Empagliflozin hos vuxna med kronisk njursjukdom (CKD): aktuella bevis och plats i terapin

Abstrakt:Kronisk njursjukdomriktlinjer och sjukdomsmodifierande terapi har sett en dramatisk förändring under de senaste 5 åren. SGLT2-hämmarklassen av läkemedel har kastats från hyperglykemibehandlingsmediciner tillkardiovaskulära och njursjukdomarförbättringsterapier. Flera försök tittar på dedikeradekardiovaskulära och njure endpointshar resulterat i gynnsamma resultat. Denna recension kommer att inriktas på empagliflozin och den spännande resa som det har tagit längs denna väg. Empagliflozin har studerats förhyperglykemi, kardiovaskulära, ochnjurhårda slutpunkter. Bådepatienter med diabetesoch utan har noggrant studerats och visat överraskande resultat. De viktigaste konsekvenserna för patienter som tar empagliflozin kommer att visas. Framtida studier och anvisningar är mycket förväntade att lägga till den växande kunskapen om SGLT2-hämmarklassen, samt upptäcka möjligheter för nya sjukdomstillstånd att dra nytta av empagliflozin.

Nyckelord: empagliflozin, SGLT2,kronisk njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom, diabetes, njursjukdom i slutstadiet

KLICKA HÄR FÖR ATT KÄNNA EN NY växtbaserad FORMULERING AV CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLING

Introduktion

Hyperfiltreringär den drivkraft som leder nefroner till glomeruloskleros och så småningom resulterar ikronisk njursjukdom(CKD) och slutstadietnjursjukdom(ESKD). Det har därför varit intuitivt att minskande hyperfiltrering är det viktigaste paradigmet för att bromsa utvecklingen av CKD.

För lite över 2 decennier sedan bevittnade vi först de landmärkestudier som involverade en klass av läkemedel, renin-angiotensin-aldosteron-hämmarna (RAASi) som tog upp detta paradigm och banade vägen för hur vi har hanterat patienter med diabetisk njursjukdom (DKD) , som ett sätt att bromsa utvecklingen av CKD. Sedan dess har detta utrymme varit helt tyst tills den nyligen introducerade en ny klass av läkemedel, natrium-glukos co-transporter 2-hämmarna (SGLT2i). USAFood and Drug Administration(FDA) godkände den första SGLT2ii i början av 2013, följt av rapporten om obligatoriska säkerhetsprövningar för kardiovaskulära utfall. Sammantaget visar de hittills rapporterade försöken att SGLT2i inte ökar kardiovaskulär (CV) risk. Flera av dessa SGLT-2i har associerats med kliniskt betydelsefulla minskningar av stora kardiovaskulära händelser (MACE) och CV-död. Reduktion av dödlighet av alla orsaker påvisades av empagliflozin, och andra SGLT2i säkerhetsprövningar rapporterade minskningar av kronisk hjärtsvikt (CHF). I dessa studier var det en imponerande minskning av risken för endpoints för hårda njurar (ESKD, behov av dialys eller fördubbling av serumkreatinin [DSC] eller död), med relativa riskminskningar mellan 40 % och 24 %.1,2 Dessa minskningar, tillsammans med effekterna av SGLT2i på hjärtutfall, är mycket större än de som erhålls med RAASi. I de tidigare CV-säkerhetsprövningarna var effektmåtten för njurarna antingen sekundära eller endast utforskande. Flera studier har publicerats sedan dess, där man tittar på specifika njureffekter.1,2 Denna översikt kommer att belysa farmakologi, säkerhet och effekt, och nyckelfynd från de senaste SGLT2i-studierna, särskilt Empagliflozin, och den senaste utvecklingen.

