Forskningsframsteg om naturliga produkter från traditionell kinesisk medicin vid behandling av Alzheimers sjukdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

Abstrakt

Alzheimers sjukdom(AD) är ett allvarligt tillstånd i åldrande samhällen. Även om forskningen om denna sjukdom går snabbt framåt, finns det än så länge få mycket effektiva läkemedel tillgängliga för AD(Alzheimers sjukdom)patienter. De för närvarande allmänt använda läkemedlen som donepezil och galantamin förbättrar övergående symtomen hos patienter med mild till måttlig AD(Alzheimers sjukdom). De är knappast kapabla att förhindra, stoppa eller vända utvecklingen av denna sjukdom. Under den långa utvecklingen av traditionell kinesisk medicin har många örter upptäckts och använts för att behandla demenssjukdomar på kliniker i Kina. Under de senaste decennierna har flera medel isolerats från dessa örter och deras effektivitet mot AD(Alzheimers sjukdom)testades. Någraflavonoider, alkaloider, fenylpropanoider, triterpenoidsaponiner ochpolysackaridervisades ha potentiell effekt mot AD(Alzheimers sjukdom)via inriktning på flera patologiska förändringar av denna sjukdom. I den här artikeln granskade vi forskningsframsteg om effektiviteten och de underliggande mekanismerna för dessa medel.

Nyckelord: Flavonoider, alkaloider, fenylpropanoider, triterpenoidsaponiner, polysackarider

Herba Cistanche

1. Introduktion

Alzheimers sjukdom(AD) kännetecknas av en progressiv försämring av intellektet inklusive minne och kognitiva funktioner. Det är den vanligaste typen av demens bland äldre och står för 50-75 procent av alla demensfall (1). Antalet AD(Alzheimers sjukdom)patienter uppskattades till 36 miljoner 2010 och kommer att tredubblas i världen till 2050 (2). I Kina uppskattas denna siffra till 9 miljoner för närvarande och prevalensen av AD(Alzheimers sjukdom)i befolkningen över 60 år är 2,43 procent (3,4). Proportionella ökningar under de kommande fyrtio åren av antalet personer med AD(Alzheimers sjukdom)kommer att vara mycket brantare i Kina eftersom det bevittnar åldrandet av ett samhälle där befolkningen över 60 år kommer att stå för cirka 31 procent (cirka 400 miljoner beräknat på den nuvarande befolkningsbasen) av hela befolkningen år 2050 (5). Dessa epidemiologiska data har målat upp en mindre än optimistisk syn på förebyggande och behandling av denna sjukdom i världen, särskilt i de länder med ett snabbt åldrande samhälle som Kina.

De för närvarande godkända läkemedlen för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)t.ex. donepezil, rivastigmin, galantamin och memantin, syftar till att antingen hämma acetylkolinesteras för att öka nivåerna av signalsubstansen acetylkolin eller antagonisera N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA)-typ glutamatreceptorer för att förhindra avvikande neuronal stimulering (6, 7). Dessa läkemedel uppvisar dock blygsamma och övergående effekter för att förbättra sjukdomsmanifestationen och kan knappast förhindra, stoppa eller vända sjukdomen (2). Det typiska förloppet av AD(Alzheimers sjukdom)varar i ett decennium eller så, från det mildaste stadiet när symtomen som minnesproblem uppträder till det allvarligaste stadiet när patienterna måste vara beroende av andra för grundläggande aktiviteter i det dagliga livet och slutligen dör i ett helt hjälplöst tillstånd. Den långa varaktigheten av AD(Alzheimers sjukdom)och brist på effektiva eller botande behandlingar medför en enorm känslomässig och ekonomisk börda för patienter, deras familjer och samhället.

Utforskning av naturliga aktiva ingredienser från medicinska örter för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)har väckt stor uppmärksamhet över hela världen. Hittills har läkemedel, inklusive galantamin och huperzin A som härstammar från traditionella kinesiska örter utvecklats och använts på kliniker för att behandla mild till måttlig AD(Alzheimers sjukdom)(8,9). Utöver det rapporterades olika naturliga medel isolerade från traditionella kinesiska mediciner ha anti-AD(Alzheimers sjukdom)effektivitet genom olika mekanismer och kräver ytterligare utredning. I den här artikeln ger vi en retrospektiv bild av forskningsframstegen om naturliga produkter isolerade från traditionell kinesisk medicin vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom)och deras underliggande mekanismer.

Cistanche har effekterna av anti-Alzheimers sjukdom

2. Etiologi av AD(Alzheimers sjukdom)

AD(Alzheimers sjukdom)är relaterad till men visar inneboende skillnader från normalt åldrande (2). De underliggande mekanismerna för uppkomsten av denna sjukdom har hittills inte klargjorts ordentligt. Postmortem AD(Alzheimers sjukdom)patienter visade atrofi av hjärnvävnad, särskilt förlust av neuroner i hippocampus och basen av framhjärnan (2). De mest uppenbara egenskaperna hos patologiska förändringar i hjärnan av AD(Alzheimers sjukdom)patienter är extracellulära avlagringar av amyloidprotein (A ) och en intracellulär närvaro av neurofibrillära trassel (NFT). Analyser av gener i familjär AD(Alzheimers sjukdom)patienter, vilket förmodligen står för mindre än 1 procent av AD(Alzheimers sjukdom)fall, har medfört viktiga forskningsframsteg avseende mekanismerna för uppkomsten av denna sjukdom (10). Studier indikerade att avlagringarna av A är korrelerade med genvariationer av amyloidprekursorprotein (APP) och/eller en onormal transformationsprocess (2). APP kodas av APP-genen lokaliserad vid kromosom 21 och transformeras till A genom klyvning med -sekretas. Nedbrytning av genen som kodar för -sekretas, dvs. -site APP-klyvande enzym 1 (BACE1), leder till minskning av A-produktion (11). Aggregering och ackumulering av A kan vara resultatet av ökad produktion av A, minskad nedbrytning av A-nedbrytande enzymer eller minskat clearance över blod-hjärnbarriären. De neurotoxiska aktiviteterna hos A utövas genom mekanismer för cellapoptos och/eller inflammation i hjärnvävnad. Dessa forskningsresultat antydde lovande mål för läkemedelsdesign. Men sedan uppkomsten av familjär AD(Alzheimers sjukdom)är inte utbredd, har andra hypoteser om patogenes, inklusive hyperfosforylering av Tau-protein, cerebral ischemi, glutamatexitotoxicitet, oxidativ stress, mitokondrierskador och ojämvikt i kalciumhomeostas också uppmärksammats och blivit acceptabla mål (12-16).

