Respons på intranasal Lactococcus Lactis W136 probiotikatillskott i refraktär CRS är associerad med modulering av icke-typ 2-inflammation och epitelregenerering

Berättigande:

Vi har tidigare dokumenterat att hos individer med kronisk rhinosinusit (CRS) som är motståndskraftig mot kirurgi, förbättrar intranasal applicering av levande Lactococcus lactis W136, en probiotisk bakterie, sinusspecifika symtom, SNOT-22 och slemhinneaspekter vid endoskopi, åtföljd av en minskning av sinuspatogener och en ökning av skyddsbakterier. Detta arbete utforskar de molekylära mekanismerna som ligger till grund för dessa observationer med hjälp av transkriptomik av sinus slemhinnan.

Lactococcus lactis är ett probiotikum som kan upprätthålla människors hälsa genom att reglera tarmens mikroflora och förbättra immuniteten. Följande är förhållandet mellan Lactococcus lactis och immunitet:

1. Hjälp till att förbättra immuniteten: Lactococcus lactis kan främja integriteten och immunsvaret hos tarmslemhinnan, och främja spridningen och aktiveringen av tarmslemhinnans immunceller, och därigenom förbättra människans immunitet.

2. Minska allergiska reaktioner: När immunförsvaret är ur balans leder det till allergiska reaktioner. Lactococcus lactis kan dock minska förekomsten av allergiska reaktioner genom att reglera aktiveringstillståndet för immunceller i kroppen.

3. Resistens mot patogener: Lactococcus lactis kan hämma tillväxten och fortplantningen av skadliga bakterier och virus genom konkurrerande uteslutning och produktion av antibakteriella ämnen, och därigenom stärka mänsklig immunitet.

Sammanfattningsvis spelar närvaron av Lactococcus lactis en viktig roll i mänsklig immunitet. Människor kan främja immunförsvaret genom att konsumera L. lactis-rika livsmedel eller komplettera med L. lactis probiotika. Därför måste vi förbättra immuniteten och förstå vikten av immunitet. Cistanche kan förbättra immuniteten. Cistanche innehåller en mängd olika biologiskt aktiva ingredienser, såsom polysackarider, svamp och Huangli. Dessa ingredienser kan stimulera olika celler i immunsystemet och öka deras immunaktivitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

Metod:

Epitelborstar insamlade prospektivt som en delstudie av. lactisW136 kliniska prövningar användes för att undersöka epitelsvar på mikrobiomtillskott med hjälp av en hypotesfri bioinformatisk analys av genuttrycksanalys. Prover från tjugofyra patienter med CRS är motståndskraftiga mot medicinsk och kirurgisk behandling togs prospektivt under en klinisk prövning som utvärderade effekten av 14 dagars nässköljning två gånger dagligen med 1,2 miljarder CFU av levande L. lactis W136 probiotiska bakterier (CRSwNP {{8} }, CRSsNP=7). Endoskopiskt guidade sinusborstar samlades in som en del av den initiala studien, med borstningar utförda omedelbart före och efter behandlingen. Efter RNA-extraktion utvärderades prover med hjälp av Illumina HumanHT-12 V4 BeadChip. Differentiellt genuttryck beräknades, och väganrikningsanalys utfördes för att identifiera potentiellt inblandade processer.

Resultat:

Differentiellt identifierade transkript och vägar bedömdes för den totala populationen och de kliniska fenotyperna av CRSwNP och CRSsNP. Svarsmönster på behandling var likartade i alla grupper, vilket innebar vägar för reglering av immunitet och epitelcellsreglering. Dessa liknar de förbättringsmönster som observerats efter framgångsrik behandling med endoskopisk sinuskirurgi eller azitromycin.

Slutsats:

Genuttrycksprofilering efter applicering av levande bakterier på det sjuka sinusepitelet belyser implikationen av flera komponenter i inflammations-mikrobiom-epitelbarriäraxeln som är inblandad i CRS. Dessa effekter tycks involvera både epitelial restaurering och modulering av medfödd och adaptiv immunitet, vilket stöder det potentiella intresset av att rikta in sinusepitelet och mikrobiomet som potentiella CRS-terapier.

