Rollen av biomarkörer för njurstress i urinvägarna för tidig upptäckt av subklinisk akut njurskada hos kritiskt sjuka covid-19-patienter Ⅲ

4. Diskussion

Vid sjukhusinläggning hade en stor del av patienterna subkliniska tecken pånjurdysfunktionerdet gjorde det inte ännuutgör AKI. Under de efterföljande dagarna blev AKI en vanlig komplikation hos våra patienter, som drabbade 49 % under sjukhusvistelse. Denna frekvens liknade den som observerades i tidigare studier och rapporterade AKI hos 50% av patienterna med covid-19 på intensivvårdsavdelningen [2]. Vi fann att [TIMP-2] × [IGFBP7] Större än eller lika med 0,2 (ng/mL)2/1000 var en riskfaktor för AKI. Dessutom indikerade överlevnadsanalysen att tiden till AKI var signifikant kortare hos individer med högre [TIMP-2] × [IGFBP7]. Såvitt vi vet har få studier undersökt prestandan hos biomarkörer för förutsägelse av AKI-debut hos kritiskt sjuka patienter med covid-19. En liten studie rapporterade att patienter med covid-19-associerad AKI och höga nivåer av [TIMP-2] × [IGFBP7] var mer benägna att gå vidare till njurersättningsterapi än de med AKI men med låg [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Våra resultat är i linje med tidigare rapporter, som beskriver förhöjda nivåer av [TIMP-2] × [IGFBP7] som prediktorer för negativa utfall i olika kliniska tillstånd, t.ex. död, dialys eller progression till svår AKI hos patienter med septisk chock [17]; AKI hos patienter efter större operation [18]; överhängande risk för AKI hos kritiskt sjuka patienter [7]; och AKI hos platinabehandlade patienter på ICU [19]. Mekanismen som föreslås är att efterinitial skada, IGFBP7 och TIMP-2 uttrycks i tubulära celler. IGFBP7 ökar direkt uttrycket av p53 och p21, och TIMP-2 stimulerar uttrycket av p27, vilket leder till övergående G1-cellcykelstopp, vilket förhindrar delning av skadade celler [5]. Således, eftersom G1-cellcykelstoppet är ett vanligt svar på tubulär skada, kan dessa biomarkörer bättre återspegla skada oavsett etiologi. TIMP-2 både uttrycks och utsöndras företrädesvis av celler av distalt tubuliursprung, medan IGFBP7 uttrycks lika över tubulicelltyper men utsöndras preferentiellt av celler av proximalt tubuliursprung. I mänsklig njurvävnad observerades kraftig färgning av IGFBP7 i den luminala borstens kantregion av en undergrupp av proximala tubuliceller, och TIMP-2 färgades intracellulärt i distala tubuli [20]. AKI-inducerad urin [TIMP-2] × [IGFBP7] har också tillskrivits ökad filtrering, minskad tubulireabsorption och proximal tubulicellsurinläckage av båda molekylerna [21].

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA?

Kombinationen av [TIMP-2] × [IGFBP7] hade bäst prestanda förAKI-förutsägelsevid värden över 0.2 (ng/mL)2/1000. Denna cutoff baserades på det övergripande beteendet hos biomarkörerna hos patienterna som studerades här. Emellertid har olika cutoffs för dessa biomarkörer rapporterats i andra studier, så specifika grupper av patienter kan kräva identifiering av optimala cutoff-värden baserat på deras respektive värden för AUC, sensitivitet, specificitet, PPV, NPV och noggrannhet. Gränsvärdena kan påverkas av AKIs svårighetsgrad. Det vill säga att högre cutoffs kan hittas hos patienter med AKIsteg 2 och 3, och lägre cutoffs kan finnas hos patienter medAKI steg 1ellersubklinisk AKI.Dessutom är AKI ett komplext syndrom som involverar en serie komplexa cellulära och molekylära vägar, och de olika cutoffs kan återspegla mekanistiska skillnader mellan de olika etiologierna för AKI [5]. De patofysiologiska mekanismerna för AKI i COVID-19 tros vara multifaktoriella inklusive systemiska immun- och inflammatoriska svar som induceras av en virusinfektion, systemisk vävnadshypoxi, minskad njurperfusion, endotelskada och direkt epitelinfektion med SARS-CoV -2 [22].

I vår kohort var tiden till AKI signifikant kortare hos individer med NGAL större än eller lika med 45 ng/ml än hos de med<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

I motsats till våra fynd fann en nyligen genomförd kohortstudie att urin-NGAL > 150 ng/ml förutspådde diagnosen, varaktigheten och svårighetsgraden av AKI och akut tubulär skada, såväl som sjukhusvistelse, dialys, chock och död hos patienter med akut covid. -19 [24]. Kontrasterande resultat kan förklaras av att vissa patienter i den studien troligen hade AKI när urinproverna togs, medan vi endast inkluderade patienter utan AKI vid tidpunkten för urinprovtagningen. Därför var medianvärdet för NGAL i AKI-gruppen (50,2 ng/ml) och den valda cutoff (45 ng/ml), mycket lägre hos våra patienter eftersom de hade subklinisk AKI. Dessutom är det oklart om en högre andel av deras patienter hade AKI steg 2 och steg 3, medan de flesta av våra patienter utvecklade AKI steg 1 på efterföljande dagar. Detta är relevant eftersom den studien också rapporterade en korrelation mellan urin NGAL nivåer och AKI svårighetsgrad. I en annan nyligen genomförd studie fann man även NGAL som en oberoende riskfaktor för AKI hos patienter med COVID-19, men den studien inkluderade även några patienter som redan hade AKI när urinproverna samlades in [25]. Därför föreslår vi att hos patienter med COVID-19 verkar högre NGAL-gränsvärden vara användbara för att förutsäga AKI-progression men inte AKI-debut. Men eftersom antalet patienter i vår studie verkligen var litet, skulle vi inte avfärda det möjliga oberoende prediktiva värdet av NGAL som kanske kunde ha avslöjats genom tillägg av fler patienter. Oavsett de valda gränsvärdena är våra resultat i linje med en studie som rapporterade signifikant högre NGAL-nivåer hos patienter med covid-19 utan bevis på AKI vid presentation, som därefter utvecklade AKI-stadier 1 till 3 inom sju dagar efter inläggningen, jämfört med de som inte utvecklade AKI [26]. I motsats till våra fynd förutspådde urin-NGAL, men inte [TIMP-2] × [IGFBP7], oberoende AKI i en kohort av dekompenserade cirrospatienter, vilket tyder på att olika biomarkörer bör användas i olika patientgrupper [27] .

Överlevnadsanalysen visade att dödligheten var vanligare hos patienter som utvecklade ihållande AKI under sjukhusvistelse. Konceptet att tiden också ska beaktas i beskrivningen av AKI och inte bara svårighetsgraden visades i en studie som rapporterade att varaktigheten av AKI efter operation var oberoende associerad med sjukhusmortalitet efter justering för sjukdomens svårighetsgrad [28]. Övergående AKI kan återspegla en tillfällig minskning av njurfunktionen utan strukturella skador, medan ihållande AKI skulle återspegla strukturell tubulär skada [29]. Baserat på dessa observationer har persistent AKI blivit ett relevant effektmått i efterföljande studier och det har konsekvent associerats med mortalitet [30].

Eftersom vi studerade patienter med normal njurfunktion vid en baslinje, kanske slutsatserna från denna studie inte är tillämpliga på patienter med akut-på-kronisk njurfunktionsnedsättning. Detta är tyvärr nackdelen med njurbiomarkörer, som ger utmärkt förutsägelse om utveckling av AKI hos patienter med tidigare intakta njurar, men som är av begränsat värde hos patienter med redan existerande njursjukdom. Användningen av biomarkörer har vissa begränsningar, och det bör övervägas att deras värde för förutsägelse av AKI är begränsat till patienter som är kritiskt sjuka. När det används till patienter med låg risk kan frekvensen av falskt positiva öka. När det används innan en skadlig exponering har inträffat kommer testet inte att förutse AKI. På samma sätt kanske testet inte förblir positivt under en lång tid efter skadan [3]. Om positiva resultat erhålls ska testet tolkas tillsammans med andra kliniska faktorer och nefrologisk konsultation bör övervägas. När de används på rätt sätt är biomarkörstyrda interventioner användbara för att förebygga AKI. Detta visades i en klinisk prövning inklusive högriskpatienter, definierade som urin [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 som genomgår hjärtkirurgi. I den studien, implementeringen av KDIGO-riktlinjerna, bestående av optimering av volymstatus och hemodynamik, undvikande av nefrotoxiska läkemedel ochförebyggande av hyperglykemi, resulterade i en absolut riskreduktion på 16,6 % i incidensen av AKI jämfört med standardvården [31].

En viktig begränsning av vår studie var den lilla urvalsstorleken. En annan studiebegränsning var att patienter med ofullständiga kliniska filer eller de som överfördes till andra sjukhus på grund av bristen på ICU-sängar inte inkluderades i studien, och detta kan representera en selektionsbias. Med tanke på att de standardiserade definitionerna av AKI är baserade på sCr och urinproduktion [32], utgör otillgänglighet till vårdjournaler som är begränsade till covid-19-områden en viktig studiebegränsning eftersom urinproduktion inte användes för diagnos av AKI och sCr justerades inte för vätskebalans. Det förtjänar att nämnas att båda grupperna hade liknande medianvärden för baslinje sCr, men vi tror att skillnaderna mellan grupperna kan förklaras av det faktum att i AKI-gruppen var sCr-värdena mer spridda, interkvartilintervallen var bredare, och individer var äldre. Patienterna med AKI hade högre ureanivåer, men vi kunde inte utesluta volymutarmning i denna grupp. Avsaknaden av prehospitala baslinje-sCr-mätningar var också en studiebegränsning eftersom baslinje-sCr-värden var en uppskattning. En ytterligare studiebegränsning var att vår studie genomfördes vid ett nationellt remisscenter för luftvägssjukdomar som tar emot oproportionerligt fler patienter med allvarlig covid-19, och detta representerar en potentiell källa till remissbias.

5. Slutsatser

Förhöjda värden på urin [TIMP-2] × [IGFBP7] var riskfaktorer för AKI och persisterande AKI var en riskfaktor för dödlighet. Dessa biomarkörer, tillsammans med klinisk information, var användbara för identifiering av subklinisk AKI hos kritiskt sjuka covid-19-patienter. Rollen för ytterligare biomarkörer och deras möjliga kombinationer för tidig upptäckt av AKI hos kritiskt sjuka covid-19-patienter återstår att utforska i stora kliniska prövningar. Förebyggbara orsaker till AKI bör minskas.

Författarbidrag: Conceptualization, GC-A.; metodik, LF-H.; programvara, RO-O.; validering, MC-L.; formell analys, IL-R.; utredning, NC-D.; resurser, AP-P.; datakurering, MG-N.; skriva-original utkast förberedelse, CA-dlB och PF-C.; skriva-granskning och redigering, CA-dlB; visualisering, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB och S.Á.-R.; övervakning, PMDR-E.; projektadministration, GC-A.; finansieringsförvärv, S.Á.-R. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet. Finansiering: Detta arbete stöddes av medel från den mexikanska regeringen (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Studien genomfördes i enlighet med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen och godkänd av Institutet för luftvägssjukdomar (Godkännande nr C26-20; 21 maj 2020). Informerat samtycke: Informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner som var involverade i studien. Datatillgänglighet: All data som genererades och analyserades under denna studie inkluderades i en kompletterande materialfil (S1 File Raw Data). Intressekonflikter: Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt

Referenser

1. García, LF immunsvar, inflammation och det kliniska spektrumet av covid-19. Främre. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Bell, S.; Bihorac, A.; et al. Covid-19-associerad akut njurskada: Konsensusrapport från 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Akut njurskada. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]

4. MacLeod, A. NCEPOD-rapport om akut njurskada - måste bli bättre. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [CrossRef]

5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. Subclinical AKI: Ett framväxande syndrom med viktiga konsekvenser. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [CrossRef]

6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Bell, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Upptäckt och validering av biomarkörer för cellcykelstopp vid akut njurskada hos människa. Crit. Vård. 2013, 17, R25. [CrossRef]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, ​​T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; et al. Härledning och validering av cutoffs för klinisk användning av biomarkörer för cellcykelstopp. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2014, 29, 2054–2061. [CrossRef]

8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; et al. Validering av biomarkörer för cellcykelstopp för akut njurskada med hjälp av klinisk bedömning. Am. J. Respir. Crit. Vård. Med. 2014, 189, 932–939. [CrossRef]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Identifiering av neutrofil gelatinas-associerad lipocalin som en ny tidig urin biomarkör för ischemisk njurskada. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2534–2543. [CrossRef]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3:a; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. En ny ekvation för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Ann. Internera. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

11. Världshälsoorganisationen. Klinisk hantering av allvarlig akut luftvägsinfektion vid misstanke om ny infektion med Coronavirus (nCoV): Interimistisk vägledning. Publicerad 13 mars 2020. Tillgänglig online: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (tillgänglig den 12 augusti 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Hantering av akut njurskada: grundläroplan 2018. Am. J. Njure. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]