna observerade i TI och globalt (Fig. 1). Per 1 mg/l ökning av cystatin C var det en minskning med -2,2 μm i global cpRNFLT (tabell 3).

Lipidprofil och sektorspecifik cpRNFLT

Lipidmarkörer var statistiskt signifikant och oberoende associerade med sektorspecifik cpRNFLT för totalt kolesterol, HDL-kolesterol, icke-HDL-kolesterol, LDL-kolesterol och ApoB, i sektorerna TS, TI, NS, NI och globalt (tabell 3, fig. 1) ).

För ApoB-innehållande lipidpartiklar (dvs icke-HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, totalkolesterol) fann man en positiv korrelation mellan varje lipidmått och sektorspecifik cpRNFLT förutom T och N, och de starkaste sambanden observerades för icke- HDL-kolesterol och LDL-kolesterol (Fig. 1). Däremot var HDL-kolesterol negativt och statistiskt signifikant relaterat till cpRNFLT i TS, TI och globalt (Fig. 1), vilket indikerar att HDL-kolesterol är omvänt relaterat till cpRNFLT jämfört med ApoB-innehållande lipidpartiklar. Alltså en negativlipidprofil(dvs högt totalt kolesterol, högt icke-HDL-kolesterol, högt LDL-kolesterol, högt ApoB, lågt HDL-kolesterol) är oberoende och statistiskt signifikant relaterat till tjockare cpRNFL (Fig. 1). Kliniskt, per 1 mmol/ökning av icke-HDL-kolesterol, var det en ökning med 0,5 μm i global cpRNFLT (tabell 3).

Andra biomarkörer och sektorspecifik cpRNFLT

Aktuell rökning var signifikant och oberoende relaterad till cpRNFLT i sektor T och alla nasala sektorer (dvs NS, NI, N) (tabell 3, fig. 1). Den positiva associationen av global cpRNFLT och BMI bekräftades också i sektorerna NS och NI (tabell 3, fig. 1). Dessutom var diabetesstatus och gamma-glutamyltransferas signifikant associerade med TI respektive NI av cpRNFLT (tabell 3, fig. 1).

Även om vi inte har hittat ett samband mellan cpRNFLT och inflammatoriska markörer (tabell 3, fig. 1), kan inflammation förmedla de observerade resultaten. Därför justerades alla analyser ytterligare för hsCRP, och resultaten förblev praktiskt taget oförändrade med ytterligare justering för inflammation (Ytterligare fil 3: Tabell S2). Vidare, när interleukin-6 användes istället för hsCRP, observerades jämförbara associationer (data visas inte).

Känslighetsanalyser – riskgrupper för CKD, statinbehandling, rökstatus och glaukomstatus

För att verifiera våra resultat erhållna från multivariabla analyser för markörer förnjurfunktion, har vi stratifierat hela kohorten baserat på CKD-riskgrupperna enligt KDIGO [11]. Försökspersoner med avancerad CKD (dvs måttlig/hög/mycket hög risk) hade en signifikant tunnare global och sektoriell cpRNFL jämfört med deltagare utan CKD (låg risk; Ytterligare fil 4: Tabell S3) som stöder våra resultat från regressionsmodeller (Tabell). 3).

Med ett liknande tillvägagångssätt visade patienter på statinbehandling en betydligt tunnare global, såväl som temporär, cpRNFL jämfört med icke-statinanvändare (ytterligare fil 5: Tabell S4). När multivariabla analyser av cpRNFLT och lipidprofil stratifierades genom statinanvändning, fanns samband mellanlipidprofiloch cpRNFLT förblev likartade för icke-statinanvändare jämfört med hela kohorten (Ytterligare fil 6: Tabell S5). Däremot visade patienter på statinbehandling endast ett positivt, signifikant och oberoende samband mellan icke-HDL-kolesterol och cpRNFLT i sektor NS , såväl som globalt (Ytterligare fil 6: Tabell S5).

Vi undersökte vidare om rökstatus medierar våra observerade resultat av cpRNFLT med lipidprofil eftersom både rökning och lipidprofil var kontraintuitivt positivt associerade med cpRNFLT. Med användning av Bayesiansk informationskriteriumskillnad (△BIC), har rökstatus inte en additiv effekt på linjära regressionsmodeller för cpRNFLT med ogynnsamma lipidmarkörer (alla △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Om du inkluderar flera möjliga konfounders av cpRNFLT (dvs. ålder, kön, skanningsradie, rökstatus, eGFR, icke-HDL-kolesterol och hsCRP) i en regressionsmodell för varje sektor och globalt, ålder, kön, skanningsradie, eGFR, och icke-HDL-kolesterol visade sig vara de viktigaste faktorerna som oberoende bidrar till cpRNFLT-förändringar (data visas nu). Sammantaget stöder dessa data våra resultat från oberoende föreningar avnjurfunktion, såväl som lipidprofil, med cpRNFLT (tabell 3).

