NLRs roll i regleringen av typ I-interferonsignalering, värdförsvar och tolerans mot inflammation Del 2

2.6. NLRP11

Det senaste tillägget till listan över NLRP-proteiner med reglerande effekter på typ I IFN-signalering är NLRP11. Dess gen är lokaliserad i ett genkluster tillsammans med NLRP8 och NLRP13, och ligger antiparallellt intill den kända regulatorn av typ I IFN-svar NLRP4. Det spekulerades därför i att NLRP11 kan dela funktionella likheter med NLRP4. NLRP11 har faktiskt nyligen identifierats som en negativ regulator av typ I IFN-svar. Överuttryck av NLRP11 har visat sig hämma SeV- och poly(I:C)-inducerade IFN-svar i THP-1-celler [170,171]. Qin et al. föreslog bindningen av NLRP11 till den MAVS-kopplade signalosomen och efterföljande destabilisering av adapterproteinet TRAF6 som den reglerande mekanismen [171], men vi visade att NLRP11 också hämmar TBK1-inducerade typ I IFN-svar, vilket argumenterade för en alternativ mekanism, som verkar nedströms om aktiveringen av TRAF6 [170]. Vi vet fortfarande lite om den fysiologiska rollen för NLRP11, och en homolog av NLRP11 verkar vara frånvarande hos möss [209]. Det höga uttrycket av NLRP11 i B-celler [170] kan tyda på rollen av NLRP11 i B-cells tropiska virusinfektioner.

Typ I interferon (IFN) svarsregulatorer (IRF) är en nyckelklass av cytokiner involverade i olika biologiska processer inklusive immunsvar. Relationen mellan IRF och immunitet är nära.

IRF-familjemedlemmar inkluderar 10 proteiner inklusive IRF1 till IRF10, som spelar en viktig roll i immunsvaret. IRF1, IRF3 och IRF7 spelar viktiga roller i virusinfektion, apoptos, tumörbildning och cellproliferation. IRF3 och IRF7 kan aktivera transkriptionen av typ I IFN under virusinfektion, främja proliferation och differentiering av immunceller och förbättra kroppens motståndskraft mot patogener. Dessutom spelar IRF1 och andra IRF också en viktig roll i aktiveringen och regleringen av T-celler, immunförsvagning och autoimmuna sjukdomar.

Studier har visat att i frånvaro av IRF-familjemedlemmar kommer kroppens motståndskraft mot patogener att påverkas, och problem som infektion och tumörer kommer lätt att uppstå. Dessutom är vissa IRF också relaterade till förekomsten och utvecklingen av autoimmuna sjukdomar. Därför kommer forskningen om sambandet mellan IRF och immunitet att bidra till att avslöja organismers immunsvarsmekanism och ge nya idéer och metoder för sjukdomsbehandling. Ur denna synvinkel måste vi förbättra immuniteten. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten. Cistanche har även antivirus- och anticancereffekter, vilket kan stärka immunförsvarets förmåga att bekämpa och förbättra kroppens immunitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 är ett annat regulatoriskt NLR-protein med flera funktioner i bakteriella, parasitära och virala immunsvar. Det kan bilda en inflammasom [210] som aktiveras vid infektion med bakterier som Yersinia pestis [211] eller protozoer som Plasmodium [212]. Däremot korrelerar reducerade NLRP12-nivåer med högre nivåer av IL-1 i en fettrik dietmodell för fetma [213], och Silveira et al. observerade en ökad produktion av IL-1 och caspas-1-aktivitet i Brucella abortus-infekterad murin BMDM från Nlrp12-/- djur [214]. Förutom sin roll i inflammasomsignalering har NLRP12 antiinflammatoriska funktioner i olika vägar. Det hämmar MAPK-signalering och negativt reglerar den kanoniska såväl som icke-kanoniska NF-KB-vägen [214-217]. Hos människor understryks vikten av NLRP12 som en antiinflammatorisk regulator av observationen att sällsynta mutationer i NLRP12 orsakar familjärt kallt autoinflammatoriskt syndrom (FCAS) [218].