Farmakologi av natrium-glukossamtransportör (SGLT)

Njurens glomeruli filtrerar normalt cirka 120–180 gram glukos från plasma varje dag, men mindre än 0,5 gram utsöndras i urinen. Glukos är känt för att filtreras fritt i glomerulus och sedan reabsorberas i den proximala, konvoluterade tubuli (PCT). Den maximala njurens glukosreabsorptionskapacitet (TmG) beräknas till 375 mg/min och glukos filtreras vid 125 mg/min eller 180 mg/dag, hos den genomsnittliga människan (under antagande av en normal uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)). Dessutom uppträder glukosuri när glykemi överstiger 180 mg/dL hos patienter med typ 1 eller typ 2 diabetes mellitus och detta fenomen utvecklas eftersom den filtrerade glukosbelastningen överstiger TmG vilket leder till glukosuri.

Inom njurfysiologi kan glukos inte återabsorberas genom PCT-väggarna, så det kräver hjälp av glukostransport av samtransportörer som finns i PCT. Natriumglukossamtransportörerna, SGLT1 och SGLT2 är medlemmar av SLC5-genfamiljen, en underavdelning av natriumkotransportörer. SGLT1 uttrycks övervägande i tunntarmen och i mindre utsträckning i njurarna, särskilt i cortex, medan SGLT2 finns i njurbarken.3 SGLT2 finns i det första och andra segmentet (S1 och S2) av PCT och är ansvarig för 90 % av glukosreabsorptionen. SGLT1 finns mestadels i det luminala membranet i S3-segmentet.4 Denna samtransportör i S1 har hög kapacitet/låg affinitet medan den i S2 och S3 har en glukos/galaktossamtransportör med hög affinitet och låg kapacitet. SGLT-proteinerna kopplar in Na/K ATPas-pumpen lokaliserad i det basolaterala membranet, vilket leder till en minskning av den intracellulära natriumkoncentrationen, vilket ger en natriumgradient som genererar en nedförsbacke för att transportera en glukosmolekyl mot den uppförsbackade glukosgradienten i det apikala membranet av PCT. . Förhållandet mellan natrium och glukos samtransport inuti cellen är 1:1 och 2:1 för SGLT2 respektive SGLT1.5 Detta överförs sedan till blodet av glukostransportörerna, GLUT1 och GLUT2 som finns på det basolaterala membranet av PCT.

SGLT2i är en klass av läkemedel som främjar njurutsöndringen av glukos genom att inducera glukosuri, sänka både TmG och tröskeln för glukosreabsorption, och även om de inte är förstklassiga medel för behandling av typ 2-diabetes, har de blivit en viktig komponent i behandlingen av patienter med diabetes, såväl som hos patienter med hjärtsvikt och CKD, som beskrivs nedan

SGLT2 ingriper i reabsorptionen av 90 % av filtrerat glukos, men SGLT2i ökar endast glukosurin med cirka 50 % av den filtrerade glukosbelastningen. Detta fenomen uppstår på grund av att SGLT1, som mestadels finns i S2 och S3, fungerar under sin maximala transportkapacitet, givet det faktum att SGLT2 redan reabsorberade 90 % av den filtrerade glukosen.4 Så när SGLT2 hämmas resulterar detta i leverans av en stor belastning av glukos till SGLT1-transportören som vid den tidpunkten har sin fulla reabsorptionskapacitet, vilket kan förklara varför vi ser mindre än 50 % av det filtrerade glukoset i urinen. För närvarande är SGTL2i-läkemedelsklasser inte godkända för användning hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. Det finns rädsla för metabolisk acidos och möjlig ketoacidos med SGLT2i-exponering. Dessa patienter har inte inkluderats i de stora studierna och data kan inte extrapoleras till denna grupp.

Empagliflozins farmakologiska egenskaper

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 gånger). Dess biotillgänglighet är cirka 75 % och absorberas snabbt efter oral administrering. Empagliflozin har ett Tmax på 1,5 timmar och binder till proteiner med 86 % och dess halveringstid (T1/2) är 13 timmar och elimineras mestadels via fekal (40 %) och njure (55 %) .5.