Eftersom cpRNFL-förtunning är associerad med glaukom [18], försökte vi sedan undersöka om en negativ lipidprofil på liknande sätt är associerad med cpRNFLT hos patienter med ONH-avvikelser, självrapporterad glaukomdiagnos och/eller glaukommedicinering (N= 1180 ).I denna undergrupp var associationerna av lipidmarkörer och cpRNFLT praktiskt taget oförändrade (Ytterligare fil 8: Tabell S7) jämfört med hela kohorten (tabell 3).

Diskussion

I den aktuella studien identifierar vi potentiella antropometriska och kardiometaboliska markörer som är oberoende och signifikant associerade med sektorspecifik cpRNFLT med hjälp av en stor datauppsättning bestående av 10, 000 djupt fenotypade ämnen [8]. Eftersom vi finner att olika njur- och metabola biomarkörer är associerade med cpRNFLT, kräver translationell implementering av cpRNFLT-profiler till kliniker och forskning justering för dessa störande faktorer i framtida studier.

Vi rapporterar att en cystatin C-baserad beräkning av eGFR, dvs för närvarande den bästa ekvationen för bedömning av kardiovaskulär risk [10], var oberoende associerad med cpRNFLT. Så vitt vi vet har ingen tidigare stor populationsbaserad studie undersökt effekten avnjurfunktionom sektoriell cpRNFLT. En liten studie av 60 patienter med diabetisk retinopati kontra 20 friska kontroller visade också att tunnare RNFLT är korrelerad med ökningen av serumurea och kreatinin, dvs två andra surrogatmarkörer för njurdysfunktion [19]. Dessutom visade data från en kinesisk kohort på 1408 patienter med typ 2-diabetes också ett positivt samband mellan eGFR och cpRNFLT [20]. Trots vissa liknande korrelationer [21], avstår vi från att jämföra våra SD-OCT-härledda data med några tidigare studier som utvärderar cpRNFLT genom ögonbottenfotografering. Sammanfattningsvis är tunnare cpRNFLT en egenskap hos CKD, en etablerad riskfaktor för progression till njursjukdom i slutstadiet (ESKD) och dödlighet [10,22]. Eftersom våra data visar ett oberoende samband mellan njurfunktion och cpRNFLT, behöver framtida studier undersöka om cpRNFLT kan förutsäga risken för progressiv CKD och/eller dödlighet, samt mekaniskt identifiera om nedsatt njurfunktion försämrar RNFL-egenskaper som liknar hjärnskador, t.ex. , vita substanslesioner, tyst hjärninfarkt, mikroblödningar och hjärnatrofi [23].