NLRP12 har föreslagits fungera som en myeloid kontrollpunkt för IFN-induktion av RNA-virus. Som svar på antingen VSV-infektion eller RIG-I-agonisten 50ppp-dsRNA och kort poly(I:C), resulterar NLRP12-brist i humana och mus-DCs i ökad produktion av IFN- och dess relaterade cytokiner, inklusive TNF [173]. In vivo visar Nlrp12−/− möss ett ökat typ I IFN- och TNF-svar på VSV-infektion, vilket resulterar i lägre virusmängd och snabbare återhämtning [173]. Mekanistiskt dämpar NLRP12 RIG-I-medierad immunsignalering genom att främja RNF125-förmedlad nedbrytning av RIG-I. Det förbättrar ytterligare den K63-länkade ubiquitineringen av RIG-I av TRIM25, vilket förhindrar dess aktivering [173]. Uttrycket av de flesta NLR är uppreglerat vid mikrobiell infektion. Däremot nedregleras uttrycket av NLRP12 under VSV-infektion, vilket möjliggör ett robust IFN-svar [173]. Det minskade uttrycket på mikrobiella stimuli visades också för det hämmande proteinet NLRC3 [186].

Sammanfattningsvis är den dominerande hämmande effekten av NLRP12 på typ I IFN-induktion sannolikt medierad genom att störa RIG-I-signalering. Detta överensstämmer med en hämmande funktion av NLRP12 på NOD2 som verkar i synergi med MAVS och TBK1 [174] (se även ett kapitel om NOD2-signalering).

2.8. NLRP14

Funktionen av NLRP14 i medfödd immunitet har hittills inte studerats väl. NLRP14 uttrycks i testiklarna och äggstockarna [219 220] och dess brist orsakar reproduktionssvikt hos han- och honmöss [220]. Mutationer i NLRP14-genen är också associerade med infertilitet hos män [219]. Mekanistiskt visades det att NLRP14 skyddar HSPA2, en testikelspecifik HSP70-medlem viktig för könscellsdifferentiering och spermatogenes, från proteasommedierad nedbrytning genom att rekrytera co-chaperone BAG2 [221].

Olämplig avkänning av cytosoliska nukleinsyror kan resultera i autoimmuna svar. Hämningen av nukleinsyraavkänning är särskilt viktig under befruktning när spermiecells-DNA finns i oocytens cytoplasma. Genom att bryta RNA-sekvenseringsdata och selektera kandidatgener specifikt uttryckta i könsceller och nedreglerade efter befruktning, Abe et al. identifierade NLRP14 som en förmodad nukleinsyraavkännande regulator [175]. I oocyter leder injektionen av siRNA som riktar sig mot NLRP14 till avbruten befruktning och tidig embryonutveckling [222]. Abe et al. kunde visa att transduktionen av HEK293T-celler med NLRP14 signifikant minskade ISRE- och NF-KB-medierad promotoraktivering i samband med STING, TRIF, TBK1 och IRF3, men inte IRF7 [175].
CRISPR/Cas9-inducerade KO av NLRP14 i HEK293T-celler som stabilt uttrycker STING- och siRNA-knockdown i primära humana bronkiala epitelceller (HBEC) resulterade i förbättrad DNA- och RNA-avkänning såväl som i ökad utsöndring av typ I-IFN och antiviral immunitet. Mekanistiskt riktar NLRP14 TBK1 för ubiquitination och nedbrytning. Därför försämrar NLRP14 också RIG-I- och MAVS-inducerad signalering. I en negativ återkopplingsslinga förmedlar adaptermolekylerna STING och MAVS den proteasomala nedbrytningen av NLRP14, vilket kan vara viktigt för att återställa nukleinsyraavkänningen efter befruktning [175].

Sammantaget indikerar dessa fynd att NLRP14 spelar viktiga roller i spermatogenes och negativ kontroll av cytosoliskt DNA-avkänning i oocyter under befruktning, även om den senare är baserad på en enda studie och väntar på validering i andra system.

3. Synergistisk effekt av NLR på typ I IFN-svar på nukleinsyra och bakteriell avkänning

3.1. NOD1

NOD1 är den grundande medlemmen av NLR-familjen [108 223] och fungerar som en cytosolisk sensor av konserverad bakteriecellväggskomponent -D-glutamyl-meso-diaminopimelinsyra (iE-DAP) som finns i gramnegativa och vissa grampositiva bakterier [ 106,110]. Det är brett uttryckt i olika celltyper [108] där det är lokaliserat vid membran, främst plasmamembranen [224-226]. Förutom att känna av bakterier har NOD1 också föreslagits som en sensor för liten GTPas-aktivitet och F-aktinstörning, orsakad av bakterieinfektioner [227-229]. NOD1 inducerar NF-KB-signalering via aktivering av dess adapterproteinreceptor-interagerande serin/treonin-proteinkinas 2 (RIPK2) [230] och är viktigt för bakteriell clearance också genom att störa autofagi [226].