3. Naturliga aktiva ingredienser mot AD(Alzheimers sjukdom)

Under de senaste decennierna har mycket forskning gjorts för att utvärdera anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter av naturliga medel isolerade från traditionella kinesiska mediciner ur perspektiv som att avlägsna fria radikaler, hämma lipidperoxidation, undertrycka neuronal apoptos, förbättra funktionen av kolinerga neuroner och/eller förbättra beteendeavvikelser i experimentella djurmodeller. Vissa flavonoider, alkaloider, fenylpropanoider, triterpenoidsaponiner och polysackarider visades ha potentiell effektivitet mot AD(Alzheimers sjukdom).

3.1. Flavonoider

Flavonoider är en serie föreningar som sprids brett i högre växter och ormbunkar och som har väckt stor uppmärksamhet på grund av deras olika biologiska verkan (17). Den karakteristiska kemiska strukturen för dessa föreningar är två bensenringar med hydroxylgrupper sammanlänkade med en trekolskedja. Den vanligaste kända biologiska effekten av flavonoider är deras antioxidantaktivitet, vilket kan förstås från de reducerande egenskaperna hos fenolhydroxyler i de kemiska strukturerna. Som sagt, föreningar av denna typ uppvisar olika farmakologiska effekter och kliniska effekter som kanske inte enbart är relaterade till deras antioxidativa aktiviteter, såsom effekter på det vaskulära systemet, inflammatorisk respons och östrogenliknande effekter (17). Dessa verkan av flavonoider utgör den underliggande grunden för deras anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter. Hittills har flavonoider inklusive ginkgoflavonoider, sojaisoflavoner, puerarin, totala flavonoider av Baical Skullcap stam och blad, apigenin, rhodopsin, hyperosid och likviditet rapporterats ha potenta effekter mot AD(Alzheimers sjukdom)(Bord 1).

Flavonoider är den huvudsakliga effektiva substansen i cistanche

3.1.1. Ginkgo flavonoider:Ginkgoflavonoider är huvudbeståndsdelarna i extraktet av Ginkgo biloba (EGB). Ginkgoflavonoider består huvudsakligen av flavonoler som quercetin, kaempferol och isorhamnetin och biflavonoider som ginkgetin, isoginkgetin och amentoflfl avone (18,19). Dessa ginkgo flavonoider har fria radikaler rensande effekter och kan hämma lipidperoxidation. Studier visade att mitokondrie-DNA från hjärnan hos gamla råttor uppvisade oxidativ skada som är signifikant högre än hos unga råttor (20). Dessutom var mitokondriellt glutation mer oxiderat och peroxidbildningen i mitokondrier var högre hos gamla än hos unga råttor (20). Behandling med EGB kan delvis förhindra index för oxidativ skada i hjärnan från gamla djur (20). Andra studier visade att ginkgo-flavonoider uppvisade neuroprotektiva effekter via antioxidantaktivitet i hjärnskadade möss orsakade av ischemi-reperfusion (21). En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och multicenter klinisk prövning indikerade att EGB var säker och kapabel att stabilisera och förbättra den kognitiva prestandan och den sociala funktionen hos AD(Alzheimers sjukdom)patienter i 6 månader till 1 år (22). För närvarande används EGB på kliniker som ett medicinskt läkemedel för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)i Kina, Frankrike och Tyskland.

3.1.2. Sojaisoflavoner: Sojaisoflavoner inklusive daidzin, daidzein, genistein, genistein, glycerin och glycitein (23,24) har väckt stort intresse under de senaste åren på grund av deras östrogenliknande effekter och roll i att påverka könshormonmetabolismen. Östrogen utövar anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter genom flera mekanismer såsom att minska A-produktionen (25), motverka toxiciteterna hos A (26), främja synaptisk tillväxt och uttryck av nervtillväxtfaktor (NGF) och dess receptor (27), etc. Även om östrogen uppvisar de olika potentialerna ovan. åtgärder, dess tillämpning på kliniker för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)är dyster eftersom det också orsakar biverkningar på icke-neuronala celler, såsom att öka förekomsten av bröst- och endometriecancer (28-30). Studier visade att fytoöstrogener som genistein, en av huvudingredienserna i sojaisoflavoner, utövade farmakologiska effekter på ett vävnadsspecifikt sätt (31). De verkar selektivt på icke-reproduktiva vävnader till en viss grad och minskar därmed risken för biverkningar.

Djurstudier visade att sojaisoflavoner kunde förbättra inlärnings- och minnesförmåga genom att påverka hjärnans kolinerga system och minska åldersrelaterad neuronförlust, särskilt hos honråttor (32-34). En klinisk studie visade att postmenopausala kvinnor som genomgick östrogenersättningsterapi hade en signifikant lägre risk för uppkomsten av AD(Alzheimers sjukdom)än kvinnor som inte gjorde det (35). En annan randomiserad, dubbelblind, cross-over och placebokontrollerad studie visade att sojaisoflavoner var säkra och hade positiva effekter på kognitiv funktion, särskilt verbalt minne, hos postmenopausala kvinnor (36). De underliggande mekanismerna för gynnsamma effekter av sojaisoflavoner på kognitiv funktion ansågs relatera till deras potential att efterlikna östrogeners verkan och funktioner i hjärnan (37) och främja syntesen av acetylkolin och neurotrofiska faktorer såsom hjärnhärledd neurotrofisk faktor ( BDNF) och nervtillväxtfaktor (NGF) i hippocampus och frontal cortex (38,39). Dessa studier gav bevis för den potentiella användbarheten av sojaisoflavoner vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom)patienter.

