Behandling med negativt njurtryck som en ny terapi för hjärtsviktsinducerad njurdysfunktion

För mer information Kontakta Tinatina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKT

Trängselär den primära patofysiologiska lesionen hos de flestahjärtsvikt(HF) sjukhusinläggningar.Njur trängselökar det renala tubulära trycket, minskar glomerulär filtrationshastighet (GFR) och diures. Eftersom varje nefron är en vätskefylld kolonn, bör njurundertrycksterapi (rNPT) som appliceras på urinuppsamlingssystemet minska det rörformiga trycket, vilket kan förbättranjurefungera. Vi utvärderade njursvaret på rNPT vid kongestiv HF. Tio sövda 80-kg grisar genomgick instrumentering med bilaterala JuxtaFlow-katetrar för njurbäcken. GFR bestämdes genom iothalamatclearance (mGFR) och renalt plasmaflöde (RPF) genom para-aminohippuratclearance. Varje djur fungerade som sin egen kontroll med randomisering av vänster mot högernjuretill 30 mmHg rNPT eller ingen rNPT. mGFR och RPF mättes samtidigt från rNPT och ingen rNPT njure. Kongestiv HF inducerades via hjärttamponad som bibehöll det centrala ventrycket vid 20–22,5 mmHg under hela experimentet. Före HF-induktion ökade rNPT natriures, diures och mGFR jämfört med kontrollnjuren (P < 0.001for="" all).="" natriuresis,="" diuresis,="" and="" mgfr="" decreased="" following="" hf="">P < 0.001="" for="" all)="" but="" were="" higher="" in="" rnpt="">njurekontra kontroll (P < 0.001="" for="" all).="" rpf="" decreased="" during="" hf="">P < 0.001)="" without="" significant="" differences="" between="" rnpt="" treatments.="" during="" hf,="" the="" rnpt="">njurehade liknande diures och natriures (P >0.5 för båda) och högre fraktionerad utsöndring av natrium (P = 0.001) jämfört med icke-rNPTnjureunder perioden utan HF. Sammanfattningsvis resulterade rNPT i signifikant ökad diures, natriures,

och mGFR, med eller utan experimentell HF. rNPT förbättrade viktiga njurparametrar för den överbelastade kardiorenala fenotypen.

kardiorenalt syndrom; diuretikum; hjärtsvikt; renalt undertryck

Klicka för mer information om att förbättra njurfunktionen

INTRODUKTION

Påverkar över 1 miljon amerikaner årligen, akut dekompenseradhjärtsvikt(ADHF) är den vanligaste utskrivningsdiagnosen bland Medicare-mottagare och står för mer än hälften av alla hjärtsviktsrelaterade utgifter (1-3). På befolkningsnivå är ADHF främst en sjukdom avträngselsnarare än lågt hjärtminutvolym (4-7). Förutom att orsaka klassiska HF-symtom kan trängsel leda till organdysfunktion med anmärkningsvärda negativa effekter pånjurar. I experiment som går tillbaka till 1860-talet visades det att partiell ocklusion avnjur-ven ledde till en omedelbar nedgång i njurblodflödet, glomerulär filtrationshastighet (GFR) och natriumutsöndring, med en upplösning av dessa abnormiteter efter lindring av trängseln (8, 9). Sedannjurarär inkapslade och därför endast kan expandera minimalt, ökar trängseln det intrarenala och tubulära trycket med en tillhörande försämring av GFR och natriumaviditet(10-15). Njurvenös trängsel minskar också diuretikumsvaret, vilket skapar en ond cirkel där trängsel hämmar behandlingssvaret och intensifierar renal natriumaviditet(13.14.16). Tyvärr förvärrar loopdiuretikabehandling också avvikelser i det intratubulära trycket, vilket potentiellt förstärker denna process (17). Därför kräver strategier för att minska det intratubulära trycket och stoppa denna positiva återkopplingscykel utredning. Eftersom varje nefron är en vätskefylld kolonn som förbinder urinuppsamlingssystemet med glomerulus, kan det negativa trycket som appliceras på urinuppsamlingssystemet minska det intratubulära trycket i hela nefronet. Vi försökte undersöka effekterna av njurundertrycksbehandling (rNPT) på natriures och njurfunktion under experimentell hjärtsvikt.