IFN- och poly(I:C)-behandling kan öka uttrycket av NOD1 i flera celltyper, inklusive neurala progenitorceller från vuxna mus, [123]. Följaktligen induceras transkriptionsnivån av NOD1 av HCV [231], norovirus [232] och humant cytomegalovirus (HCMV) infektion [124].

NOD1 är vanligtvis kopplad till NF-KB-aktivering via RIPK2, men den kan också aktivera IFN-genuttryck, vilket visas av genreporteranalyser med hjälp av stimulering med värmedödad Legionella pneumophila [125]. In vivo resulterar behandling av möss med NOD1-liganden FK156 i höga nivåer av serum-IFN-, vilket inte var observerbart i Nod-1-deficienta möss [126,127]. Under Helicobacter pylori-infektion bidrar NOD1 till epitelinduktionen av typ I IFN. I denna process kan NOD1-aktivering av iE-DAP resultera i interaktionen av RIPK2 med TRAF3, vilket i sin tur aktiverar både TBK1 och IKKε [126]. I HT29 kolonceller leder stimulering med iE-DAP till nukleär translokation av IRF7 och IRF9, men inte IRF3. Uttryck och nukleär translokation av ISGF3-komplexet kan induceras av NOD1 [126,127]. Tri-DAP-stimulering av humana förhudsfibroblaster har en skyddande effekt mot HCMV, men inte HSV-1-infektion.

Tri-DAP-förbehandling ökar IFN-svaret och undertrycker HCMV-replikation, medan nedbrytningen av NOD1 resulterar i minskade IFN-svar [124]. NOD1-induktion av IFN- beror på RIPK2, eftersom RIPK2-knockdown inte ger de skyddande effekterna av Tri-DAP-inducerat IFN-uttryck under HCMV-infektion. Samtidigt är mutation av CARD av NOD1 (E56K) tillräcklig för att trubba typ I IFN-sekretion genom att störa interaktionen med RIPK2 [124]. Intressant nog kunde komplexbildning mellan NOD1 och dsRNA demonstreras genom samutfällningsexperiment [231]. Medan NOD1 kan interagera med MDA5 och TRAF3 i däggdjursceller, kan fisk NOD1 direkt eller indirekt binda viralt RNA [233]. Men eftersom bakteriecellväggskomponenter är allmänt närvarande i ytvatten [234], är det väl tänkbart att denna effekt också kan förlita sig på PGN-medierad aktivering av NOD1.

Sammantaget visar dessa data att NOD1 är kopplad till typ I IFN-svar; dock förblir de molekylära detaljerna i denna väg svårfångade. Särskilt återstår det att fastställa vilka celltyper som kan inducera NOD1-beroende typ I IFN-svar. I humana myeloida THP1-celler, till exempel, misslyckas NOD1--liganden med att inducera produktionen av den IFN-inducerade cytokinen IP10 [126]. I eosinofiler resulterar inte aktivering av antingen NOD1 eller NOD2 i induktion av IFN- [128]. De ovan diskuterade fynden visar att effekterna av NOD1 på typ I IFN-svaret utlöses av bakteriell PGN-aktivering, vilket tyder på att NOD1 är en viktig faktor för att koppla ihop bakteriell och viral igenkänning. Vid virusinfektion kan induktion av RIPK2-beroende NOD1-signalering vara av fysiologisk betydelse för den högre dödligheten och sjukligheten i samband med sekundär bakterieinfektion [232].

3.2. NOD2

NLR-familjemedlemmen NOD2, som är nära besläktad med NOD1 [235] är den cytosoliska sensorn för den bakteriella cellväggskomponenten muramyldipeptid (MDP) [107,111]. I motsats till den brett uttryckta NOD1 är uttrycket av NOD2 mer begränsat till särskilda celltyper [236-238]. NOD2 aktiverar NF-KB-vägen genom RIPK2 [235,239] och kan inducera xenofagi genom rekrytering av autofagiproteinet ATG16L1 vid bakteriell utmaning [226]. Mutationer i LRR-domänen av NOD2 är starkt associerade med Crohns sjukdom (CD) [111,236,240,241]. Dessutom är NOD2 associerad med Blau syndrom [242] och atopisk dermatit [243]. När det gäller NOD1 kräver typ I IFN-induktion av NOD2 RIPK2 [129]. I motsats till sin klassiskt tilldelade roll som en bakteriell sensor, beskrev Sabbah och medarbetare en alternativ funktion för NOD2 som en sensor för viralt ssRNA. Mekanistiskt signalerar NOD2 via MAVS för att inducera IRF3-aktivering och efterföljande utsöndring av typ I IFNs [130]. Aktivering av NOD2-RIPK2-axeln av viralt RNA bekräftades också oberoende [244]. Dessutom bidrar NOD2 till begränsningen av HCMV via induktion av typ I-interferoner [131]. Förutom aktivering av virus kan NOD2 också förstärka typ I IFN-svar vid bakteriella utmaningar. Här resulterar avkänning av bakteriella lysosomala nedbrytningsprodukter av NOD2 i en signaleringskaskad som inducerar transkription av typ I IFNs av IRF5 [129,132-134] i synergi med andra PRR-signalvägar [245].