3.1.3. Puerarin:Puerarin är en isoflavonglykosid som utvinns från arter i familjen Leguminosae såsom Radix Pueraria och används för närvarande för att behandla ischemisk cerebrovaskulär sjukdom och andra vaskulära dysfunktioner i Kina (40). Studier fann att puerarin hade potenta effekter för att förbättra inlärnings- och minnesstörningar inducerade av skopolamin eller D-galaktos i en musmodell (41). Yan et al. rapporterade att puerarin skyddade neuroner mot apoptos i cortex och hippocampus av AD(Alzheimers sjukdom)råttor orsakade av A 25-35 genom nedreglering av A 1-40- och Bax-uttryck i hjärnvävnader, vilket lindrar den rumsliga inlärnings- och minnesförsämringen hos sjuka djur (42). Anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekterna av puerarin föreslogs också vara relaterade till dess förmåga att minska lipidperoxidasnivåer och öka superoxiddismutasnivåer i hjärnvävnader, förbättra cerebralt blodflöde och förbättra hjärnans mikrocirkulation (43,44).

3.1.4. Totalt antal flavonoider av Baical Skullcap stam och blad:Baical Skullcap är en ofta använd traditionell kinesisk medicin. Studier av dess aktiva ingredienser avslöjade att den totala mängden flavonoider som extraherats från stjälken och bladet, främst inklusive scutellarin, baicalin och chrysin, uppvisade en rad farmakologiska effekter såsom anti-inflammation, förebyggande av myokardskador inducerade av ischemi-reperfusion och förbättrade cerebral ischemi (45,46). Angående dess effekter mot AD(Alzheimers sjukdom)Zuo et al. fann att totala mängder flavonoider av Baical Skullcaps stam och blad kunde skydda hippocampus neuroner mot skador inducerade av injektion av A 25-35 i hippocampus hos råttor (47). De underliggande mekanismerna var relaterade till dess åtgärder för att minska ackumuleringen av lipidperoxid och proliferation av gliaceller inducerad av A 25-35 (47). En annan studie utförd av Ye et al. visade att de totala flavonoiderna lindrade minnes- och inlärningsskador och skyddade hippocampus neuroner från morfologiska förändringar i AD(Alzheimers sjukdom)råttor inducerade av A 25-35-injektion (48). Dessa studier antydde den potentiella effekten av totala flavonoider av Baical Skullcap stam och blad mot AD(Alzheimers sjukdom).

3.1.5. Liquiritin:Liquiritin är ett extrakt från roten av Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang et al. undersökte de skyddande effekterna av liquiritin på primära odlade hippocampusneuroner från råtta (50). De fann att förbehandling med liquirtin under 6 timmar minskade de förhöjda nivåerna av intracellulär Ca2 plus koncentration och neuronapoptos orsakad av A 25-35. Liquirtin kan också förstärka effekterna av nervtillväxtfaktorer vid förlängning av neuroaxonal (50). Det är värt att notera att liquirtin också specifikt kan hämma aktiviteten av acetylkolinesteras och främja differentieringen av neuronala stamceller till kolinerga neuroner (50,51). De neuroprotektiva och neurotrofiska effekterna gör liquirtin till ett lovande medel mot AD(Alzheimers sjukdom).

3.1.6. Apigenin:Apigenin är en flavon som vanligtvis erhålls från Apium graveolens (52). Det är ett kraftfullt kelatbildande medel som kan minska de metalljoner som deltar i radikalreaktioner och därför minska skapandet av fria radikaler (53). Dessutom kan apigenin fungera som en antioxidant för att avlägsna fria radikaler som syre, kväveoxid (NO) och superoxidanjon. Å andra sidan har apigenin östrogenliknande effekter som liknar effekterna av östradiol (54). På grund av dessa biologiska effekter rapporterades apigenin skydda humana neuroblastomceller SH-SY5Y mot apoptos inducerad av oxidativ stress in vitro (55). In vivo visade sig apigenin förbättra minnet och inlärningsstörningar hos åldrande möss inducerade av D-galaktos (56).

3.1.7. Andra flavonoider:Hyperosid är en flavonol isolerad från arter av Hypericum (57). I musischemi-reperfusionsskadamodellen visades hyperosid kunna hämma laktatdehydrogenasaktivitetsminskning i hjärnvävnader och förbättra minnes- och inlärningsstörningar hos modellmöss (58). Rhodopsin är också en flavonol som erhålls från roten av Rhodiola Rosea (59). Rhodopsin fungerar som en antioxidant som tar bort fria radikaler, minskar halten av lipidperoxid och hämmar degenerering av mitokondrier i cerebrumceller och hippocampus pyramidceller (44). Administrering av rhodopsin rapporterades kunna förbättra minnet och inlärningsförmågan vid åldrande eller AD(Alzheimers sjukdom)möss (60).

3.2. Alkaloider

Alkaloider är en grupp naturligt förekommande cykliska föreningar med flera bioaktiviteter som innehåller negativa kväveatomer i oxidationstillståndet. Föreningar i denna kategori utövar anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter främst genom att öka aktiviteten i det kolinerga systemet, undertrycka inflammation och/eller stimulera det centrala nervsystemet. Galantamin, en alkaloid isolerad från växter i arter av Lycoris, har blivit allmänt accepterad som ett effektivt läkemedel för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)över hela världen. Andra alkaloider inklusive huperzin A, sofokarpidin, klausul amid, arecoline och securinin används antingen lokalt som anti-AD(Alzheimers sjukdom)agent på kliniker eller fortfarande på studiestadiet (tabell 2).