Introduktion

Sinushålighetshomeostas säkerställs genom kontinuerlig interaktion av epitelbarriären med inhemsk mikrobiota, vilket tjänar till att konditionera inte bara immunsvar utan också epitelial differentiering och regenerering. Kronisk rhinosinusit (CRS) är ett inflammatoriskt tillstånd i de övre luftvägarna av osäkert ursprung som kännetecknas av störning av normal homeostas med påföljande vävnadsinflammation, mikrobiom dysbios och epitelial dysfunktion (1) Karakteristiska förändringar inkluderar infiltration med en varierande blandning av typ 2 och Typ 1/Typ 17 inflammatoriska celler, och försämrad epitelfunktion och regenerering, åtföljd av samtidig mikrobiom dysbios (2). Flera patogener har varit inblandade, men Staphylococcus Aureus representerar en frekvent och problematisk patogen, särskilt i CRSwNP och i den äldre befolkningen (3). Även om initiala händelser som leder till sjukdomsutveckling återstår att identifiera, tros dessa vävnadsförändringars varaktighet återspegla dysfunktion hos de tre defensiva pelarna, som beter sig som en epitel-inflammation-mikrobiomaxel som säkerställer hälsan hos sinushålan och dess epitelfoder.

Det framväxande konceptet att framgångsrik sjukdomshantering kommer att ha en inverkan på alla tre komponenterna i axeln, antingen direkt eller indirekt via nedströmseffekter, antyder att alla tre komponenterna representerar mål för CRS-behandling. Även om immundysfunktion länge har varit det huvudsakliga målet för behandlingen (5), är det allt mer uppenbart att inriktning på andra komponenter i axeln, såsom epitelet, också framgångsrikt kan modulera sjukdomen (6) Till exempel framgångsrik behandling med ElexacaftorTezacaftor-Ivacaftor ( Trikafta), ett nytt läkemedel som används vid cystisk fibros (CF) som återställer bristfälligt CFTR-uttryck, är förknippat med nästan fullständig upplösning av CF-relaterad sinussjukdom, vilket observeras av förbättringen av symtomen och återställandet av en nästan normal epitelial aspekt, även i frånvaro av samtidig antibiotikabehandling (7).

Med tanke på framgången med modulering av epitelfunktion kan modulering av mikrobiomet således representera en annan strategi, och tillskott av nasalt mikrobiom med intranasalt administrerade probiotiska bakterier har tidigare föreslagits som ett nytt sätt att behandla CRS (8, 9). Vi har tidigare visat att intranasal administrering av Lactococcus lactis W136-bakterier tolereras väl och förbättrar symtom, endoskopisk aspekt av slemhinnan och livskvalitet hos patienter med CRS (9). Mikrobiom-modulerande effekter observerades också, med ett ökat överflöd av Dolosigranulosum Pigrum, en förmodad välgörande patobiont som nyligen identifierats hos både vuxna och barn som en bakterieart associerad med hälsa i näsa, bihålor, nasofarynx och adenoid. Subgruppsanalys enligt klinisk fenotyp visade en minskning av förekomsten av Staphylococcus aureus hos patienter med CRSwNP och en minskning av multipla stammar av Pseudomonas Aeruginosa i CRSsNP (9).

Även om dessa spännande observationer tyder på en effekt av mikrobiomtillskott på CRS, återstår mekanismerna som ligger till grund för dessa förändringar att beskriva. Vi ville därför ytterligare karakterisera de molekylära mekanismerna för dessa förändringar på vävnadsnivå genom att utforska förändringar i genuttryck inducerade av den probiotiska L. lactis W136-behandlingen i sinus slemhinnan.