METODER

Djurstudien utfördes i enlighet med godkännande av Yale University Institutional Animal Care and Use Committee.

Djurförsök

Tio gårdsgrisar från Yorkshire 18-20veckors ålder (~80 kg) användes för att undersöka effekterna av rNPT från JuxtaFlow-katetersystemet (3ive Labs, Roswell, GA). JuxtaFlow-katetern är en minnespolymerkateter som expanderar till en tredimensionell spiral när den placeras i njurbäckenet och tillåter applicering av negativt tryck (-30 mmHg) utan att orsaka kollaps (tilläggsbild; se https://doi. org /10.6084/m9.figshare.14503062.v1).

Efter en fasta över natten bedövades grisarna med en kombination av intramuskulär ketamin och tiletamin-zolazepam (Telazol), intuberades och hölls på inhalerad isofluran. En intraperikardiell kateter placerades via en vänster lateral torakotomi, en Swan-Ganz-kateter placerades via en höger inre halsven, och en artärlinje för kontinuerlig hemodynamisk övervakning placerades i halspulsådern eller lårbensartären med antingen Seldinger-tekniken eller en arteriell nedskärning. Central venös åtkomst med stor borrning placerades på liknande sätt i antingen den kontralaterala halsvenen eller en lårbensven för vätske- och spårinfusioner. För att kateterisera urinledarna drogs blåsan tillbaka kaudalt genom ett litet suprapubiskt snitt och varje urinledare isolerades och kanylerades direkt genom ett litet snitt. JuxtaFlow-katetrarna fördes in i njurbäckenet under fluoroskopisk vägledning. De dränerades antingen passivt vid atmosfärstryck eller kopplades till en vakuumassisterad undertryckspump (-30 mmHg).

Eftersom loopdiuretika används nästan universellt hos patienter under behandling av dekompenseradehjärtsvikt, genomfördes experiment under pågående furosemidinfusion. Effekterna av rNPT studerades under maximal furosemiddiures i frånvaro av HF och i ett tillstånd av HF kännetecknat av venös stockning och bevarad hjärtminutvolym. Under de två faserna fungerade varje djur som sin egen kontroll med randomisering av antingen vänster eller högernjuretill rNPT kontra ingen rNPT. Djuret fick intravenös bolus och kontinuerlig infusion av iothalamat (IOT, 120 mg bolus med 0,3 mg/min infusion, Guerbet), para-aminohippurat (PAH 800 mg bolus med 8,4 mg/min infusion, Millipore Sigma, St. Louis, MO), och furosemid (400 mg bolus med en infusion vid 80 mg/h) som hölls i 2,5 timmar. En 4-L intravenös infusion av normal koksaltlösning administrerades vid baslinjen, följt av en intravenös underhållsinfusion matchad 1:1 till urinproduktionen. 4-L-infusionen användes 1) för att öka urinproduktionen vilket underlättade den tidsinställda urinuppsamlingen och 2) eftersom, under utvecklingen av denna modell av akut hjärtsvikt, ledde denna mängd vätska till relativ stabilitet i fyllningstrycken över tiden (18). Blindning av rNPT var inte möjlig under dessa experiment eftersom en specifik anordning användes för att utföra renalt negativt tryck. Vi specificerade inte inklusions- och uteslutningskriterier för djurmodeller vare sig före eller efter studien, eftersom experimenten var designade för friska djur.

Experimentella perioder

Efter ekvilibrering av spårämnen (~2,5 timmar) randomiserades de högra och vänstra njurarna till -30mmHgrNPT eller till dränering vid atmosfärstryck. Mätningar av RPF och mGFR togs samtidigt från rNPT-njuren och den kontralaterala kontrollnjuren (ingen rNPT). För att säkerställa att experimentperioderna med tamponaden (ingen HF) och tamponaden (HF) hade liknande bakgrundsvätskestatus, inträffade en snabb infusion av normal saltlösning i stor volym på 20 procent -25 procent kroppsvikt vid denna tidpunkt. Efter en 10-min utjämning genomgick djuren två 15-min "post fluid" clearanceperioder. Därefter inducerades hjärttamponad genom perikardiell installation av ~200 ml 6 procent hydroxietylstärkelse (18). Perikardiell hydroxietylstärkelse och ytterligare intravenös infusion av normal saltlösning titrerades för att bibehålla en hemodynamisk profil i förhållande till baslinjen före vätskeavläsningar, med bibehållande av hjärtminutvolymen och medelartärtrycket och målet centralt ventryck vid 20-22,5 mmHg under hela experimentera. Efter stabilisering och en 10- min jämvikt upprepades två 15- min studieperioder.