Cistanche innehåller rikAlkaloider

3.2.1. Huperzine A:Huperzine A är en reversibel och selektiv kolinesterashämmare isolerad från den kinesiska örten Huperzia serrate (61). Det är också en NMDA-receptorantagonist som kan minska glutamatinducerad skada i hjärnan (62). Det är mycket lipidlösligt och därför lätt att passera genom blod-hjärnbarriären och distribueras till hjärnan efter oral administrering. Djurstudier fann att det är kapabelt att förbättra minnesfunktionerna hos råttor (63). Kliniska prövningar i Kina har visat att det är lika effektivt jämfört med galantamin och donepezil, och kan till och med vara säkrare när det gäller biverkningar (62). Det har godkänts och används i stor utsträckning för att behandla dysmnesi hos äldre personer, minnesförlust eller AD(Alzheimers sjukdom)patienter i Kina sedan 1994. Under de senaste åren har huperzine A väckt ökad uppmärksamhet i USA och europeiska länder för sin potentiella anti-AD(Alzheimers sjukdom)effektivitet. En multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie, som inkluderade 177 deltagare med mild till måttlig AD(Alzheimers sjukdom), färdigställdes i USA i november 2007 (64). Resultaten av denna studie visade att kognition och dagliga aktiviteter var svagt förbättrade hos patienter som fick 400 ug huperzin A två gånger dagligen under 16 veckor. Inga signifikanta förändringar noterades dock i övergripande sjukdomsförändringar eller psykiatriska betyg enligt AD(Alzheimers sjukdom)Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) skala. För närvarande används huperzine A som ett kosttillskott för minnesstöd i USA. Som sagt, en Cochrane Database-granskning rapporterades 2009, inklusive fyra randomiserade, kontrollerade studier i Kina som involverade 474 patienter som fick 300-500 ug huperzin A dagligen i 8-24 veckor, att huperzin A är ett vältolererat läkemedel som avsevärt skulle kunna förbättra kognitiva prestationer och aktiviteter på en daglig skala hos patienter med AD(Alzheimers sjukdom)(62). Med tanke på denna diskrepans, ytterligare förtydliganden om effektiviteten av huperzin A mot AD(Alzheimers sjukdom)fortfarande behövs.

3.2.2. Sofokarpidin:Sophocarpidin isoleras från roten av Sophora flavescens (65). Studier fann att sofokarpidin minskade expressionsnivåerna av interleukin-1 i hjärnbarken och hippocampus och lindrade skador på mitokondrier i hippocampus neuronala celler i en AD(Alzheimers sjukdom)råttmodell som etablerades genom injektion av ibotensyra i hippocampus (66). Därför anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter av sofokarpidin kan tillskrivas dess verkan för att mildra inflammation genom att undertrycka frisättningen av inflammatoriska cytokiner i hjärnan, och därigenom förbättra statusen för skadade neuronala celler och minska neuronapoptos.

3.2.3. Clausenamid:Clausenamid isoleras från bladen av Clausena lansium (lour) skeels i familjen Rutaceae [67]. Djurstudier visade att L-klausul amid kan förbättra de rumsliga diskrimineringsstörningarna hos råttor inducerade av A genom att förbättra aktiviteterna av kolinacetyltransferas i cortex (68). Vidare främjade L-klausul frisättningen av glutaminsyra från synaptosomer i lillhjärnan, förbättrade amplituden av långsiktig potentiering (LTP) i hippocampus CA1-zonen och ökade cerebral cortex tjocklek, vilket förbättrade inlärnings- och minnesförmågan hos råttor ( 68). Det visades att den nootropa effekten av L-klausul amid är mer potent än piracetam (44).

3.2.4. Andra alkaloider:Förening MA9701 syntetiseras baserat på strukturen av arecoline som är en alkaloid isolerad från frön från Areca catechu. Det förbättrade inlärnings- och minnesstörningen hos möss som inducerades av administrering av etanol eller skopolamin (69). Dessa effekter av MA9701 ansågs vara relaterade till dess aktiviteter för att plåga M-acetylkolinreceptorn i cortex och hippocampus. Securinine är en alkaloid isolerad från bladen på Securinega suffruticosa (70). Det visades att sekurinin kan excitera det centrala nervsystemet och motverka -aminosmörsyra (GABA)-receptorn. Administrering av sekurinin förbättrade signifikant minneshyporeproducerbarheten hos möss orsakad av 40 procent alkohol (71).

3.3. Fenylpropanoider

Fenylpropanoider är en mångfaldig familj av organiska föreningar som syntetiseras av växter från aminosyran fenylalanin. Egenskaperna för de kemiska strukturerna hos dessa föreningar är att de består av en eller flera strukturella enheter av C6-C3. Föreningar i denna kategori som har anti-AD(Alzheimers sjukdom)potentialer inkluderar salvianolsyra B (SAB), curcumin, Schisandra, schisanhenol och ostiole (tabell 3).