Efter att ha påbörjat en SGLT2i finns det vanligtvis en minskning av eGFR, en effekt som är reversibel över tid eller efter att medicineringen har stoppats. Flera modeller av diabetesrelaterad hyperfiltrering har visat att ökad distal natriures till gula fläcken aktiverar den tubuloglomerulära återkopplingen, troligen via en adenosinrelaterad mekanism, men detta har diskuterats av andra fynd som tyder på att huvudeffekten är post-glomerulär vasodilatation, snarare än preglomerulär vasokonstriktion.6 Detta kan förklara de åtföljande sänkande mikroalbuminurieffekterna som ses med dessa läkemedelsklasser. Andra långsiktiga positiva effekter kan förklaras av en minskning av intraglomerulärt tryck.7

Hos friska individer har empagliflozin visat sig absorberas snabbt efter att det administrerats oralt. Ökning av exponeringen för albumin i urin verkar vara dosproportionell över intervallet av empagliflozindoser (0,5–800 mg). Liknande fynd har rapporterats med doser mellan 1 och 100 mg hos friska japanska patienter.8 Dessa fynd kan förklaras som att japanska individer generellt har mindre vikt. Det har också noterats att när empagliflozin administreras med föda, finns det en lätt fördröjd absorption, även om Cmax var lägre under utfodrade förhållanden än när läkemedlet ges under fasta, dessa fynd verkade vara icke-kliniskt signifikanta, och läkemedlet kan administreras med mat.

Plasmakoncentrationer av empagliflozin vid högre doser såsom 100 mg har rapporterats kunna detekteras i upp till 72 timmar. Dessutom rekommenderar FDA och enligt riktlinjerna från International Conference on Harmonization (ICH)9 att kliniska prövningar implementerar strategier och samlar in data i en region för att avgöra om det finns skillnader i etniska faktorer i andra regioner. Till exempel finns det inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan egyptier och vita tyskar och ingen dosjustering behövs i dessa populationer10 när 25 mg empagliflozin administreras.

Hyperglykemistudier för Empagliflozin

I mitten av 2010s genomgick SGLT2i inklusive empagliflozin kliniska prövningar som hyperglykemisk behandling. Vid den tiden uteslöts patienter med avancerad CKD från fas 1-studier relaterade till säkerhet och tolerabilitet.11 Vi har valt landmärkestudier som hjälpte till att fastställa validiteten, säkerheten och effekten av empagliflozin. Den 2013 EMPA-REG MONO fas 3 kliniska studien randomiserade vuxna med glykosylerat hemoglobin (HbA1c) 7–10 % utan tidigare behandling med placebo, sitagliptin eller 10 eller 25 mg doser empagliflozin. Jämfört med placebo minskade empagliflozin A1c med 0,74 och 0,85 % beroende på dos, vilket var en statistiskt signifikant skillnad jämförbar med den 0,73 % skillnad som sågs med sitagliptin. Som sekundära effektmått upptäckte utredarna att det systoliska blodtrycket sänktes med i genomsnitt 3,7 mmHg och kroppsvikten minskade med i genomsnitt 2,5 kg (i 25 mg-dosgruppen), vilket var signifikant jämfört med sitagliptin och placebo.12 Upptäckten av sänkt vikten var konsekvent i EMPA-REG MET-studien 2014, där empagliflozin sattes till metformin, med en liknande viktminskning på 2,5 kg i 25 mg-gruppen.13 I denna studie sänktes det systoliska blodtrycket som ett explorativt resultat med en i genomsnitt 4,8 mmHg i 25 mg-dosgruppen.