Analyser och beräkningar

En Randox Imola automatiserad klinisk kemianalysator användes för att mäta urin- eller serumkemiparametrar (Randox Laboratories, Crumlin, Storbritannien). Kreatininmätningar standardiserades till IDMS spårbart referensmaterial från National Institute of Standards and Technology (SRM 967). Urin och plasmajotalamat mättes på en Agilent 6490 QTOF utrustad med Agilent 1290 UHPLC. Kortfattat späddes en stamlösning av iothalamat i serie i 0,1 procent myrsyra innehållande deutererat iothalamat för att skapa kalibreringskurvan (1-2,000 ng/ml). Plasmaprover (100 μL) avproteiniserades genom att tillsätta 300 μL 100 procent metanol innehållande deutererat iothalamat (1, 000 ng/ml; Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Tewksbury, MA), vortexade och centrifugerades vid 12 000rpm i 10 min. Därefter överfördes 200 μL av supernatanten till glasflaskor och 10 μL av provet injicerades i UHPLC-MS/MS-systemet. Urinprover späddes 10-faldigt med 0,1 procent myrsyra innehållande den interna standarden och 10 μL av provet injicerades. Separation uppnåddes med hjälp av AgilentZorbax Eclipse plus RP2.1×50-mm 1.8-μm kolonn med en konstant flödeshastighet på 400 μL/min och en instrumentkontrollerad gradient. Dessutom användes 0,1 procent myrsyra och 100 procent metanol som buffert A respektive B. Kvantifiering uppnåddes med hjälp av Agilent MassHunter kvantitativ analysmjukvara. Urin och plasma PAH mättes med PAH kolorimetriska analyskit från Abcam (Cambridge, Storbritannien). Urin neutrofil gelatinas-associerat lipocalin (NGAL) mättes med ett svin NGALkit från Alpco (Alpco, Salem, NH). Urin cGMP-koncentrationer mättes med kompetitiv enzymkopplad immunosorbentanalys enligt tillverkarens riktlinjer (Parameter cGMP Assay, R&D Systems Inc, Minneapolis, MN).

Kreatininclearance beräknades som urinkreatinin × volym urin per minut/plasmakreatinin. Uppmätt GFR beräknades som uriniotalamat × volym urin per minut/plasmajotalamat.Renalt plasmaflödeberäknades som (urin PAH× volym urin per minut/plasma PAH)/{{0}}.9;0,9 är justeringen för 90 procent extraktion av PAH. Filtreringsfraktionen beräknades som GFR/renalt plasmaflöde(19,20). Fraktionerad utsöndring av natrium (FENa) beräknades som (Naurne/Naerum)×(Crerum/Crurine)×100 procent. Statistisk analys

Kontinuerliga data visas som medel ± standardavvikelse eller median (kvartil 1-kvartil 3) enligt observerad fördelning. Kategoriska data visas som frekvens (procent). Variabler med snedfördelning log-transformerades till ungefärlig normalfördelning. Förändringar i systoliskt blodtryck, medelartärtryck, hjärtminutvolym, centralt ventryck, pulmonärt kapillärkiltryck, hjärtfrekvens, NGAL och cGMP från baslinje till postvätska (ingen HF) eller till HF-modell av venös stockning analyserades med hjälp av linjär blandad modeller som redogör för korrelationer inom djur; tid ingick som huvudfaktor med tre nivåer, och jämförelser gjordes för varje par av tidpunkter. Likaså förändringar i urinproduktion, urinnatriumproduktion, FENa,renalt plasmaflöde, iothalamatclearance och filtreringsfraktion under experimenten analyserades med linjära blandade modeller som redogjorde för korrelationer inom djur. rNPT- och HF-modell av venös stockning inkluderades som huvudfaktorer (binära variabler) i en fullständig faktoriell modell. Sedan gjordes jämförelser för varje par, dvs "ingen rNPT