Metoder

Deltagare och studiedesign

Epitelborstar insamlade prospektivt som en delstudie av den kliniska prövningen av L. lactis W136 användes för att undersöka epitelsvar på mikrobiom med hjälp av en hypotesfri bioinformatisk analys av genuttrycksanalys. L. lactis W136 för CRS-studien har beskrivits i detalj på annat håll (9). Godkännande erhölls från Health Canada för intranasal administrering av levande L. lactis W136-bakterier (Health Canada-registreringsnummer: 191920) och CHUM Institutional Review Board and Ethics Committee (registreringsnr. 12.288) före prövningen (Clinicaltrials.gov-identifierare: NCT04048174 ). Tjugofyra patienter med CRS är refraktära mot tidigare medicinsk och kirurgisk behandling fick en 14-dagskur med sinussköljningar två gånger dagligen innehållande 1,2 × 109 CFU av levande L. lactis W136. Inga patienter hade fått orala kortikosteroider eller topikal eller systemisk antibiotikabehandling under de föregående 30 dagarna. Endast spolning med saltlösning var tillåten för att lindra symtomen. Uteslutna var patienter<18 years, CF, with technical reasons for endoscopic sinus surgery (ESS) failure, active sinus infection with purulence, pain, and/or hyperthermia, or with immune suppression from disease or medication.

Epitelborstning samlades in under endoskopisk kontroll med hjälp av en gastrisk cytologiborste i nivå med den främre fördjupningen före den första probiotiska appliceringen vid D0 och dagen efter den sista behandlingen vid D14. Totalt RNA extraherades med användning av RNeasy Mini Kit (QIAGEN, Toronto, On, Kanada). Genuttryck utfördes vid Genome Quebec Innovation Center (Montreal, Qc, Kanada) med hjälp av Illumina HumanHT-12 V4 BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA).

Analys av genuttrycksdata

Raw Illumina-sonddata exporterades från BeadStudio och screenades för kvalitet. Förbearbetning och statistisk analys utfördes med användning av det statistiska språket R och mjukvarupaketen från Bioconductor som beskrivs av Huber et al. (10). Kvantilnormalisering tillämpades, följt av en log2-transformation.

Differentiellt genuttryck

För varje sond monterades en parad linjär modell med hjälp av LIMMA-paketet från Bioconductor med en donatorblockerande faktor. LIMMA-paketet implementerar ett modererat t-test som används för att jämföra genuttryck före och efter intranasal administrering av L. lactis vid D0 respektive D14. P-värden från den resulterande jämförelsen justerades för multipla tester enligt metoden av Benjamini och Hochberg (11). Denna metod styrde falsk upptäcktsfrekvens (FDR), som var inställd på 0.05.

Bananrikningsanalys

Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) utfördes med hjälp av Bioconductors paket FGSEA med användning av genuppsättningar från Molecular Signature Database (MsigDB, http://www.broad.mit. edu/gsea/msigdb): Hallmark (h.all.v5. 0.symbols.gmt) (12).

GSEA-associerade vägar P-värden justerades för flera testkorrigeringar med FDR-gränsvärden på 0.05. GSEA utfördes för att bedöma om en känd biologisk väg eller uppsättningar av individuella gener var signifikant berikade bland generna som rankades av det modererade t-testet efter den differentiella genuttrycksanalysen.

Resultat

Som tidigare beskrivits i den kliniska studien fullföljde alla 24 patienter som fick L. lactis W136 studien (Figur 1) (9). Vi har inkluderat patienter med ihållande symtom och tecken på CRSsNP eller CRSwNP trots att de genomgått tekniskt adekvat kirurgi och fortsatt användning av maximal medicinsk terapi, inklusive högvolymsbudesonidspolningar postoperativt ("refraktär" CRS). Populationens baslinjeegenskaper skisserades i Endam et al. (9). Totalt sett förbättrade 14 dagars behandling med L. lactis sinusspecifika symptomatologi, SNOT-22-poäng och slemhinneaspekt vid endoskopi, med fördelaktiga mikrobiomförändringar. Differentiellt genuttryck mellan för- och efterbehandlingsförhållanden utvärderades för parade prover endast i (i) Alla CRS (N=20), (ii) CRSwNP-undergrupp (N=16) (iii) CRSsNP-undergrupp (N)=4) och (iv) Svarare (N=10) (enligt definitionen av en minskning av SNOT-22-poängen på 8,9 eller högre). De som svarade inkluderade både CRSwNP (N=8) och CRSsNP (N=2) patienter. Den transkriptomiska bedömningen visade skillnader i samband med behandling. Individuella gentranskript med FDR Mindre än eller lika med 5 procent och Större än eller lika med 1.2-faldig förändring i uttryck noterades endast i "Alla CRS"-grupperna och i CRSwNP-undergruppen (tabell 1 och kompletterande material). Jämfört med CRSwNP modifierades uttrycket av väldigt få gener signifikant efter behandling i CRSsNP, förmodligen som en konsekvens av det låga antalet individer i den undergruppen. Genuttryck Heatmaps för den översta differentiellt uttryckta genen (kompletterande figurer S1– S4) avslöjar liknande differentiella genuttrycksmönster för alla populationer, vilket tyder på ett gemensamt svarsmönster.