Efter EMPA-REG MONO och EMPA-REG MET visade ytterligare studier effekten av empagliflozin som en tilläggsterapi till metformin och sulfonylurea (EMPA-REG METSU14) och pioglitazon (EMPA-REG PIO15), vilket gör SGLT2i till en väletablerad val för andra och tredje linjens medicinering för patienter med diabetes. Noterbart ökade tillägg av empagliflozin till sulfonylurea förekomsten av rapporterade hypoglykemihändelser, men incidensen av hypoglykemi ökade inte i kombination med pioglitazon. Båda studierna visade minskat systoliskt blodtryck och kroppsvikt hos patienter som använde empagliflozin jämfört med enbart sulfonylurea eller pioglitazon.

Den sista framgångssagan för empagliflozin som hyperglykemibehandling var 2015 publiceringen av EMPA-REG BASAL-studien.16 Denna studie inkluderade patienter med suboptimalt kontrollerad diabetes (HbA1c > 7%) trots basalinsulin och, i vissa patienter, samtidig användning av metformin eller sulfonylurea. Hos patienter som inkluderades efter 18 veckor minskade HbA1c med 0,7 % med tillägg av empagliflozin 25 mg jämfört med 0,1 % för placebo. Denna effekt minskade något vid vecka 78, eftersom utredarna tilläts öka basalinsulin vid behov efter vecka 18, men en signifikant förbättring av A1c noterades fortfarande. Liksom i tidigare studier visade tillägg av empagliflozin en signifikant minskning av kroppsvikten vid antingen 10 eller 25 mg doser, men en statistiskt signifikant minskning av systoliskt blodtryck sågs endast med 10 mg dos.

På det hela taget framstod empagliflozin som ett rimligt behandlingsalternativ för patienter med diabetes, antingen som monoterapi, en ytterligare icke-insulinbehandling eller som tillägg till insulinbehandling. American Diabetes Associations rekommendationer breddades 2020 för att specificera att patienter med typ 2-diabetes med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller njursjukdom bör ha en SGLT2i- eller GLP-1-agonist som en del av sin glukossänkande strategi. Det bör dock noteras att denna rekommendation lades till som ett svar på prövningar (som diskuteras senare) som visar förbättrad kardiovaskulär risk och njurrisk i denna patientpopulation.

De flesta studier visade en ökad förekomst av urinvägs- eller genitalvägsinfektioner med användning av empagliflozin, vilket har varit en stor kritik mot SGLT2i. Det är ytterst viktigt att notera att patienter med eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Njurstudier för SGLT2i och Empagliflozin

Njurfördelarna med SGLT2i har upptäckts tidigare i alla kardiovaskulära studier, som sekundära resultat (EPMA REG, CANVAS18) och kommer att diskuteras senare i den kardiovaskulära delen av denna översikt. Den första studien som behandlade njurresultat som primärt resultat var CREDENCE-studien på 2{{20}}19.1 CREDENCE randomiserade 4401 patienter med T2DM, CKD (eGFR 30- mindre än eller lika med 90 mL/min/1,73 m2) och albuminuri (300–5000 mg/g), som har varit stabila på renin– blockering av angiotensinsystemet i 4 veckor eller mer för att få Canagliflozin 100 mg eller placebo. Studien stoppades tidigt efter en interimsanalys med en medianuppföljning på 2,62 år. Canagliflozin orsakade en 30 % relativ riskminskning av primärt sammansatt resultat (ESKD, fördubbling av serumkreatininnivån eller dödsfall på grund av njur- eller kardiovaskulära orsaker). Canagliflozingruppen hade också en 31 % lägre risk för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (HR 0,80; 95 % CI, 0,67 till 0,95; P=0,01) och sjukhusvistelse för hjärtsvikt (HR 0,61; 95 % Cl, 0,47 till 0,80; P < 0,001).