Medan MDP-stimulering ensam inte resulterar i NOD2-beroende aktivering av en IFN-reportergen, reduceras mul- och klövsjukevirusinducerad IFN- och ISG15-transkription av siRNA-medierad nedbrytning av NOD2 [135], vilket tyder på en synergistisk effekt. Detta har också dokumenterats i tjocktarmen hos möss, där NOD2 driver ett typ I IFN-svar som sätter igång mikrobiell kolonisationsresistens. Denna process regleras sedan i tid av NLRP12 som riktar sig till NOD2 för nedbrytning. [174]. Rollen för NOD2 i induktionen av IFN-svar mot bakteriella patogener verkar dock vara beroende av bakteriearten, eftersom IFN-svar inte försämrades i Nod2−/− möss efter Streptococcus pneumoniae och L. monocytogenes utmaning [246,247].

Medan en fördelaktig roll för NOD2 rapporterades under IAV-infektion, observerades detta endast efter ytterligare utmaningar med MDP [248]. Detta argumenterar för en synergistisk effekt av MDP-inducerad NOD2-signalering och viral avkänning. Följaktligen upphäver knockouten av MAVS denna positiva effekt, vilket indikerar ett beroende av RIG-I-signalering [248]. Knockdown av antingen NOD2 eller MAVS upphäver också effekterna av leukotrien B4-behandling på IAV-infektion hos möss [249]. Huruvida NOD2-inducerad aktivering av RIPK2 skiljer sig mellan MDP-avkänning eller bindning av viralt ssRNA, återstår att klarlägga.

I motsats till den föreslagna positiva rollen för NOD2 i antiviralt försvar, postulerades negativ överhörning mellan RIG-I och NOD2 av Morosky et al. De visade en interaktion av överuttryckt RIG-I och NOD2. Medan RIG-I hämmar NOD2--inducerad NF-KB-aktivering, observerades en dosberoende negativ påverkan av NOD2 på RIG-I-inducerad IFN-promotoraktivitet [136]. Detta visades även för zebrafisk RIG-I och NOD2 [250]. De underliggande mekanismerna för denna ömsesidiga negativa reglering förblir oklara men kan bero på uttrycket av något celltypsspecifikt adapterprotein. Faktum är att K63--polyubiquitination av TRAF6 reglerades negativt av MDP-inducerat IRF4-uttryck i monocyt-härledda celler [251-253].

NOD2 har länge varit tänkt som en allmän bakteriesensor. Det har nyligen blivit uppenbart att NOD2 också bidrar till viral avkänning. Det återstår att helt fastställa, om effekten av NOD2 i induktionen av IFN-svar är direkt eller indirekt, genom aktivering av NF-KB-vägen och samspel med RIG-I. Nya framsteg tyder dock på att effekterna är ganska synergistiska och, åtminstone delvis, inducerade av aktiveringen av NOD2 av bakteriell PGN. Detta illustrerar på ett bra sätt det intima samspelet mellan bakteriell och viral avkänning och har viktiga konsekvenser för infektionssjukdomar och autoinflammatoriska störningar.

3.3. NLRC4

NLRC4 kan också bilda en inflammasom även om den är atypisk, eftersom den inte innehåller en PYD. Avkänning av bakterieaktivatorerna flagellin [254–256] och stavproteinet i typ 3-sekretionssystem [112] av NLRC4-inflammasomen utförs inte av själva proteinet. Istället förlitar den sig på NAIP-familjen av proteiner. NAIP-uttryck regleras av IFN-reglerad faktor 8 (IRF8), som är direkt reglerad av typ I IFN-signalering [257,258]. Följaktligen sänker förlust av Irf8 uttrycket av Nlrc4 och Nlrc4 inflammasomaktivitet i mus BMDMs [258]. Därför kan funktionen hos NLRC4-inflammasomen påverkas av typ I-IFN, även om författarna fann att Irf8 reglerade Naip-uttryck oberoende av IFN-signalering [258].