3.3.1. SAB:SAB, isolerad från roten av Salvia miltiorrhiza, är en representativ förening i denna kategori (72). Dess anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter och mekanismer har undersökts mycket av Zhang och hans kollegor (73). De visade en rad resultat som stöder att SAB är ett lovande medel vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar. För det första är SAB en potent naturlig antioxidant, som kan avlägsna superoxidanjoner och hydroxylradikaler och hämma lipidperoxidation. Studier visade att det signifikant minskade nivåerna av malondialdehyd (MDA), en produkt av lipidperoxidation, i hjärnvävnaden hos råttor som behandlats med FeSO4-cystein eller vitamin C-NADPH (74). För det andra skyddar SAB mitokondrierna hos neuroner från att skadas och undertrycker neuronal apoptos orsakad av en cerebral ischemi-reperfusionsoperation. Utredarna indikerade att cellapoptos inträffade i det ischemiska området efter tilltäppning av den cerebrala artären under 1 timmes ischemi följt av 24 timmars reperfusion (73,75). Ytterligare studier avslöjade att denna cerebrala ischemi-reperfusion skadade mitokondriella membranstruktur och minskade membranpotential, vilket inducerade frisättningen av cytokrom c och orsakade förhöjt uttryck av kaspas{{10}} (73,75). Förbehandling av råttor med 10 mg/kg SAB förhindrade effektivt dessa växlingar av mitokondrier och blockerade apoptos av hjärnceller (73). För det tredje undertrycker SAB ackumuleringen av A 1-40, förhindrar mitokondrierna i den neuronala cellinjen PC12 från att skadas av A 1-40, vilket minskar neuronal apoptos. Det observerades under mikroskop att A 1-40 vid en koncentration av 100 mg/L började samlas och bilda fibriller när den inkuberades vid 25 grader i 30 timmar (73). SAB vid en koncentration av 10 nmol/L undertryckte nästan helt fibrillbildningen av A 1-40 (73). Ytterligare studier fann att SAB vid ett koncentrationsområde på 0,01-1 × 10‒6 M hämmade apoptos av PC12-celler orsakade av A 1-40 (73). Dessutom visade sig den sammansatta A 25-35 vara giftig för PC12-celler efter 48 timmars behandling, vilket kunde lindras avsevärt med 1 μmol/L SAB (73). För det fjärde kan SAB undertrycka ökningen av intracellulärt kalcium och reaktiva syrearter (ROS) orsakade av A 1-40. Studier visade att den intracellulära koncentrationen av kalcium ökade från 188 till 326 mmol/L i neuronala celler PC12PS2N1411 efter 24 timmars behandling med A 1-40 (73). Nivåerna av intracellulärt kalcium reducerades till 249 och 233 mmol/L när de inkuberades med 0,1 × 10‒6 respektive 1 × 10‒6 mmol/L SAB. A 1-40 orsakade förhöjda nivåer av ROS i mitokondrier minskade också signifikant av samma koncentrationer av SAB (73). Dessa studier antydde det potentiella värdet av SAB vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom). Det krävs dock fortfarande kliniska prövningar för att undersöka dess säkerhet och anti-AD(Alzheimers sjukdom)effektivitet.

3.3.2. Curcumin:Curcumin, isolerat från roten av Curcuma longa L., är en annan representativ förening i denna kategori(76). Studier de senaste åren har visat att det har en rad bioaktiviteter som anti-AD(Alzheimers sjukdom), antitumör-, antiinflammations-, antioxidativa och anti-HIV-effekter. De underliggande mekanismerna för anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekterna av curcumin visade sig innefatta följande aspekter. För det första undertrycker curcumin bildandet av amyloidplack. Det visade sig att curcumin inte bara kan störa A-aggregation som leder till bildandet av A-fibriller utan också destabilisera förformade A-fibriller (77). Dessutom rapporterades att curcumin undertryckte uppregleringen av APP- och -sekretas-mRNA-nivåer orsakade av koppar- eller manganjoner på ett tids- och dosberoende sätt (78). För det andra hämmar curcumin A-inducerad inflammation. Giri et al. visade att curcumin vid ett koncentrationsområde på 12.5-25 μM minskade uttrycket av cytokinerna TNF och IL-1 och kemokinerna MIP-1, MCP-1 och IL{{11 }} i monocyter genom att undertrycka interaktionen mellan tidig tillväxtrespons-1 (Egr-1) med A 1-40 eller fibrillär A 1-42 (79). För det tredje har curcumin potenta antioxidativa effekter. Kim et al. visade att curcumin skyddade neuronala celler PC12 och mänskliga navelvens endotelceller från att skadas av A 42 på grund av dess starka antioxidantegenskaper (80). En annan studie visade att förbehandling av PC12-celler med 10 ug/mL curcumin minskade nivån av antioxidantenzym och DNA-skador orsakade av A 25-35 (81). För det fjärde hämmar curcumin acetylkolinesterasaktivitet. I en in vitro-studie hämmade curcumin aktiviteten av acetylkolinesteras med ett IC50-värde på 67,69 μM (82). Med tanke på ovanstående aktiviteter av curcumin har hittills minst 6 kliniska prövningar genomförts för att utvärdera effektiviteten av curcumin enbart eller i kombination med andra läkemedel vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom)eller kognitionsförsämrade sjukdomar (83). Bland dessa studier avslutades två, en avslutades av olika anledningar och tre pågår. De avslöjade resultaten visar inga signifikanta skillnader i kognitiv funktion mellan placebo- och curcumingrupper. Resultat av kliniska prövningar som för närvarande genomförs förväntas och krävs för att ytterligare vittna om curcumins effektivitet vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom).

3.3.3. Schisandron och schisanhenol:Schisandrone är en lignan isolerad från frukten av Schisandra Chinensis (84). Studier fann att Schisandra kan avlägsna superoxidanjonfria radikaler och andra ROS inklusive H2O2 och ∙OH som genereras av xantin-xantinoxidassystemet och minska produktionen av MDA i processen med lipidperoxidation (44). Dessutom undertryckte Schisandra signifikant den oxidativa stressen och inflammatoriska responsen inducerad av A . Dessutom undertryckte Schisandra förhöjningen av intracellulärt kalcium inducerat av A, och bibehöll därigenom den intracellulära kalciumhomeostasjämvikten och skyddade neuroner från apoptos (85). Schisanhenol är en annan aktiv ingrediens isolerad från frukten av S. Chinensis. Det visade sig ha effekter för att skydda råtthjärnans synapser och mitokondrier från ROS-förolämpning (44). Ytterligare djurstudier krävs för att undersöka anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekter av Schisandra och schisanhenol.