kontra "rNPT" i varje HF-period ("ingen HF-period" och "HIF-period"). Dessutom analyserades effekten av HF-modellen på venös stockning genom att jämföra "ingen HF"-mätningar mot "HF"-mätningarna. Statistisk signifikans definierades som tvåsvansad P<0.05. statistical="" analysis="" was="" performed="" with="" ibm="" spss="" statistics="" version="" 26="" (ibm="" corp,="" armonk,="" ny)="" and="" stata="" se="" version="" 16.0="" (statacorp,="" college="" station,="">

RESULTAT

Induktion av hjärttamponad var framgångsrik för att producera en "varm och våt" HF-fenotyp med bibehållen hjärtminutvolym och blodtryck men kraftigt förhöjda högersidiga fyllningstryck (Fig. 1). En kardiorenal fenotyp framträdde också, vilket framgår av avsevärda minskningar av urinen produktion (37 procent), renal natriumutsöndring (40 procent), uppmätt GFR (27 procent) och renalt plasmaflöde (50 procent) (P<0.001 for="" all),leading="" to="" an="" increase="" in="" filtration="" fraction="" (42±18%="" ys.56±21%,="" p="0.001)." furthermore,="" urine="" cgmp="" decreased="" substantially="">< 0.001,="" fig.1)and="" ngal(a="" marker="" of="" tubular="" injury)tended="" to="" increase="" with="" induction="" of="" hf,="" but="" this="" did="" not="" reach="" significance="" (p="0.14;">

Under furosemiddiures ökade rNPT-njuren natriuresen avsevärt (2,4±0.6mmol/min vs.1.5±0.5mmol/min;P<0.001)and diuresis(19.7±4.5="" ml/min="" vs.11.8±3.7="" ml/min;="">< 0.001)="" compared="" with="" the="" control="" kidney="" (fig.="" 2).rnpt="" increased="" iothalamate="" clearance(79±28="" ml/min="" vs.="" 62±23=""><0.001, fig.2)="" and="" creatinine="" clearance="" (105±38="" ml/min="" vs.85±30="" ml/min,p="0.001)." renal="" plasma="" flow(p="0.13)" did="" not="" differ="" significantly="" between="" rnpt="" and="" control(fig.="" 2).="" the="" increased="" natriuresis="" with="" rnpt="" was="" not="" solely="" driven="" byincreased="" sodium="" filtration,as="" the="" fena="" also="" was="" higher="" with="" rnpt(15.9±="" 3.3%=""><>

Den fördelaktiga effekten av rNPT på GFR var liknande i HF och inga HF-perioder (dvs liknande ökningar i GFR med rNPT; Pinteraction=0.23 för en annan effekt av rNPT i HF och ingen HF). rNPT förändrade inte signifikant njurplasmaflödet i varken HF- eller ingen HF-perioden (P=0.47 för interaktionen). Under HF gav rNPT större urinproduktion (276±113 mL vs. 167±55 mL ,P<0.001)and urine="" sodium=""><0.001)compared with="" the="" control="" kidney="" (fig.="" 2).="" fena="" was="" also="" higher="" with=""><0.001). renal="" plasma="" flow="" did="" not="" change="" significantly="" with="" rnpt="" in="" hf(p="0.58)." filtration="" fraction="" increased="" during="" rnpt(55.6±24.8%="" vs.49.0±20.8%;p="0.034)with" a="" similar="" effect="" between="" hf="" and="" no="" hf="" periods(p="0.70" for="" the="" interaction).="" urine="" ngal="" was="" not="" influenced="" by="" rnpt="" both="" during="" the="" no="" hf="" and="" hf="" periods="" (p="0.37)." urine="" cgmp="" increased="" significantly="" with="" rnpt(p="0.015)," which="" was="" similar="" between="" the="" no="" hf="" and="" hf="" periods(p="" interaction="0.25)." importantly,during="" hf,="" the="" rnpt="" kid-ney="" had="" similar="" urine="" output="" (p="0.52)" and="" sodium="" excretion(p="0.87)" yet="" higher="" fena(14.5±3.0%="" vs.12.0±4.2%;p="0.001)" compared="" with="" the="" non-rnpt="" kidney="" in="" the="" no="" hf="">