Hos möss identifierades Naip5 initialt som en känslighetsmarkör för Legionella pneumophila. Mottagligheten för legionellainfektion efterliknas genom borttagning av Irf1 respektive Irf8. Eleganta genetiska studier avslöjade en stark genetisk interaktion mellan Irf8 och Nlrc4, vilket tyder på att NLRC4-inflammasomen i sig kan inducera typ I IFN-svar av Irf8 [150]. I linje med den ovan diskuterade funktionen av NOD1 och NOD2 för att koppla bakteriell avkänning till antivirala svar, i DC, resulterar aktivering av NLRC4 av bakteriellt flagellin och efterföljande utsöndring av IL-22 och IL-1 i bättre kontroll av rotavirusinfektion [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 bildar en inflammasom involverad i avkänning av grampositiva bakteriella patogener och virus. Vid aktivering kan den modulera medfödd och adaptiv immunitet genom att trigga IL-1- och IL-18-produktion [260]. När det gäller en koppling till typ I IFN-svar visades det att NLRP6-uttryck kan uppregleras av IFN-signalering inducerad av lipoteichoic syra från L. monocytogenes som också fungerar som en aktivator av NLRP6-inflammasomen [167].

Wang et al. visade att NLRP6 bidrar till kontrollen av encefalomyokarditvirus (EMCV) infektion och norovirusinfektion [168]. Funktionellt interagerar NLRP6 med RNA-helikaset Dhx15 för att bilda en sensor för viralt dsRNA som därefter rekryterar MAVS för induktion av antivirala typ I och III IFN-svar [168]. Det kommer att vara intressant att klargöra om Dhx15 har specificitet för särskilda virala RNA. Däremot resulterar LPS-stimulering i tillfälligt förbättrad typ I IFN-transkription i NLRP6 knock-out möss [261].

För närvarande behövs mer arbete för att belysa den fysiologiska rollen för NLRP6 i typ I IFN-svar. Bildandet av ett komplex av en NLR med en DEAD-box-helikas som en sensor för ribonukleinsyror kan dock vara ett vanligt tema eftersom Nlrp9b också använder DEAD-box-proteinet Dhx9 som en sensor för dubbelsträngat RNA [169], och avkänning av viralt och bakteriellt RNA av DHX33 har visat sig förbättra NLRP3-inflammasombildning [262] (se nedan).

3.5. NLRP9

NLRP9 är starkt uttryckt i reproduktionssystemet [205], där det kan bilda en inflammasom [263,264]. Medan endast en NLRP9-gen finns hos människor, finns det dupliceringar av denna gen, vilket leder till tre paraloger (Nlrp9a, Nlrp9b och Nlrp9c) hos gnagare [209]. Mus-Nlrp9b-proteinet uttrycks i tarmepitelceller och bidrar till begränsningen av rotavirusinfektion genom att inducera pyroptotisk celldöd. Detta förmedlas av komplexbildning med Dhx9, ett RNA-helikas som känner igen kort dsRNA och förmedlar inflammasombildning genom rekrytering av ASC [169]. Denna funktion delas dock inte av de andra Nlrp9-paralogerna hos möss. Det återstår således att fastställa hur human NLRP9 bidrar till typ I IFN-svar.

4. Typ I IFN modulerar kvaliteten på NLR-svaret på infektion

NLRP3

NLRP3 är ett av de bäst karakteriserade NLR-proteinerna. Det är cytosoliskt, inflammasombildande NLR [265,266]. Montering av NLRP3-inflammasomen sker vid den perinukleära centrosomen, cellens mikrotubuliorganiserande centrum (MTOC) [267]. Innan montering av NLRP3-inflammasomen krävs ett förberedande steg. Detta förberedande steg anses fungera genom olika mekanismer. NLRP3-uttryck uppregleras på ett NF-KB-beroende sätt av TLR-signalering och posttranslationella modifieringar eftersom deubiquitination och fosforylering också rapporterades spela en roll i primingssteget [268-270].