3.3.4. Osthole:Osthole är en kumarin isolerad från växter i familjen Umbelliferae som Cnidium Monnier (86). Studier visade att det signifikant förbättrade mus rumslig diskriminering och minnesstörningar (87). Denna effekt av ostiole tros vara relaterad till dess egenskaper att undertrycka lipidperoxidation och acetylkolinesterasaktivitet i hjärnvävnaden hos råttor. Det rapporterades också att osthål förbättrade minnesförsämringar i AlCl3-inducerade senescensaccelererade möss, vilket tillskrevs dess åtgärder för att förstärka aktiviteten av glutationperoxidas (GSH-Px) och superoxiddismutas (SOD) och därmed mildra ROS- inducerad neuronskada (88). Tidigare studier på osthål fokuserade främst på dess effekter vid antihypertoni, antiarytmik, immunförstärkning och anti-infektion. Dess potentiella tillämpning vid behandling av dysmnesirelaterade sjukdomar som AD(Alzheimers sjukdom)kräver ytterligare utredning i framtiden.

3.4. Triterpenoid saponiner

Triterpenoid saponin är sammansatt av triterpen sapogenin och sackarider. Triterpener inkluderar en stor grupp av föreningar, mestadels arrangerade i en fyra- eller femringskonfiguration med 30 kolatomer med flera syrgas fästa. Föreningar i denna kategori, inklusive Panax notoginseng saponiner (PNS), ginsenosid och gypenosider visade sig uppvisa potentiella anti-AD(Alzheimers sjukdom)aktiviteter (tabell 4).

3.4.1. PNS:Dessa saponiner som tillhör dammarane-typen är de viktigaste effektiva komponenterna i Panax notoginseng (89). PNS uppvisar breda biologiska aktiviteter inklusive anti-inflammation, anti-fibros, rensande av fria radikaler, anti-aging, etc. Guo et al. rapporterade att PNS ökade inlärnings- och minnesförmågan vid råttdemens orsakad av injektion av ibotensyra i nucleus basalis av Meynert (NBM) (90). Det visade sig att PNS lindrade neuronskadan med A 25-35 och därigenom minskade neuronapoptos (44). Dessutom skyddade PNS nervceller NG108-15 från apoptos orsakad av A via stabilisering av nervcellers membran (44). Dessutom främjade PNS också tillväxten av nervceller, förlängde axonernas längd och förbättrade synaptisk plasticitet (44). Förutom dessa effekter förhindrade PNS minskningen av kolinacetyltransferas och förbättrade därmed funktionerna hos kolinerga neuroner i AD(Alzheimers sjukdom)modellråttor som etablerades genom intraperitoneal injektion av D-galaktos kombinerad med excitatorisk neurotoxin ibotensyrainjektion i bilateral NBM (91). Dessa aktiviteter av PNS kan utgöra den farmakologiska grunden som är ansvarig för dess åtgärder mot AD(Alzheimers sjukdom).

3.4.2. Ginsenosider:Ginsenosider, isolerade från Panax ginseng CA Mey., är saponiner med breda biologiska egenskaper (92). Wang et al. rapporterade att ginsenosid Rg1 förbättrade inlärnings- och minnesstörningar vid AD(Alzheimers sjukdom)modellmöss inducerade av A (93). Mekanismer som ligger bakom anti-AD(Alzheimers sjukdom)effekterna av ginsenosid inkluderar att öka nivåerna av acetylkolin i synapspalten, öka antalet kolinerga receptorer och främja syntesen av nukleinsyror och proteiner. In vitro-studier visade att ginsenosid Rg1 lindrade ROS-skada på nervceller och undertryckte apoptos av nervceller från råtta (94). Djurstudier visade att ginsenosid Rg1 främjade utvecklingen av kranialnerver och ökade antalet synapser och tätheten av muskarina receptorer hos möss (94). För närvarande används Radix Ginseng, som traditionell kinesisk medicin, i stor utsträckning för att behandla demenssjukdomar inklusive AD(Alzheimers sjukdom)i Kina. Ovanstående studier ger vetenskapliga bevis för att använda Radix Ginseng som en anti-AD(Alzheimers sjukdom)medicin.

3.4.3. Gypenosider:Gypenosider är en serie saponiner isolerade från Gynostemma pentaphyllum (95). De uppvisar starka antioxidativa egenskaper som uppenbarar sig som att de avlägsnar fria radikaler och ökar nivåerna av SOD i hjärnvävnad. Dessutom kan gypenosider stabilisera neuronmembranet. In vivo-studier visade att gypenosider vände degenerationen av inlärnings- och minnesförmåga inducerad av A, vilket kan tillskrivas deras effekter för att undertrycka det onormala uttrycket av cykliner och rätta till ojämvikten hos kalciumhomeostas i hippocampus neuroner (96). Dessa bevis stöder användningen av Herba Gynostematis Pentaphylli vid behandling av AD(Alzheimers sjukdom)patienter på kliniker.

3.5. Polysackarider

För närvarande studier om anti-AD(Alzheimers sjukdom)Effekterna av polysackarider fokuserar främst på deras aktiviteter i immunreglering, antioxidation och livsförlängning. Till exempel kan spirulinapolysackarider förbättra symtomen på åldrande möss orsakade av D-galaktos (97). Polysackarider från Cistanche deserticola ökade hypoxitoleransen och antioxidationsverkan hos åldrande möss (98). Polysackarider från Ganoderma lucidum minskade nivån av MDA genom att förbättra SOD-aktiviteter i hippocampus hos råttor och undertrycka aktiveringen av astrocyter orsakade av A 25-35 via immunreglerande mekanismer (99). Rehmannia glutinosa oligosaccharides (NGOs) förbättrade dosberoende inlärnings- och minnesförmåga hos råtta som var förolämpad av cerebral ischemi-reperfusion genom att minska nivån av glutaminsyra i hippocampus och öka nivåerna av det fosforylerade extracellulära signalreglerade kinaset (ERK) och acetylline (100). Dessutom skyddade icke-statliga organisationer hippocampus neuroner från att skadas av glutaminsyra, vilket är relaterat till deras effekter på att undertrycka det överdrivna intaget av glukos från neurocyter (100).