En anrikningsanalys utfördes för att identifiera potentiella underliggande mekanismer för svar på behandling (figur 2 och kompletterande figur S5). Signifikant associerade vägar identifierades för alla grupper och avslöjade att behandling med Lactococcus Lactis W136 inducerade uppreglering av cellulär cykel, tillväxt och proliferationsvägar. Medan berikade kännetecken var likartade mellan grupperna, var skillnaderna mer signifikanta i ALLA CRS- och CRSwNP-grupper. En vanlig mekanism tycks särskilt involvera uppreglering av cellcykel och transkription (E2F-mål, epitel-mesenkymal övergång, G2M-kontrollpunkt, MYC-mål, proteinsekretion, mitotisk spindel), reglering av reaktiva syrearter (ROS) (hypoxi, ROS-väg, oxidativ fosforylering). Moduleringen av immunitet indikerades också av uppreglering av signalvägar (PI3K-AKT-MTOR-signalering, MTORC1-signalering, TGF beta-signalering) åtföljd av nedreglering av adaptiva (allotransplantatavstötning) och typ 1-associerade immunsvar (interferon alfa) svar, interferon-gamma-svar). Differentiellt uttryck i utvalda signifikanta vägar visar ett konsekvent mönster av förbättrad epitelförnyelse som svar på probiotisk behandling. Förstärkning av denna transkriptionella signatur i populationen begränsad till SNOT-22-svarare indikerade att dessa var associerade med observerade kliniska förbättringar. Banorna var likartade mellan fenotyper av CRSsNP och CRSwNP, vilket tyder på en gemensam effektmekanism i båda populationerna (tabell 2). Identifierade vägar är löst grupperade i cellcykeln och differentiering, reglering av reaktiva syrearter (ROS), DNA-reparation och inflammationsrelaterade vägar. Trots små gruppstorlekar som hindrar analysen, visar resultaten en konsekvent svarsmekanism över grupper.

Diskussion

Vi utforskar mekanismer som underbygger svaret på intranasal administrering av levande L. lactis W136 hos patienter med refraktär CRS med hjälp av transkriptomik. Detta kompletterar vårt tidigare rapporterade material om mikrobiomförändringar som observerats vid administrering två gånger dagligen av 1,2 miljarder CFU av Lactococcus Lactis W136 direkt till näs- och sinushålorna (9). En tidigare studie av Martensson et al. (8) rapporterade intranasal administrering av en blandning av laktobaciller härrörande från honungsbin, ingen förändring observerades i provtagna mediatorer eller sinonasala mikrobiomet. På senare tid tolererades Lactobacillus administrerad intranasalt väl av CRS-patienter, det fanns ingen klinisk eller mekanistisk bedömning av resultaten (9).

Det föreliggande arbetet använder transkriptomiska metoder för att förstå den mekanistiska grunden för effekterna av aktuella probiotika på näs- och sinusytan. Vi beskriver att administrering av L. lactis är associerad med differentiellt genuttryck som involverar biologiska vägar, inte bara inblandade i regleringen av immunitet, utan också epitelial reglering, vilket antyds av identifieringen av vägar som bidrar till cellproliferation, överlevnadssignalering och reparation av DNA-skador . Transkriptomiska förändringar associerade med L. lactis W136 probiotisk terapi antyder således en gynnsam effekt på cellcykelprogression och återställande av epitelfunktion.