Förutom den klassiska primingen av NLRP3-uttryck av NF-KB-beroende mekanismer, föreslogs det att uttrycket av NLRP3 också regleras av typ I-IFN. Faktum är att nedbrytning av IFN-sekretion minskar NLRP3-transkription och aktivitet [160], medan patogeninducerad typ I IFN utlöser aktivering av den icke-kanoniska inflammasomvägen via uppreglering av kaspas -11 [161 162]. Tvärtom rapporterar andra studier en hämning av NLRP3-inflammasomen vid typ I IFN-signalering. Nlrp3-inflammasomen kan hämmas av typ I IFN på två sätt. För det första, in vitro, resulterar IFN-behandling i en minskning av kaspas-1-aktivering och minskade nivåer av både pro-IL-1 och IL-1. Både typ I och typ II IFN inducerar uttrycket av IFN gamma-inducerbart protein 16 (IFI16), som är en negativ regulator av NLRP3-inflammasomen [271]. För det andra resulterar IFN- i ökad utsöndring av IL-10, vilket i sin tur minskar nivåerna av pro-IL-1 [272]. Hos möss rapporterades det att hämning av den Nlrp3-kopplade inflammasomen av IFN- är beroende av NO, möjligen medierad genom tiolnitrosylering av NLRP3 [273].

När det gäller en funktion i antivirala svar, skyddar Nlrp3 möss mot vissa RNA-virus (IAV och humant rhinovirus) via regleringen av kaspas -1 [274–276]. Aktivering av NLRP3 av virala porbildande proteiner (viroporiner) såsom IVA M2-proteinet eller coronavirus viroporin 3a har föreslagits som en aktiveringsmekanism [275,277,278]. NLRP3 kan vidare fungera som en sensor för dsRNA [276]. I dessa processer har MAVS varit inblandad i ubiquitinering av ASC, vilket leder till ökad NLRP3-inflammasomaktivitet genom dess rekrytering till mitokondrier [279,280].

5. NLR-medierade sjukdomar ansluter sig till det expanderande spektrumet av interferonopatier

Den generiska termen "typ I interferonopati" har konceptualiserats baserat på kliniska bevis på biologiska likheter mellan sjukdomsbeteendet för flera autoinflammatoriska tillstånd med en konstitutiv uppreglering av typ I IFN-produktion, inklusive Aicardi-Goutières syndrom [281,282]. Underlåtenhet att korrekt inducera eller bibehålla typ I IFN-svar mot antingen infektioner eller vävnadsskada går hand i hand med ökad patogenicitet och morbiditet av infektionssjukdomar och autoinflammatoriska sjukdomar [283,284]. Detta återspeglas av det faktum att många virus har utvecklat undanflyktsmekanismer riktade mot antivirala IFN-svar. Typ I IFN har hittat sin väg in på kliniken och används som läkemedel för att bekämpa virusinfektion.

För behandling av hepatit B- och hepatit C-virusinfektioner användes IFN- i kombination med antiviral terapi, och de testas experimentellt för andra virussjukdomar [285,286]. Framsteg inom läkemedelsutveckling och behandlingsregimer för viral hepatit har dock lett till att användningen av IFN har ersatts med mer specifika antivirala regimer med färre biverkningar [287]. Trots lite bidrag från adaptiv immunitet har det blivit tydligt att utbudet av interferonopatier är bredare än man tidigare trott. Tillkomsten av exomsekvensering avslöjade att mutationer i gener som kodar för flera komponenter i det antivirala IFN-svaret också kan orsaka interferonopatier. Studiet av de molekylära drivkrafterna för denna sjukdom hjälpte till att identifiera det cytosoliska nukleinsyraavkänningssystemet. Överskjutande IFN-svar av typ I är mycket skadliga för värden och kan antingen förvärra sjukdomsbördan efter en virusinfektion eller till och med leda till en sänkt tolerans av vävnaden mot skador orsakade av virus [288,289].

Det är därför avgörande att typ I IFN-svar är exakt reglerade och kan nedregleras vid en lämplig tidpunkt. Huruvida ett typ I IFN-svar kommer att vara fördelaktigt eller skadligt i många fall beror på timing och intensitet, såväl som på korrekt kontroll och minskning vid en lämplig tidpunkt. Dessutom, på grund av deras verkan på det adaptiva immunsystemet, används beta-IFN för behandling av den autoimmuna sjukdomen multipel skleros (MS) [290].

Flera av de ovan diskuterade NLR-proteinerna har identifierats som faktorer som antingen är involverade i eller driver sådana patologier. Som beskrivits i detalj ovan har en negativ reglerande effekt av IFN- på NLRP3-inflammasombildning och -aktivering visats i flera studier. Involvering av NLRP3-inflammasomen i IFN-behandling av MS-patienter föreslogs därför [272,291]. I primära humana monocyter minskas både NLRP3-inducerad IL-1-utsöndring och kaspas{10}}-aktivering efter att ha behandlats med IFN- [272].