4. Slutsats och framtidsutsikter

Under den långa utvecklingen av traditionell kinesisk medicin har många örter upptäckts och använts för att behandla demenssjukdomar i Kina. Under de senaste decennierna, med framsteg inom kromatografiska och spektroskopiska tekniker, har flera medel isolerats från dessa örter och deras effektivitet mot AD(Alzheimers sjukdom)har testats både in vitro och in vivo. Ansträngningarna illustrerade å ena sidan principen om evidensbaserad medicin för att kliniskt använda dessa läkemedel för att behandla AD(Alzheimers sjukdom), och, å andra sidan, upptäckte många monomerkompositioner som lovande läkemedel eller blyföreningar för läkemedelsdesign vid behandling av AD.

De för närvarande använda medicinerna för behandling av AD(Alzheimers sjukdom)är främst symtomlindrande läkemedel. Även om de förbättrar symtom som minnesstörningar och spelar en nyckelroll i behandlingen av AD(Alzheimers sjukdom)för närvarande är dessa läkemedel inte kapabla att vända utvecklingen av AD. I ljuset av den patogena komplexiteten av AD är det troligtvis osannolikt att läkemedel med ett mål kommer att uppnå tillfredsställande botande effekter. Vissa medel i kategorier av flavonoider och fenylpropanoider uppvisar flera biologiska egenskaper som syftar till att utrota grundorsakerna till AD-debut och kan representera den framtida riktningen för utveckling av nya läkemedel.

Vissa problem finns också i forskning och utveckling av naturliga medel som anti-AD(Alzheimers sjukdom)mediciner. Resultaten av experiment är ibland svåra att upprepa eller jämföra eftersom det varierar för samma ört i metoder för isolering eller rening och innehållet av effektiva beståndsdelar i olika studier. Dessutom är effektiviteten svår att definiera på grund av bristen på positiva kontrollläkemedel i vissa fall. Forskning om naturliga produkter i förebyggande och behandling av AD(Alzheimers sjukdom)startade sent och har för närvarande mestadels hållit sig på stadium av in vitro- och djurstudier. I det långa loppet bör ansträngningar göras för att screena och välja optimala råläkemedel, upprätta regulatoriska standarder och normalisera utvärderingsprinciperna för läkemedelseffektivitet för att öppna nya vägar för AD(Alzheimers sjukdom)läkemedelsforskning och utveckling.

anti-Alzheimers sjukdom(AD) medicin: cistanche ört

Referenser

1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimers Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Alzheimers mekanismer och terapeutiska strategier. Cell. 2012; 148:1204-1222.

3. Nyheter. Alzheimers sjukdom kinesiska (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (tillgänglig 21 september 2012).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. En sammanfattning av demensstudier i Kina. Journal of Ningbo University (Educational Science Edition). 2012; 34:45- 50.

5. Nyheter. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (tillgänglig 21 september 2012).

6. Cummings JL. Alzheimers sjukdom. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Genomgång av läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Framsteg i studier av huperzin A, en naturlig kolinesterashämmare från kinesisk örtmedicin. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Galantamin-inducerad amyloid-{beta}-clearance medierad via stimulering av mikrogliala nikotinacetylkolinreceptorer. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Genetiken för Alzheimers sjukdom: Tillbaka till framtiden. Nervcell. 2010; 68:270-281.

11. Chen JG. Läkemedel vid behandling av Alzheimers sjukdom. I: Farmakologi: Volym 17, Läkemedel vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar i centrala nervsystemet (Yang BF, Su DF, red.). 6:e upplagan, People's Medical Publishing House, Peking, Kina, 2007; s. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Väteperoxid förmedlar amyloid betaproteintoxicitet. Cell. 1994; 77:817-827.

13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. En roll för 4-hydroxinonenal, en aldehydprodukt av lipidperoxidation, vid störning av jonhomeostas och neuronal död inducerad av amyloid beta-peptid. J Neurochem. 1997; 68:255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et al. Redoxaktivt järn förmedlar amyloid-beta-toxicitet. Free Radic Biol Med. 2001; 30:447-450.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Signaleringshändelser i amyloid beta-peptid-inducerad neuronal död och insulinliknande tillväxtfaktor I-skydd. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beta-amyloidpeptider destabiliserar kalciumhomeostas och gör mänskliga kortikala neuroner sårbara för excitotoxicitet. J Neurosci. 1992; 12:376-389.

17. Wu LJ. Flavonoider. I: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, red.). 4:e upplagan, People's Medical Publishing House, Peking, Kina, 2003; sid. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Samtidig bestämning av quercetin, kaempferol och isorhamnetin ackumulerade humana bröstcancerceller genom högpresterande vätskekromatografi. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavonglukosider från Ginkgo biloba gula blad. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2005; 53:1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Ett Ginkgo biloba-extrakt (EGb 761) förhindrar mitokondriell åldrande genom att skydda mot oxidativ stress. Free Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoider har neuroprotektiva effekter på odlade feokromocytom PC12-celler: en jämförelse av olika flavonoider för att aktivera östrogen effekt och för att förhindra beta-amyloid-inducerad celldöd. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. En placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie av ett extrakt av Ginkgo biloba för demens. North American EGb Study Group. JAMA. 1997; 278:1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Kosteffekter av sojaisoflavoner daidzein och genistein på 7,12-dimetylbens[a]antracen-inducerad bröstmutagenes och karcinogenes i ovariektomerade Big Blue-transgena råttor. Carcinogenes. 2006; 27:2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Sojaisoflavonernas komponenter, innehåll och egenskaper. Mat vetenskap. 1998; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Östrogenbrist i hjärnan påskyndar bildandet av Abeta-plack i en djurmodell med Alzheimers sjukdom. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.