DISKUSSION

Den primära observationen i denna studie är att undertryck som appliceras på njurbäckenet signifikant förbättrar ett brett spektrum av njurparametrar. Under högdosbehandling med furosemid ökade rNPT GFR, urinproduktion och natriumproduktion. Ökningen av kumulativ utsöndring av natrium i urin kunde inte enbart tillskrivas en ökning av GFR eftersom FENa också ökade. Viktigt är att fördelen verkade vara av potentiell klinisk betydelse eftersom urinproduktion och natriumutsöndring under experimentell HF med rNPT liknade icke-rNPT-njurarna under perioden utan HF.

Vid ADHF överförs förhöjt centralt ventryck till njurvenerna och tubuli i det fasta utrymmet i den inkapslade njuren (13,15,16,21). Förändringar i njurvenöst blodflödesmönster normaliseras med avsvällning, vilket tyder på att interventioner för att minska det intrarenala trycket kan förbättra det diuretiska svaret och därmed ADHF-resultaten(15). Våra studier är faktiskt de första, såvitt vi vet, att visa att en strategi utformad för att minska intrarenalt tryck kan öka urinproduktionen och natriumutsöndringen. Dessa fynd överensstämmer med observationer hos människor med ADHF; onormala mätningar av renal venös impedans och flöde har associerats med högre natriumaviditet, minskat diuretiskt svar och sämre HF-utfall oberoende av centralt venöst tryck(14,16,21-23). Hos patienter med ADHF är det omvända förhållandet mellan diuretisk respons och förhöjd njurvenös impedans oberoende av GFR (16). På liknande sätt fann vi att förbättrad natriures med njurundertrycksterapi inte enbart drivs av förbättring av GFR eftersom FENa förbättrades med rNPT.

Furosemid har rapporterats inducera flera skadliga effekter på njurarna. Det minskar GFR med upp till 25 procent, även om mekanismen är komplex (24,25). Dessutom orsakar furosemid en abrupt ökning av det proximala tubulära trycket som borde minska nettoultrafiltreringstrycket och en ökning av interstitiellt tryck som skulle hindra kapillärblodet flöde (17). Behandling med negativt njurtryck förbättrade natriures och GFR under högdos furosemidinfusion, även i frånvaro av HF. Detta är ett intressant fynd eftersom ökad filtrering bör aktivera tubuloglomerulär feedback (TGF), och därigenom minska filtreringen och föra GFR tillbaka till baslinjen. Således kan gynnsamma effekter av rNPT på GFR och natriures med loopdiuretika visa sig vara en betydande fördel för många patienter med försämrad njurfunktion och diuretikaresistens. Med tanke på att rNPT förbättrade natriures och GFR i frånvaro av HF, är det troligt att rNPT kan vara effektivt i andra patologiska situationer som delar fenotypen av venös stockning och/eller vätskeöverbelastning, såsom njur- eller leversjukdom. Vi noterar dock att rNPT inte förbättrade njurplasmaflödet, en egenskap som skulle ha varit önskvärd vid HF eftersom minskat njurplasmaflöde också är ett kännetecken för allvarligt överbelastade njurar. Dessutom kunde effekten av rNPI på trängsel inte mätas eftersom trängsel var en oberoende variabel i studien, med det centrala ventrycket i HF-tillståndet konstant vid 20 mmHg genom titrering av vätskor och intraperikardialt tryck. Därför, och genom design, var hemodynamiken identisk under rNPT kontra kontrollterapi eftersom varje njure fungerade som sin egen kontroll. Som sådan visar den aktuella studien effekten av rNPT på njurparametrar vid inställningen av kongestiv HF, och ytterligare studier behövs för att bedöma effekten av rNPT på själva trängseln eftersom decongestion är det slutliga målet för diures vid kongestiv HF.