I musen visades experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) modell, som modellerar MS, mekanismen bakom effektiv IFN-behandling, tillföras genom IFN-receptormedierad induktion av Socs1, vilket ytterligare dämpar aktiveringen av Rac1 och minskar produktionen av radikaler syrearter (ROS). Detta tros i sin tur resultera i hämning av NLRP3-inflammasomen. Denna grupp rapporterade också att IFN-terapi inte är effektiv när EAE induceras på ett NLRP3-oberoende sätt [292]. En association av NLR med autoinflammatoriska sjukdomar är också fallet för dysregleringen av NLRC4-inflammasomen vid makrofagaktiveringssyndrom, en sjukdom som kännetecknas av mycket avvikande nivåer av IL-18 och IFN- [293]. Sålunda gäller NLR-medierad kontroll av typ I IFN-svar även den adaptiva armen av immunsystemet. Mutationer av NLRP12 är associerade med FCAS, som kännetecknas av intermittenta episoder av feber och serosal inflammation [218]. Nlrp12-/- möss är mycket mottagliga för kolit och kolitassocierad kolorektal cancer [215,294], medan de är resistenta mot salmonellos [216]. Normand et al. avslöjade en ny funktion av NLRP12 som en monocytisk kontrollpunktsblockerare för NOD2-signalering [174].

De kunde visa att NLRP12 interagerar med NOD2 och främjar K48-länkad polyubiquitination och nedbrytning av NOD2 som svar på MDP. Detta leder till efterföljande hämning av den kanoniska NF-KB-vägen och undertrycker aktiviteten hos JAK/STAT-signalvägen. Den FCAS som orsakar NLRP12-mutationen R284X misslyckas med att hämma NOD2-beroende NF-KB- och TBK1-aktivering. Nlrp12−/− möss visade signifikant överuttryck av ISG i blindtarmen inklusive IFN-inducerat protein 44 (IFI44), IFN-inducerat protein med tetratrikopeptidupprepningar 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 såväl som 20 -50 -oligoadenylatsyntetas 2 (OAS2) ) och representeras med förstärkt aktivering av STAT1 i blindtarmen, vilket kan påverka persistensen av vissa enteriska virus, såsom endemiska norovirus [174].

Dessutom finns en sällsynt genetisk variant av genen som kodar för NLRP14- som ger minskat undertryckande av TBK1-aktivitet med en frekvens på cirka 1,7 procent över hela världen [175]. Ofysiologiskt höga nivåer av typ I IFN stör bildningen av seminiferösa tubuli vilket resulterar i förlust av könsceller [295] och den intraperitoneala injektionen av IFN- leder till minskad spermatogenes [296]. I linje med dessa observationer mättes höga nivåer av IFN- hos infertila män [297], vilket anspelar på den ovan diskuterade funktionen hos NLR för att kontrollera IFN-svar i reproduktionssystemet.

6. Slutsatser

Ett funktionellt och välbalanserat typ I IFN-svar är grundläggande för många immunologiska processer. Underlåtenhet att antingen inducera, upprätthålla eller korrekt kontrollera typ I IFN-svar resulterar i försämrad kontroll av infektion och immunopatologi i de extrema ändarna, och störningar i typ I IFN-svar är associerade med dysregulerad immunbalans i den medfödda och adaptiva armen.

Medlemmar av NLR-familjen av proteiner uppstod nyligen som regulatorer av typ I IFN-svar och kan negativt och positivt bidra till signaleringsresultat (Figur 2, Tabell 1). Dessutom kan vissa NLR:er fungera som direkta eller indirekta sensorer för virus eller kan inducera typ I IFN-signalering mot infektiösa utmaningar. Komplexbildning med DEAD-box-helikaser framträder därigenom som en allmän mekanism för indirekt avkänning av virala nukleinsyror, exemplifierat av Nlrp9b och NLRP6. Det återstår att fastställa om och vilka DEAD-box-helikaser som också kan stå för avkänningen av viralt RNA av antingen NOD2, NLRC4 eller NLRP12.

De ovan diskuterade exemplen avslöjar att de tidigare nämnda NLR:erna i grunden bidrar till att koppla ihop bakteriell avkänning och antiviral immunitet. Detta måste inte bara beaktas i samband med bakterieinfektion utan gäller även toleransen mot den virala komponenten i mikrobiotan. Rollen av typ I IFN som negativa regulatorer av IL-1-produktion, som förmedlas av NLR-innehållande inflammasomer, blir alltmer uppenbar [272,291,298,299]. Dessutom är det känt att interferoner av typ I kan inducera antiinflammatoriska cytokiner (såsom IL-10) ​​och därigenom kan undertrycka uttrycket av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner samt av antimikrobiella peptider, och genom detta bidra till att kvaliteten på antibakteriella svar [300]. NLR:s roll i detta sammanhang är bara på väg att växa fram, och det ska bli intressant att ta upp detta mer i detalj i framtida arbete.

De molekylära detaljerna för funktionen hos de flesta NLR i den negativa regleringen av typ I IFN-svar är inte helt definierade ännu. Men från de nuvarande framstegen framträder åtminstone två allmänna mekanismer för NLR-funktioner i typ I IFN-signalering (i) Hinder för interaktionen mellan signaladaptrar (som TRAF:er och MAVS) genom fysisk interaktion med NLR:er och (ii) aktivering av E 3-ligaser av NLR som leder till proteasomal nedbrytning av nyckelkomponenter i IFN-signalering (som TBK1). För denna försämring kan autofagi vara ett annat centralt kapningsnav [301], som bör åtgärdas i framtida arbete.

Framtida studier kommer att bidra till att få mer kunskap om de underliggande mekanismerna för hur NLR agerar i typ I IFN-svar och kommer att leda till en bättre förståelse av NLRs roll i infektions- och autoinflammatoriska sjukdomar. I det långa loppet kommer detta att bidra till att definiera nya mål för bättre terapeutisk intervention. För det senare verkar kopplingen mellan bakteriell aktivering av NLR och antivirala svar vara en lovande väg när man överväger målintervention av tarmmikrobiomet.

Författarbidrag:

Konceptualisering, IK, NM, MC och TAK; skrivande—originalutkast, IK, TW, NM; skrivande—granskning och redigering, IK, NM, MC och TAK Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Ioannis Kienes erkänner stöd från Landesgraduiertenförderung i Baden-Württemberg.

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Interferon (Ifn) klass av cytokiner och Ifn Regulatory Factor (Irf) transkriptionsfaktorfamiljen. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, USA, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenclature of the Human Interferon Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179-180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, ett nytt typ I-interferon uttryckt i humana keratinocyter. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas förmedlar antiviralt skydd genom ett distinkt klass Ii cytokinreceptorkomplex. Nat. Immunol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. En variant uppströms om Ifnl3 (Il28b) Skapande av en ny interferon-gen Ifnl4 är associerad med nedsatt eliminering av hepatit C-virus. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Genetisk överföring av en funktionell human interferon alfa-receptor till musceller: kloning och uttryck av dess cDNA. Cell 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Den mänskliga interferon alfa/beta-receptorn: karakterisering och molekylär kloning. Cell 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, OR Kloning och uttryck av en lång form av betasubenheten av interferon alfabetareceptorn som krävs för signalering. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligand-inducerad association av typ I-interferonreceptorkomponenterna. Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Proteinet Tyrosinkinas Jak1 kompletterar defekter i interferon-alfa/beta- och -gamma-signaltransduktion. Nature 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. Ett proteintyrosinkinas i interferon alfa/beta-signaleringsvägen. Cell 1992, 70, 313-322. [CrossRef]

13. Domanski, P.; Fish, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, ELLER En region av betasubenheten av interferon alfa-receptorn som skiljer sig från ruta 1 interagerar med Jak1 och är tillräcklig för att aktivera Jak-Stat-vägen och inducera ett antiviralt tillstånd. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388-26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Fosforylerad interferon-alfareceptor 1-subenhet (Ifnar1) fungerar som en dockningsplats för den latenta formen av 113 Kda Stat2-proteinet. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Interferonberoende tyrosinfosforylering av en latent cytoplasmatisk transkriptionsfaktor. Science 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Jak-Stat-vägar och transkriptionsaktivering som svar på Ifns och andra extracellulära signalproteiner. Science 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY En transkriptionsfaktor med Sh2- och Sh3-domäner aktiveras direkt av ett interferon-alfa-inducerat cytoplasmatiskt proteintyrosinkinas(S). Cell 1992, 70, 323-335. [CrossRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteins of Transcription Factor Isgf-3: En gen kodar för 91-och 84-Kda Isgf-3-proteinerna som aktiveras av interferon alfa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. DNA-bindningsspecificitet för olika statproteiner. Jämförelse av specificitet in vitro med naturliga målplatser. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Cytoplasmatisk aktivering av Gaf, en Ifn-gamma-reglerad DNA-bindande faktor. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com