26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Östrogen reglerar Bcl-w och Bim uttryck: Roll i skydd mot beta-amyloid peptid-inducerad neuronal död. J Neurosci. 2007;

27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Östrogenreceptorer: Hur signalerar de och vilka är deras mål. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.

28. Bröstcancer och hormonersättningsterapi: Samverkande omanalys av data från 51 epidemiologiska studier av 52 705 kvinnor med bröstcancer och 108 411 kvinnor utan bröstcancer. Samarbetsgrupp om hormonella faktorer vid bröstcancer. Lansett. 1997; 350:1047-1059.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk för endometriecancer om användning av östrogen i kombination med cyklisk gestagenbehandling hos postmenopausala kvinnor. Lansett. 1997; 349:458-461.

30. Ravnikar VA. Överensstämmelse med hormonersättningsterapi: Får kvinnor den fulla effekten av förebyggande hälsofördelar med hormonersättningsterapi? Kvinnors hälsofrågor. 1992; 2:75-80; diskussion -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Utvärdering av ligandselektivitet med användning av reportercellinjer som stabilt uttrycker östrogenreceptorn alfa eller beta. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.

32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Sojaisoflavoner förbättrar spatial fördröjd matchning-till-plats-prestanda och minskar kolinerga neuronförluster hos äldre hanråttor. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Visuellt-spatialt minne förbättras hos honråttor (men hämmas hos hanar) av sojafytoöstrogener i kosten. BMC Neurosci. 2001; 2:20.

34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Sojafytoöstrogener förbättrar den radiella armlabyrintens prestanda hos ovariektomerade pensionerade uppfödarråttor och minskar inte fördelarna med 17beta-östradiolbehandling. Klimakteriet. 2000; 7:230-235.

35. Henderson VW. Östrogeninnehållande hormonbehandling och risk för Alzheimers sjukdom: Förstå avvikande slutsatser från observations- och experimentell forskning. Neurovetenskap. 2006; 138:1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Psykologisk bedömning av effekterna av behandling med fytoöstrogener på postmenopausala kvinnor: En randomiserad, dubbelblind, crossover, placebokontrollerad studie. Fertil Steril. 2006; 85:972-978.

37. Birge SJ. Finns det en roll för östrogenersättningsterapi i förebyggande och behandling av demens? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Effekt av östradiol och sojafytoöstrogener på kolinacetyltransferas och nervtillväxtfaktor-mRNA i frontal cortex och hippocampus hos honråttor. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Bevis för uppreglering av hjärnhärledd neurotrofisk faktor-mRNA av sojafytoöstrogener i frontalbarken hos pensionerade råttor av honkön. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, en isoflavonoid som härrör från Radix Pueraria, förstärker endoteloberoende avslappning via den cykliska AMP-vägen i kransartären hos svin. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.

41. Xu XH. Effekter av puerarin på fettsuperoxid i åldrade möss inducerad av D-galaktos. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Effekt av puerarin på uttrycket av A 1-40 och Bax i hjärnan av AD(Alzheimers sjukdom)råttor inducerade av A 25-35. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Väteperoxid-inducerad apoptos i pc12-celler och den skyddande effekten av puerarin. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Det naturliga läkemedlet vid behandling av senil demens: Forskningsframsteg. Journal of the Liaoning University of TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Forskningsframsteg om kemiska komponenter och farmakologiska effekter av Baical Skullcap stam och blad. Journal of Chengde Medical College. 2006; 23:284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Skyddande effekt av Scutellaria baicalensis stjälkar blad total flavonoid på lipidperoxidation inducerad av myokardischemi-reperfusion hos råttor. Chinese Journal of Anatomy. 2006; 29:450-452.

47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Skyddande effekter av SSTF på skadan av hippocampusneuroner inducerad av injektion A 25-35. Journal of Chengde Medical College. 2009; 26:5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Effekten av total flavonoid av Scutellaria Baicalensis stamblad mot inlärnings- och minnesbrist inducerad av Abeta25-35-injektion i råttas hippocampus. Lishizhen Medicine och Materia Medica Research. 2009; 20:879- 880.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Neuroprotektiv effekt av likviditet mot fokal cerebral ischemi/reperfusion hos möss via dess antioxidant- och anti-apoptosegenskaper. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Neuroskydd och neurotrofiska effekter av likviditet på primära odlade hippocampusceller. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Neuroprotektiva effekter av likviditet och dess hämmande verkan på kolinesterasaktivitet. Chinese Journal of New Drugs. 2008; 17:574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Vasodilaterande verkansmekanismer för apigenin isolerat från Apium graveolens i thoracal aorta hos råtta. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Anti- och prooxidativa effekter av flavonoider på metallinducerad lipidhydroperoxidberoende lipidperoxidation i odlade hepatocyter laddade med alfa-linolensyra. Free Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Effekt av apigenin på inlärnings- och minnesbeteende hos möss med Alzheimers sjukdom inducerad med D-galaktos. Journal of Guangdong College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Neuroprotektiva effekter av flavoner på väteperoxid-inducerad apoptos i SH-SY5Y neuroblastomceller. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Apigenins anti-aging effekt på åldrande möss inducerad av D-galaktos. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Bestämning av flavonoider i Hypericum perforatum genom HPLC-analys. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.

58. Liu XH, Lou HX. Naturliga medel vid behandling av demens. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Framsteg i en studie om de farmakologiska effekterna av aktiva komponenter i kinesiska örter på Alzheimers sjukdom. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Effekter av Rhodiola på Alzheimers patologi och öppen fältaktivitet i APP-C100 transgena möss. Chinese Journal of Gerontology. 2004; 24:530-533.