De aktuella observationerna från vår överbelastningsdominerande HF-modell belyser den mänskliga litteraturen om njurdysfunktion i human HF. Majoriteten av samtida humanstudier har inte funnit ett meningsfullt samband mellan hjärtminutvolym och njurfunktion(14,26-29). Flera humanstudier har noterat ett samband mellan centralt venöst tryck (CVP) och njurfunktion (30,31). I de aktuella experimenten, med den allvarliga höjningen av CVP inducerad av hjärttamponad, observerade vi en avsevärd minskning av natriures, renalt plasmaflöde, GFR och urin cGMP. Detta trots en hjärtminutvolym och blodtryck som överlag liknade baslinjevärdena. Dessa observationer förstärker den mänskliga observationslitteraturen som har funnit att trängsel är en viktigare drivkraft för kardiorenala interaktioner än dåligt framåtflöde. Därför kommer effekten av rNPT vid behandling av hypervolemi hos patienter med ADHF att undersökas och en första-i-människ-studie pågår för närvarande (NCTO4227977). Hos människor kommer rNPT att utföras genom ureterala katetrar utplacerade endoskopiskt för att leverera milda kontrollerat undertryck i njurbäckenet.

Vi erkänner flera begränsningar. För det första, även om den akuta hjärttamponadmodellen gav en stabil, förutsägbar och titrerbar "varm och våt" HF-fenotyp, är akut tamponad en sällsynt human HF-presentation, och därför kanske fynden inte extrapoleras till akut eller kroniskt dekompenserad human HF. För det andra studerade vi inte effekten av rNPT i frånvaro av diuretika; Dessutom, även i HF-inställningen, visade vår modell inte dåligt diuretiskt svar, och därför kan vi inte visa att rNPT adresserar diuretikaresistens. För det tredje, även om den förmodade mekanismen bakom den förbättrade njurfunktionen med rNPT är minskningen av intratubulärt och interstitiellt tryck, mättes detta inte direkt. För det fjärde utfördes experiment på djur som bedövats med isofluran, vilket är känt för att öka aktiviteten i njurens sympatiska nerver och således kunde ha påverkat de observerade svaren. För det femte, även om det inte är troligt att minskning av hjärtminutvolymen från supranormala till normala värden (ingen HF till HF-period) var en drivande faktor, kan vi inte förneka en viss potentiell effekt på de observerade resultaten. Slutligen, även om användningen av JuxtaFlow-katetern för både negativt och atmosfäriskt tryck gav kontroll för eventuella mekaniska effekter av instrumentering av njurbäckenet, kunde vi inte mäta levererat tryck i nivå med njurbäckenet genom denna kateter med enkel lumen. Det kan således inte fastställas om det faktiskt levererade trycket avvek från -30mmHg i rNPT-gruppen och OmmHg i icke-rNPT-gruppen. Som sådana bör dessa proof-of-concept-resultat ses som hypotesgenererande och motivera framtida studier på patienter med HF.

Perspektiv och betydelse

Initiering av rNPT under högdos loopdiuretikainfusion ökade diures, natriures och mGFR. Viktigt är att fördelarna var av potentiell klinisk betydelse, eftersom urinproduktion och natriumutsöndring under HF och rNPT återställdes till nivåerna av kontrollnjure. Ytterligare forskning om effektiviteten av JuxtaFlow-systemet i humant dekompenserad HF är motiverad.

Veena S. Rao,

Veena S. Rao, 1 Christopher Mauleon, 1 Jennifer L. Asher, 2 Juan B. Ivey-Miranda, 1,3 Zachary L. Cox, 4,5 Julieta Moreno-Villagomez, 1,6 Devin Mahoney, 1 Jeffrey M. Turner, 7 F. Perry Wilson,8 Christopher S. Wilcox,9och Jeffrey M. Testani1

1Institutionen för internmedicin, sektionen för kardiovaskulär medicin, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut;

2Institutionen för jämförande medicin, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut;

3Hospitalde Cardiologia, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mexico City, Mexiko;

4Department of Pharmacy Practice, LipscombUniversity College of Pharmacy, Nashville, Tennessee;

5 Department of Pharmacy, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee;

6Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autonoma de Mexico, Mexico City, Mexiko;