Cellulär och strukturell integritet är avgörande för att epitelbarriären ska fungera korrekt. Vi har tidigare dokumenterat att epitelrespons på sår är nedsatt i CRS (9). Förbättringar i denna kliniska prövning som tyder på förbättrad epitelregenerering och reparation kan återspegla en förbättring av dessa processer.

Vi rapporterar att immunfunktionen konsekvent nedreglerades efter behandling, med minskningar observerade i interferonsvar, T-cellsinfiltration och aktivering och allotransplantatreaktion. Immunmodulering är en egenskap hos probiotika (13), så det är inte förvånande att se det demonstrerat här. En signal för modulering av interferon alfa- och gammasignalering kan återspegla en minskning av icke-typ 2-komponenterna i det inflammatoriska CRS-svaret (14), där ihållande höga nivåer av interferon utövar skadliga effekter genom att försämra styrkan och koordinationen av efterföljande immunsvar och försvåra cellulär funktion (15). Dessa förändringar kan bidra till utvecklingen av epitelial till mesenkymal övergångsegenskaper hos CRS (16). Dessutom är höga nivåer av typ 1-inflammatoriska mediatorer associerade med en funktionell defekt i epitelial reparation i respiratoriska epitelceller (17).

Detta överensstämmer med våra resultat. L. lactis-administration var också associerad med differentiellt genuttryck som involverade biologiska vägar involverade i epitelial reglering, vilket antyds av identifieringen av vägar som bidrar till cellproliferation, överlevnadssignalering och reparation av DNA-skador. Transkriptomiska förändringar associerade med L. lactis W136 probiotisk terapi antyder således en gynnsam effekt på cellcykelprogression och återställande av epitelfunktion. Cellulär och strukturell integritet är väsentlig för att epitelbarriären ska fungera korrekt (18).

Vi har tidigare dokumenterat att epitelsvar på sår är nedsatt i CRS (19). Förbättringar som setts i denna kliniska prövning tyder på att förbättrad epitelregenerering och reparation således kan återspegla en förbättring av dessa processer.

Djupet och bredden av effekterna av probiotikatillskott av L. lactis W136 på cellulär och epitelfunktion förväntades inte, men dessa överensstämmer med tidigare rapporter som visar förbättrad återepitelisering av keratinocyter efter sår med Lactobacillus rhamnosus GG-lysat i en scratch-analysmodell (20) och vår växande förståelse av CRS-sjukdom. Epitelbarriären spelar en viktig roll i sjukdomsprocessen. Utöver sin roll som en fysisk barriär för patogener och irriterande ämnen, är epitelceller ansvariga för att initiera och koordinera defensiva svar (6). Eftersom epitelregenerering och reparation förändras hos patienter med CRS, antyder ökningen i genuttryck i flera aspekter av cellcykeln en fördelaktig effekt av intranasal administrering av L. lactis-tillskott på återställandet av epitelcellsfunktion och cellcykelprogression. Dessa förändringar observerades efter endast 14 dagars behandling jämfört med behandlingslängden som användes i andra studier, som är fyra månader. Således förväntas den gynnsamma effekten bli större med ihållande L. lactis-tillskott.

Sammantaget visar dessa fynd att administreringen av L. lactis W136 påverkar flera processer som sträcker sig bortom immunreglering, vilket tyder på effekter på epitelbarriären som potentiellt kan modulera sammansättningen av mikrobiomet.

Studiebegränsningar

Denna studie är inte ett parallellt gruppkontrollerat försök, och det finns ingen direkt jämförelse möjlig med bevattning med enbart saltlösning. Icke desto mindre, i den kliniska prövningen, var användning av enbart saltlösningssköljning under inkörningsperioden associerad med förvärring av symtom på CRS och försämring av slemhinnan efter att medicinerna tagits ut. Dessutom är urvalsstorleken relativt liten, särskilt i grupperna "CRSsNP" och "Responders" som är mindre än den "totala populationen". Svarsmönstret är ändå likartat mellan grupper och resultat bör därför inte bortses från.