En distinkt uppsättning negativa lipidmarkörer var signifikant och positivt associerad med cpRNFLT i vår kohort. Alltså totaltkolesterol, icke-HDL-kolesterol, LDL-kolesterol och cirkulerande apoB är positiva prediktorer för sektoriellt cpRNFLT i de flesta sektorer förutom T. Det är intressant att notera att apoB är det primära apolipoproteinet av chylomikroner, lipoproteiner med mycket låg densitet, lipoproteiner med medeldensitet, och LDL-partiklar, sammanfattat som icke-HDL-kolesterol. Således validerar liknande resultat i våra modeller för icke-HDL-kolesterol och apoB våra resultat. Dessutom är LDL-kolesterol huvudkomponenten i totalkolesterol, och därför är associeringen av totalkolesterol med cpRNFLT svagare men fortfarande jämförbar med apoB, icke-HDL-kolesterol och LDL-kolesterol. De ovan nämnda positiva associationerna av negativa lipidpartiklar med cpRNFLT i vår stora kohort är av intresse, eftersom dessa lipidpartiklar, till exempel totalkolesterol [24] och LDL-kolesterol [25], också förutsäger ökad vaskulär och total dödlighet. Dessutom är HDL-kolesterol associerat med en fördelaktig kardiovaskulär riskprofil och minskad dödlighet [26]. I enlighet med våra data om den positiva korrelationen mellan cpRNFLT och ogynnsamma apoB-innehållande lipidpartiklar, är HDL-kolesterol negativt associerat med sektoriellt cpRNFLT. Sammantaget indikerar våra data att en ogynnsam lipidprofil bedömd av högt apoB, högt icke-HDL-kolesterol, högt LDL-kolesterol och lågt HDL-kolesterol är oberoende och statistiskt signifikant relaterat till en tjockare cpRNFLT. Viktigt är att närvaron av SD-OCT-härledda kliniska och subkliniska ONH-avvikelser (inklusive glaukom och andra ONH-sjukdomar), såväl som patientrapporterad glaukomdiagnos och medicinering, inte påverkade de observerade resultaten (Ytterligare fil 8: Tabell S7). Patofysiologiskt sett är näthinnan kapabel till ett snabbt upptag av distinkta kolesterolpartiklar från cirkulationen [27]. Dessutom uttrycks många relevanta proteiner och receptorer som är nödvändiga för upptag, transport, metabolism, syntes och utflöde av kolesterol och andra lipidmolekyler [28] i celler av humant RNFL (dvs. ganglieceller och gliacelltyper som astrocyter och Müller-celler)[29,30]. Dessutom är lipidsänkande läkemedel, t.ex. statiner, genomsläppliga för blod-näthinnebarriären [31], och kronisk (dvs under 6 veckor) simvastatinbehandling på möss minskar den totala näthinnekolesterolhalten med 24 procent [31]. mer detaljerat reducerade simvastatin retinalt kolesterolbiosyntes och i mindre utsträckning ökat retinalt upptag av serumkolesterol vilket ledde till en reducerad retinal kolesterolhalt [31]. Sammantaget är retinal lipidsyntes sannolikt den huvudsakliga drivkraften för retinalt kolesterolinnehåll, men cirkulerande lipider och lipidsänkande föreningar bidrar också signifikant till retinala kolesterolnivåer [31, 32].

Sålunda kan ökade cirkulerande lipidnivåer hypotetiskt inducera lipidtrafik från blodomloppet in i den peripapillära retinala vävnaden och, samtidigt, öka volymen av cpRNFL genom lipidackumulering. Dessutom kan oreglerade lipidpartiklar bidra till volymförändringar och ackumulering av kolesterolavlagringar i endotelcellerna och pericyterna i kärlsystemet runt synnervshuvudet. Vidare kan retention av lipoproteiner i näthinnans lager potentiellt inducera lipidmodifieringar (dvs oxiderade lipoproteiner, olika former av kolesterol) och negativa pro-inflammatoriska, pro-angiogena nedströmseffekter - en fenotyp som liknar aterosklerotisk kranskärlssjukdom [33]. Det är viktigt att notera i detta sammanhang att en negativ lipidprofil inte kan förhindra glaukom eftersom båda processerna skiljer sig patofysiologiskt. Som en konsekvens kan sönderfallet av nervfibrer i glaukom potentiellt vara kliniskt skymd hos patienter med en negativ lipidprofil på grund av en nettoeffekt av "normal" cpRNFLT.

Våra observerade minskade lipidnivåer i cirkulationen, såväl som minskade sektoriella cpRNFLT, hos statinbehandlade patienter, jämfört med icke-statinanvändare (ytterligare fil 5: Tabell S4), stödjer ytterligare hypotesen om en koncentrationsskillnadsdriven ackumulering av lipider i peripapillär retinal vävnad och blodkärl.

Viktigt, efter stratifiering av kohorten i statinbehandlade patienter jämfört med icke-statinanvändare, förblev riktningen för föreningarna praktiskt taget densamma (även om statistisk signifikans delvis gick förlorad i den statinbehandlade gruppen) (Ytterligare fil 7: Tabell S6). Potentiella orsaker till de observerade effekterna inkluderar en förändrad lipidmetabolism på grund av statinbehandling; disassociation av cpRNFLT-kopplingen till lipidprofilen genom statinbehandling, som inte kan vända cpRNFLT-fenotypen (i motsats till statineffekterna på lipidmarkörer); och/eller ett reducerat antal (N= 1130) av inkluderade försökspersoner i delanalysen. Eftersom cpRNFL-förtunning är associerad med neuropatier som glaukom[34, 35] och systemiska sjukdomar som diabetes mellitus, även före utvecklingen av de typiska retinala defekterna relaterade till diabetisk retinopati [36-38], lipiddata i hela kohorten kan verka kontraintuitivt. Å andra sidan är våra lipidresultat i analogi med den kontraintuitiva effekten av rökstatus på cpRNFLT. Här är rökning också positivt associerad med förtjockningen av cpRNFLT i nasala sektorer N, NS och NI i vår kohort, liknande en negativ lipidprofil. Intressant nog är dessa data i överensstämmelse med resultaten från en färsk metaanalys [6] där en positiv korrelation mellan nuvarande eller tidigare rökning och global cpRNFLT också hittades i Rotterdam Ⅱ och i Montrachet-studien [6]. En ytterligare liten fallkontrollstudie av Telerik [39] visar också numeriskt tjockare RNFL i de tre nässektorerna (men den statistiska signifikansen har uppnåtts endast i NI-sektorn). Eftersom rökning potentiellt stör lipidprofilen [40], undersökte vi de förmedlande effekterna av rökstatus och lipidprofil. Här störde rökstatus inte de observerade associationerna av cpRNFLT med lipidprofilen (Ytterligare fil 7: Tabell S6) vilket tyder på separata effekter av båda variablerna, dvs. rökstatus och lipidprofil, på cpRNFLT.

I motsats till de betydande associationer som observerats förnjurfunktionoch dyslipidemi i relation till cpRNFLT, observerade vi inte signifikanta korrelationer mellan cpRNFLT och markörer för inflammation, glukoshomeostas, leverfunktion, blodtryck och fetma i vår sektorspecifika analys som undersökte sex sektorer och globalt. Även om vi är medvetna om sambandet mellan diabetesstatus och förtunning av cpRNFLT i vissa [5,41] men inte alla [7] studier, tyder vår stora befolkningsstudie på att läkare inte behöver betrakta dessa kardiometaboliska riskmarkörer som potentiella störande faktorer inom sektorn -specifik cpRNFLT-undersökning.

Baserat på våra resultat är det frestande att spekulera i om inkorporering av våra nya identifierade RNFLT-länkade biomarkörer (dvs. njurfunktion, lipidprofil, rökstatus) utöver konventionella parametrar (dvs. ålder, kön, skanningscirkelradie) kommer att förbättra diagnosen av tidiga ögonsjukdomar baserade på cpRNFLT.

Denna studie har flera begränsningar: För det första bestod studiepopulationen till övervägande del av europeiska försökspersoner, och därför är resultaten kanske inte generaliserbara till populationer av olika etniciteter. För det andra tillåter inte denna studies tvärsnittsdesign orsaksmässiga slutsatser. Styrkan hos den aktuella studien inkluderar dock ett stort antal djupt fenotypade ämnen på en mycket hög standardiseringsnivå, såväl som ett grundligt statistiskt tillvägagångssätt som tar hänsyn till flera viktiga kovariater.

Slutsats

Sammanfattningsvis är markörer för njurfunktion och lipidmetabolism oberoende prediktorer för sektoriell cpRNFLT i en stor och djupt fenotypad populationsbaserad studie och bör inkluderas som viktiga kovariater i framtida studier på cpRNFLT.

Författarinformation

Leipzig Research Center for Civilization Diseases (LIFE), Leipzigs universitet, Leipzig, Tyskland. Institutet för medicinsk informatik, statistik och epidemiologi (MISE), Leipzigs universitet, Leipzig, Tyskland. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. "Medical Department Il-Endocrinology, Nephrology, Reumatology, University of Leipzig Medical Center, Leipzig, Germany.3Institute of Laboratory Medicine, Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Leipzig University, Leipzig, Tyskland, 'Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Division för njurmedicin, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.

Referenser

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Klinisk utvärdering av nervfiberlageratrofi som en indikator på glaukomatös synnervskada. Arch Oftalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et al. Kombination av nervfiberlagerparametrar för att optimera glaukomdiagnostik med optisk koherenstomografi. Oftalmologi. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Optisk koherenstomografi. Vetenskap. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Könsspecifika skillnader i skikttjockleken av cirkumpapillär retinal nervfiber. Oftalmologi. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et al. Näthinnens nervfiberskikttjocklek i en multietnisk normal asiatisk befolkning. Oftalmologi. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Systemiska och okulära bestämningsfaktorer för tjockleksmätningar av peripapillär retinal nervfiber i populationen European Eye Epidemiology (E3). Oftalmologi. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Samband mellan okulära, kardiovaskulära, morfometriska och livsstilsparametrar med tjockleken på näthinnans nervfiber. PLoS ETT. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. LIFE Adult-studien: mål och design av en populationsbaserad kohortstudie med 10,000 djupt fenotypade vuxna i Tyskland. BMC Public Health. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från serumkreatinin och cystatin C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Glomerulär filtrationshastighet genom olika mått, albuminuri och förutsägelse av hjärt-kärlsjukdom, dödlighet och njursjukdom i slutstadiet. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. KDIGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Effekt av närsynthet på tjockleken av näthinnans nervfiberskikt mätt med Cirrus HD optisk