7 Institutionen för medicin, avdelningen för nefrologi, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut;

8Clinical and translationell forskningsaccelerator, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut;

9Division of Nephrology and Hypertension Center, Georgetown University, Washington, District of Columbia

REFERENSER

1. Bradley SM, Levy WC, Veenstra DL. Kostnadskonsekvenser av ultrafiltrering för akut hjärtsvikt: en beslutsmodellanalys. Circ Cardiovasc Qual Outcomes
2: 566–573, 2009. doi:10.1161/ CIRCOUTCOMES.109.853556. 2. Fonarow GC, Corday E; ADHERE Vetenskapliga rådgivande kommittén. Översikt över akut dekompenserad hjärtsvikt (ADHF): en rapport från ADHERE-registret. Heart Fail Rev 9: 179–185, 2004. doi:10.1007/s10741-005-6127-6.
3. Giamouzis G, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Laskar S, Smith AL, Dunbar S, Triposkiadis F, Butler J. Hospitaliseringsepidemi hos patienter med hjärtsvikt: riskfaktorer, riskprediktion, kunskapsluckor och framtida riktningar. J Card Fail 17: 54–75, 2011. doi:10.1016/j.cardfail.2010.08.010.
4. Gheorghiade M, Filippatos G, De Luca L, Burnett J. Trängsel vid akuta hjärtsviktssyndrom: ett viktigt mål för utvärdering och behandling. Am J Med 119: S3–S10, 2006. doi:10.1016/j.amjmed.2006. 09.011.
5. Gheorghiade M, Follath F, Ponikowski P, Barsuk JH, Blair JE, Cleland JG, Dickstein K, Drazner MH, Fonarow GC, Jaarsma T, Jondeau G, Sendon JL, Mebazaa A, Metra M, Nieminen M, Pang PS, Seferovic P, Stevenson LW, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Anker SD, Rhodes A, McMurray JJ, Filippatos G; European Society of Cardiology; European Society of Intensive Care Medicine. Bedömning och gradering av trängsel vid akut hjärtsvikt: ett vetenskapligt uttalande från kommittén för akut hjärtsvikt i hjärtsviktsföreningen för European Society of Cardiology och godkänt av European Society of Intensive Care Medicine. Eur J Heart Fail 12: 423–433, 2010. doi:10.1093/eurjhf/hfq045.
6. Gheorghiade M, Pang PS. Akuta hjärtsviktssyndrom. J Am Coll Cardiol 53: 557–573, 2009. doi:10.1016/j.jacc.2008.10.041.
7. Gheorghiade M, Vaduganathan M, Fonarow GC, Bonow RO. Återinläggning för hjärtsvikt: problem och perspektiv. J Am Coll Cardiol 61: 391–403, 2013. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.038.
8. Ludwig C. Physiologi des Menschen, Leipzig och Heidelberg: Wintersche Verlagshanglung. 1861.
9. Joseph FG, von Haehling S, Anker SD, Raj DS, Radhakrishnan J. Relevansen av trängsel vid hjärt-renalt syndrom. Kidney Int 83: 384–391, 2013. doi:10.1038/ki.2012.406.
10. Cruces P, Salas C, Lillo P, Salomon T, Lillo F, Hurtado DE. Njurfacket: en hydraulisk vy. Intensivvård Med Exp 2: 26, 2014. doi:10.1186/s40635-014-0026-x.
11. Dilley JR, Corradi A, Arendshorst WJ. Glomerulär ultrafiltreringsdynamik under ökat renalt venöst tryck. Am J Physiol 244: F650–F658, 1983. doi:10.1152/ajprenal.1983.244.6.F650.
12. Firth JD, Raine AE, Ledingham JG. Förhöjt ventryck: en direkt orsak till renal natriumretention vid ödem? Lancet 1: 1033–1035, 1988. doi:10.1016/S0140-6736(88)91851-X.
13. Husain-Syed F, Gr€ one HJ, Assmus B, Bauer P, Gall H, Seeger W, Ghofrani A, Ronco C, Birk HW. Kongestiv nefropati: en försummad enhet? Förslag till diagnoskriterier och framtidsperspektiv. ESC Heart Fail 8: 183–203, 2021. doi:10.1002/ ehf2.13118.