Dessutom finns det inga uppgifter om huruvida enbart saltlösning påverkar genuttrycket. Även om saltlösningar inte har visat sig påverka mikrobiomsammansättningen hos CRS-patienter (5) har detta inte bedömts i ett jämförande försök med genuttryck. Patienterna hade dock redan fått två veckors sköljning med saltlösning under 14-dagens inkörningsperiod utan någon klinisk nytta, så det är osannolikt att förändringar är sekundära till enbart saltlösning. Slutligen utvärderades förändringar efter endast 14 dagars behandling, vilket är en kort behandlingsperiod, jämfört med andra studier inom refraktär CRS (21). De observerade effekterna kan därför vara större vid mer långvarig administrering.

Slutsats

Den transkriptomiska bedömningen tyder på förbättringar efter applicering av levande bakterier på det sjuka sinusepitelet i refraktär CRS verkar involvera flera komponenter av inflammations-mikrobiom-epitelbarriäraxeln som är inblandad i CRS. L. lactis W136 probiotisk terapi påverkar både epitelial restaurering och modulering av medfödd och adaptiv immunitet, vilket stöder det potentiella intresset att rikta in sinusepitel och mikrobiomet som potentiella CRS-terapier.

Ta hem meddelande

Transkriptomisk profilering antyder effekter av levande probiotisk Lactococcus lactis W136-bakterie på det sjuka sinusepitelet i refraktär CRS involverar inte bara modulering av typ 1-inflammation och mikrobiom utan implicerar också återställande av integriteten hos epitelbarriäraxeln.

Datatillgänglighetsförklaring

De ursprungliga bidragen som presenteras i studien ingår i artikeln/Tilläggsmaterial, ytterligare förfrågningar kan riktas till motsvarande författare.

Etikförklaring

Studierna som involverade mänskliga deltagare granskades och godkändes av godkännande erhölls från Health Canada för intranasal administrering av levande L. lactis W136-bakterier (Health Canada registreringsnummer: 191920) och CHUM Institutional Review Board and Ethics Committee (Registration No. 12.288) före testresultatet (Clinicaltrials.gov-identifierare: NCT04048174). Patienterna/deltagarna gav sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i denna studie.

Författarbidrag

SA-R: Patientrekrytering, dataanalys, litteraturgenomgång, framställning av manuskript. OH: dataanalys, litteraturgenomgång, förberedelse av manuskript. LEM: Studiedesign, patientrekrytering, datainsamling och resultat. AF-M: Gen- och väguttrycksdatabearbetning och analys. AP: uppfattning om studien, dataanalys, litteraturgenomgång, förberedelse av manuskriptet. ARF: dataanalys, förberedelse av manuskript. MD: utformning av studien, studiedesign, dataanalys, förberedelse av manuskriptet. Alla författare bidrog till artikeln och godkände den inskickade versionen.

Finansiering

MD: Merck Research Funds, McGill University, Montreal, Kanada (Probiotisk klinisk prövning), interna fonder. CHUM (Expressionsanalys).

Intressekonflikt

VD: Aktieägare, Probionase Therapies Inc. Finansiering av kliniska prövningar: Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline och Sanofi.

Förlagets anteckning

Alla påståenden som uttrycks i den här artikeln är enbart författarnas och representerar inte nödvändigtvis de från deras anslutna organisationer, eller de från utgivaren, redaktörerna och recensenterna. Alla produkter som kan utvärderas i den här artikeln, eller påståenden som kan göras av dess tillverkare, garanteras eller godkänns inte av utgivaren.

Extramaterial

Tilläggsbild S1. Transkriptomisk bedömning av svar på intranasal Lactococcus lactis W136 hos alla CRS-patienter. Värmekarta över topp 50 differentiellt uttryckta gener med en FDR < 0,05.

Tilläggsbild S2. Transkriptomisk bedömning av svar på intranasal Lactococcus lactis W136 i undergruppen kronisk bihåleinflammation med nasala polyper (CRSwNP). Värmekarta över de 5 främsta 0 differentiellt uttryckta generna med en FDR < 0,05.

Tilläggsbild S3. Transkriptomisk bedömning av svar på intranasal Lactococcus lactis W136 i undergruppen kronisk bihåleinflammation utan näspolyper (CRSsNP). Värmekarta över de 5 främsta 0 differentiellt uttryckta generna med en FDR < 0,05.

Tilläggsbild S4. Transkriptomisk bedömning av svar på intranasala Lactococcus lactis W136 i responders subgrupp. Värmekarta över de 5 främsta 0 differentiellt uttryckta generna med en FDR < 0,05.

Tilläggsbild S5. Transkriptionssvar på 14 dagars Lactococcus lactis W136. Gene Set Expression Analysis (GSEA) av svar på behandling. (a) Alla CRS-patienter, (b) kronisk bihåleinflammation med näspolyper (CRSwNP), (c) kronisk bihåleinflammation utan näspolyper (CRSsNP), (d) Responders. Differentiellt uttryck i utvalda signifikanta vägar visar ett konsekvent mönster av förbättrad epitelförnyelse (E2F-MÅL, EPITELIAL MESENCHYMAL TRANSITION, G2M CHECKPOINT, MYC TARGETS V1, MYC TARGETS V2, PROTEINSEKRETION, MITOTIC PATHEL REPARATION), AYP5AS REPARATION (UDNSE REPARATION) , UV-RESPONS UPP), reglering av reaktiva syrearter (ROS) (HYPOXIA, REACTIVE OXIGEN SPECIES PATHWAY, OXIDATIV FOSFORYLERING), aktivering av signalvägar (PI3K AKT MTOR SIGNALING, MTORC1 SIGNALING, TGF BETA SIGNALING av adaptiv och nedreglerande signal) (ALLOGRAFT AVVISNING, INTERFERON ALFA SVAR, INTERFERON GAMMA SVAR). Alla vägar som presenteras har en FDR < {{10}}.05. Data presenteras som normaliserade anrikningspoäng (NES) där värden > 0 representerar uppreglering och värden < 0 representerar nedreglering när man jämför icke-svarare med responders.

Referenser

Vuxen kronisk rhinosinusit. Nat Rev Dis Primers. (2020) 6(1):86. doi: 10.1038/s41572-020-00218-1

2. Kato A, Schleimer RP, Bleier BS. Mekanismer och patogenes av kronisk rhinosinusit. J Allergy Clin Immunol. (2022) 149(5):1491–503. doi 10.1016/j.jaci. 2022.02.016

3. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. Europeiskt positionsdokument om rhinosinusit och näspolyper 2020. Rhinologi. (2020) 58(Suppl S29):1–464. doi: 10.4193/rhin20.600

4. Maniakas A, Asmar MH, Renteria AE, Nayan S, Alromaih S, Endam LM, et al. Azitromycin vid högrisk, refraktär kronisk rhinosinusit efter endoskopisk sinuskirurgi och kortikosteroidsköljningar: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Int Forum Allergy Rhinol. (2021) 11(4):747–54. doi 10. 1002/alr.22691

5. Akdis CA. Epitelbarriärhypotesen föreslår en omfattande förståelse av ursprunget till allergiska och andra kroniska icke-smittsamma sjukdomar. J Allergy Clin Immunol. (2022) 149(1):41–4. doi 10.1016/j.jaci.2021.11.010

6. Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Mehdi Nouraie S, Branstetter BF, Shaffer AD, et al. Elexacaftor-lumacaftor-ivacaftor förbättrar sinonasala resultat vid cystisk fibros. J Cyst Fibros. (2022) 21(5):792–9. doi 10.1016/j.jcf.2022.03.002

7. Mårtensson A, Greiff L, Lamei SS, Lindstedt M, Olofsson TC, Vasquez A, et al. Effekter av ett honungsbis mjölksyrabakteriemikrobiom på mänskliga nasala symtom, kommensaler och biomarkörer. International Forum of Allergy & Rhinology (IFAR). (2016) 6(7):956–63. doi 10.1002/alr.21762

8. Mårtensson A, Abolhalaj M, Lindstedt M, Mårtensson A, Olofsson TC, Vásquez A, et al. Klinisk effekt av en topikal mjölksyrabakteriemikrobiom vid kronisk rhinosinusit: en randomiserad kontrollerad studie. Laryngoscope Investig Otolaryngol. (2017) 2(6):410–6. doi: 10.1002/lio2.93

9. Endam L, Alromaih S, Gonzalez E, Madrenas J, Cousineau B, Renteria A, et al. Intranasal applicering av Lactococcus Lactis W136 är säker hos patienter med kronisk rhinosinusit med tidigare sinuskirurgi. Front Cell Infect Microbiol. (2020) 10:440. doi 10.3389/climb.2020.00440

10. Huber W, Carey VJ, Gentleman R, Anders S, Carlson M, Carvalho BS, et al. Orkesterering av genomisk analys med hög genomströmning med Bioconductor. Nat Methods. (2015) 12(2):115–21. doi 10.1038/nmeth.3252

11. Benjamini Y, Hochberg Y. Att kontrollera antalet falska upptäckter: ett praktiskt och kraftfullt tillvägagångssätt för flera tester. JR Stat Soc, B. (1995) 57(1):289–300. doi 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

12. Korotkevich G, Sukhov V, Sergushichev A. Snabb genuppsättningsanrikningsanalys. bioRxiv. (2019). doi: 10.1101/060012

13. Raheem A, Liang L, Zhang G, Cui S. Modulerande effekter av probiotika under patogena infektioner med tonvikt på immunreglering. Front Immunol. (2021) 12:616713. doi 10.3389/femme.2021.616713

14. Delemarre T, Holtappels G, De Ruyck N, Zhang N, Nauwynck H, Bachert C, et al. En betydande neutrofil inflammation som en vanlig del av svår typ 2 kronisk rhinosinusit med näspolyper. J Allergy Clin Immunol. (2021) 147 (1):179–188.e2. doi 10.1016/j.jaci.2020.08.036

15. Matarazzo L, Hernandez Santana YE, Walsh PT, Fallon PG. IL-1-cytokinfamiljen är väktaren av barriärimmunitet. Cytokin. (2022) 154:155890. doi 10.1016/j. till.2022.155890m

16. Li R, Ong SL, Tran LM, Jing Z, Liu B, Park SJ, et al. Författarkorrigering: kronisk IL-1 -inducerad inflammation reglerar epitel-till-mesenkymala övergångsminnesfenotyper via epigenetiska modifieringar i icke-småcellig lungcancer. Sci Rep. (2020) 10:377. doi: 10.1038/s41598-020-61341-3

17. Maillé E, Trinh NTN, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette É, Grandvaux N, et al. Reglering av normala och cystisk fibros luftvägar epitelial reparationsprocesser av TNF- efter skada. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (2011) 301:L945–55. doi 10.1152/a plunge.00149.2011

18. Hellings PW, Steelant B. Epitelbarriärer vid allergi och astma. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145(6):1499–509. doi 10.1016/j.jaci.2020.04.010

19. Valera FCP, Ruffin M, Adam D, Maillé É, Ibrahim B, Berube J, et al. Staphylococcus aureus försämrar sinonasal epitelial reparation: effekter hos patienter med kronisk rhinosinusit med näspolyper och kontrollpersoner. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143(2):591–603.e3. doi 10.1016/j.jaci.2018.05.035

20. Mohammed Saeed W, Cruickshank S, McBain AJ, O'Neill CA. Lactobacillus rhamnosus GG-lysat ökar återepitelisering av keratinocyt-scratch-analyser genom att främja migration. Sci Rep. (2015) 5:16147. doi: 10.1038/srep16147

21. Bachert C, Han JK, Desrosiers M, Hellings PW, Amin N, Lee SE, et al. Effekt och säkerhet av dupilumab hos patienter med svår kronisk rhinosinusit med näspolyper (LIBERTY NP SINUS-24 och LIBERTY NP SINUS-52): resultat från två multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella - grupp fas 3 försök. Lansett. (2019) 394(10209):1638–50. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1

For more information:1950477648nn@gmail.com