Med dessa tydliga njurfördelar med Canagliflozin på albuminuriska CKD-patienter med T2DM, publicerades den andra njurresultatstudien med dapagliflozin i 2020. DAPA-CKD randomiserade 4304 patienter med CKD (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2), med eller utan diabetes, albuminuri (200 till 5{{ 49}}00 mg/g), som har varit stabila på blockad av renin-angiotensinsystemet i 4 veckor eller mer för att få dapagliflozin 10 mg eller placebo.2 Återigen, studien avbröts tidigare på grund av effekt. Dapagliflozingruppen hade en relativ riskreduktion på 44 % av en primär sammansättning av en ihållande minskning av den uppskattade GFR på minst 50 %, ESKD, eller dödsfall på grund av njure eller kardiovaskulära orsaker (HR 0,56, 95 % CI, 0,45 till 0,68; P < 0,001). De kardiovaskulära fördelarna med dapagliflozin, eller SGLT2i-klassen, var tydligt uppenbara med en 29 % relativ riskreduktion av en sammansättning av dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt. Effekten av dapagliflozin var förvånansvärt likartad hos patienter med kronisk njursjukdom med eller utan diabetes. Stora försök med de olika SGLT2i kan ses i figur 1. En annan verklig prövning som tittade på njurresultat med SGLT2i-användning var CVD-REAL 3.19 Denna observationsstudie visade att SGLT2i-användning var associerad med en minskad eGFR-minskning (skillnad i lutning för SGLT2i vs. andra glukossänkande läkemedel 1,53 mL/min/1,73 m2 per år, 95 % KI 1,34–1,72, p < 0,0001) och en lägre incidens av större njurhändelser (hazard ratio 0,49, 95 % KI 0,35–0,67; p <001) . Dessutom var dessa fynd konsekventa över undergrupper och olika regioner över hela världen.

Empagliflozin-specifik njurresultatförsök publicerades nyligen (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/1,73m2) med urinalbumin: kreatininförhållande större än eller lika med 200 mg/g (eller protein:kreatininförhållande större än eller lika med 3 {{30}}0 mg/g). Medelåldern var 63,8 år, 54 % hade ingen historia av DM och medelvärdet för eGFR var 37,5 ml/min/1,73 m2. Med en median på 2,0 års uppföljning inträffade progression av njursjukdom eller död av kardiovaskulära orsaker hos 432 av 3304 patienter (13,1%) i empagliflozin-armen och hos 558 av 3305 patienter (16,9%) i placebo-armen (risk). ratio, 0,72; 95 % konfidensintervall [CI], 0,64 till 0,82; P < 0,001). Resultaten var också konsekventa bland patienter med och utan diabetes. Dessa data var jämförbara med tidigare svåra resultat av kanagliflozin- och dapagliflozin-studier. Dessa data presenterades vid American Society of Nephrology Kidney Week-möte 2022 med stor fanfar och spänning.

Figur 1 Utvalda kliniska prövningar av SGLT2-hämmare vid CVD och CKD. *Betydande för CV död eller HHF men inte för MACE. Med tillstånd från Jefferson Triozzi. Tillgänglig från: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Förkortningar: ASCVD, aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom; T2DM, typ 2 diabetes mellitus; CKD, kronisk njursjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; CV, kardiovaskulär; MI, hjärtinfarkt; SCr, serumkreatinin; ESKD, end state kidney disease; HF, hjärtsvikt; GDMT, riktlinjestyrd medicinsk terapi; MACE, allvarliga hjärthändelser; HHF, sjukhusvistelse för hjärtsvikt.

SGLT2-hämmare håller på att bli och bör vara en förstahandsbehandling, tillsammans med RAAS-blockerare, för behandling av patienter med CKD givet deras kardiorenala fördelar. Deras säkerhet fortsätter att bekräftas med fler stora randomiserade studier. Specifikt är frågan om amputation och fraktur som tidigare sågs i CANVAS-studien nu i linje med placebo i DAPA-CKD- och EMPA-KIDNEY-studien. Mykotiska infektioner och urinvägsinfektioner är fortfarande ett problem, men bättre screening och övervakning med verklig användningserfarenhet bör göra dessa problem mindre frekventa.

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop