SARS-CoV-2 infektionsblockerande immunitet efter naturlig infektion: D-vitamins roll

Abstrakt: 

Mål och syfte: Omfattningen av skyddet mot SARS-CoV-2 som ges av naturlig infektion är oklart. D-vitamin kan ha en roll i samspelet mellan SARS-CoV-2-infektion och den utvecklade förvärvade immuniteten mot den. Vi testade korrelationen mellan baslinjens 25(OH) D-innehåll och både återinfektionshastigheten och anti-spike-proteinantikroppstitern efter COVID-19-infektion. Metoder En retrospektiv observationsundersökning som inkluderade en stor konvalescent COVID-19-population av försökspersoner försäkrade av Leumit HMO registrerades mellan 1 februari 2020 och 30 januari 2022. Inklusionskriterier krävde minst en tillgänglig 25(OH)D-nivå innan mönstring .

Sambandet mellan 25(OH)D-nivåer, hastigheten för genombrottsinfektion och anti-spike-proteinantikroppstitern utvärderades. Resultat Totalt 10 132 COVID-19 konvalescenta försökspersoner inkluderades, varav 322 (3,3 procent) fick återinfektion inom en ettårsuppföljning. Under de första 8 månaderna efter tillfrisknandet kännetecknades de återinfekterade patienterna av en högre incidens av låga 25(OH)D-nivåer (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Genom multivariat analys, ålder > 44 år (ELLER-0.39, 95 procent CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) och anti-spike protein-antikroppstiter > 50 AU/mL (0.49, 95 procent CI: 0.25–0.96, p=0.04) var omvänt relaterade till återinfektion . Ingen konsekvent korrelation med vitamin D-nivåer observerades bland de 3351 tillgängliga anti-spike-proteinantikroppstitrarna hos konvalescenta försökspersoner. Emellertid tenderade medianantikroppstitrarna för anti-spik-protein att öka med tiden i gruppen med D-vitaminbrist. Slutsats Högre 25(OH)D-nivå före infektion korrelerade med skyddande COVID-19-immunitet under de första 8 månaderna efter COVID-19-infektion, vilket inte kunde förklaras av anti-spike-proteinantikroppstitrar. Denna effekt försvann efter denna period, vilket visar en bifasisk 25(OH)D-association som motiverar framtida studier.

Nyckelord: vitamin D; humoristisk respons; återinfektion; återhämtning.

Anti-spikproteinantikropp är en immunmolekyl i det mänskliga immunsystemet, som kan känna igen och binda till spikproteinet på ytan av bakterier, virus eller andra patogena mikroorganismer och därigenom förhindra invasionen och spridningen av patogener. Immunitet hänvisar till människokroppens förmåga att motstå patogena mikroorganismer. Anti-spike-antikroppsproduktion är nära relaterad till immunitet. När patogena mikroorganismer invaderar människokroppen kommer immunsystemet att känna igen spikeproteinet på dess yta och producera motsvarande antikroppar. Dessa antikroppar kan neutralisera patogena mikroorganismer och aktivera andra immunceller och därigenom stärka immunsvaret och försvaret. Studier har visat att styrkan hos mänsklig immunitet är nära relaterad till nivån av anti-spike proteinantikroppar. Människor med starkare immunitet har vanligtvis högre nivåer av anti-spike-proteinantikroppar och kan snabbt generera antikroppssvar för att försvara sig mot patogena mikroorganismer i tid.

Tvärtom, personer med svagare immunitet har lägre anti-spike protein antikroppsnivåer och är mer benägna att invaderas av patogena mikroorganismer och orsaka infektion. Därför är metoder för att förbättra anti-spike-proteinantikroppsnivån och immuniteten mycket viktiga för att förebygga och kontrollera infektionssjukdomar. Vanliga metoder inkluderar vaccinationer, regelbunden motion och korrekt näringstillskott. Ur denna synvinkel måste vi förbättra vår immunitet. Cistanche har effekten att avsevärt förbättra immuniteten. Köttaska innehåller en mängd olika biologiskt aktiva ingredienser, såsom polysackarider, två svampar, Huang Li, etc. Dessa ingredienser kan stimulera immunförsvaret hos olika typer av celler, vilket ökar deras immunaktivitet.

klicka cistanche deserticola tillägg

1. Introduktion

Sedan tillkomsten av covid-19-pandemin i början av 2020 har det gjorts en världsomspännande ansträngning för att hantera och skydda den globala befolkningen mot dess negativa, mångfacetterade effekter. Trots en aldrig tidigare skådad snabb utveckling och tillämpning av nya vacciner och ökningen av naturligt förekommande immunitet, finns det fortfarande delar av världen där epidemin frodas och andra där individer ofta återinfekteras med covid-19. Detta inträffar som ett resultat av misslyckande med att erhålla varaktig immunitet mot infektion. Immuniteten, oavsett om den är naturlig efter infektion eller på grund av vaccination, verkar avta med tiden, vilket begränsar det långsiktiga skyddet [1–5].

I detta komplexa landskap pågår en växande debatt om effektiviteten och hållbarheten hos immunminnet hos konvalescenta patienter jämfört med det hos fullt vaccinerade individer. Medan de flesta studier rapporterar icke-underlägsenhet av naturlig immunitet i förhållande till vaccininducerad immunitet, har nya rapporter hävdat överlägsenhet av den förra [6-11]. Den långvariga skyddseffekten av båda typerna av immuninduktion begränsas dock av mutabiliteten av COVID-19, vilket möjliggör flykt från det mänskliga immunsystemet [12].

Ett potentiellt komplementärt tillvägagångssätt för att uppnå ett robust immunsvar, oavsett vilken strategi som används eller vilken variant man stöter på, är att dra fördel av potentiella immunadjuvans, främst vitamin D [13]. Immunmodulering av vitamin D kan påverka preinfektions- och infektionsstadierna, såväl som postinfektions- och vaccinationsstadierna. I de pre-infektions- och infektiösa stadierna korrelerade 25(OH)D-brist med ökad infektionsfrekvens och covid-19-relaterade komplikationer inklusive död [14,15]. Icke desto mindre gav studier som bedömde optimeringen av covid-19-resultat genom D-vitamintillskott tvetydiga resultat; vitamin D-substitution minskade hosttiden [16], förkortade sjukhusvistelsen och minskade dödligheten bland patienter med covid-19-infektion [17].

Däremot visade en hög dos av vitamin D3 som administrerades till sjukhuspatienter med måttlig till svår covid-19-sjukdom ingen effekt [18]. Rapporter från det förvärvade immunitetsstadiet har nyligen tillhandahållits [19], som visar en noll effekt av vitamin D-tillskott på den skyddande effekten eller immunogeniciteten av SARS-CoV-2-vaccination.

Vi beskriver här resultaten av en stor populationsbaserad datastudie som utvärderar sambandet mellan baslinjehalten av plasma 25(OH)D och både anti-spike-antikroppsnivåerna och återinfektionsfrekvensen bland SARS-CoV-2-återhämtade försökspersoner.

2. Metoder och patienter

Vi genomförde en befolkningsbaserad studie bland vuxna medlemmar i Leumit Health Services (LHS), en stor israelisk rikstäckande hälsovårdsorganisation (HMO), som tillhandahåller hälsotjänster till nästan 730,000 medlemmar. LHS har en omfattande datoriserad databas, kontinuerligt uppdaterad angående demografi, medicinska diagnoser och klinikbesök, sjukhusvistelser och laboratorietester av försäkrade medlemmar.

Den socioekonomiska statusen (SES) definierades enligt hemadressen. Israeliska centralbyrån för statistik kategoriserar alla städer och bosättningar i 20 SES-nivåer. Klassificering på nivåerna 1–9 anses vara låg–medium SES, medan nivåerna 10–20 representerar medel–hög SES. Etnicitet definierades också enligt HMO-medlemmarnas hemadress och kategoriserades i tre grupper: allmän befolkning, ultraortodoxa judar och araber.

Alla LHS-medlemmar har identisk sjukförsäkring och tillgång till hälsovårdstjänster. Relevanta diagnoser läggs in eller uppdateras enligt International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10). Giltigheten av kroniska diagnoser i registret har tidigare fastställts (Hamood et al., 2016; Rennert och Peterburg, 2001). Studiepopulationen inkluderade alla LHS-medlemmar i åldern 18 år eller äldre som uppfyllde följande kriterier:

Återhämtning från dokumenterad covid-19-infektion mellan 1 februari 2020 och 30 januari 2022, i avsaknad av tidigare vaccination;

Minst en plasma 25(OH)D nivå före infektion och rekrytering;

RT-PCR-test för SARS-CoV-2 utfört mer än eller lika med 3 månader efter återhämtning och före boosterinjektion om någon.

Vi extraherade tillgänglig SARS-CoV-2-serologi och tillhörande demografisk och klinisk data för alla försökspersoner. SARS-CoV-2 RT-PCR-testning efter tillfrisknande följde det israeliska hälsoministeriets instruktioner för att utföra covid-19-test som indikeras vid exponering för bekräftade covid-19-patienter eller i närvaro av symtom som tyder på COVID-19-infektion. Allplex 2019-nCoV-analysen (Seegene, Seoul, Republiken Korea) användes fram till 10 mars 2020, följt av användningen av COBAS SARS-CoV-2 6800/8800-analysen (Roche Pharmaceuticals, Basel, Schweiz ). När det gäller serologisk testning överlämnades remisser till SARS-CoV-2 IgG-testning till den behandlande läkaren. Testresultaten var inte avsedda att fastställa behovet av vaccination. Abbot Alinity™ I-systemet (Illinois, IL, USA) användes för antikroppsanalys. Abbott Alinity™-systemet visade tillförlitliga resultat genom interna tester med 99,6 procent specificitet och 100 procent sensitivitet för covid{19}}-patienter testade 14 dagar efter de första symptomen [20]. Abbott-analysen validerades externt med utmärkt sensitivitet och specificitet [21]. Kvalitativa resultat och indexvärden som rapporterats av systemet användes i analyserna.

Baslinjemedicinska tillstånd som är kända för att vara associerade med svårighetsgraden av covid-19-infektion eller antikroppsnivån i den vuxna befolkningen, inklusive fetma, diabetes mellitus, högt blodtryck, astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom, ischemisk hjärtsjukdom, förekomst av malignitet , kronisk njursjukdom, registrerades. Fetma definierades som BMI > 30 kg/m2. Enligt LHS-riktlinjerna samlades vitamin D-tester efter fasta över natten och transporterades på is till centrallaboratoriet för bearbetning inom 4 timmar efter insamling med hjälp av DiaSorin Chemiluminescence-analysen [22–25]. För kategorisering av vitamin D-nivåer antogs den gemensamma konventionen för de flesta vetenskapliga sällskap, med värden lägre än 20 ng/ml representerar vitamin D-brist, koncentrationer på 21–29 ng/ml ansågs vara otillräckliga och värden > 30 ng/ml återspeglar adekvat nivåer. Studieprotokollet godkändes av LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistisk analys

Beskrivande statistik i termer av medelvärde, standardavvikelse, median och percentiler presenterades för alla parametrar i studien. Skillnader mellan grupperna (positiv PCR vs. negativ PCR, antikroppstiter < 50 vs. antikroppstiter Större än eller lika med 50) presenterades med t-test eller Fisher exakta tester för kontinuerliga respektive kategoriska parametrar. Skillnader inom grupper (positiv PCR eller negativ PCR) enligt vitamin D-nivåer och tidsintervall från den andra vaccinationen beräknades med Pearson Chi-square. Eftersom fördelningarna av antikroppsnivåerna inte var normalt fördelade (genom Kolmogorov-Smirnov-testet), använde vi den Log-transformerade funktionen. Flernivåbedömningar av vitamin D, PCR-status, antikroppsnivåer och det tidsintervall som förflutit från återhämtning beräknades med hjälp av Kruskal-Wallis-tester med flera jämförelser. Parametrar valdes ut som kandidater för den multivariata analysen baserat på deras signifikans från den univariata analysen. Den multivariata logistiska regressionsmodellen utvärderades för att bestämma effekten av de oberoende parametrarna associerade med positiv PCR. Ett p-värde < 0,05 ansågs signifikant. IBM®SPSS version 28 användes för alla statistiska analyser.

3. Resultat

Under studieperioden identifierades 28 605 konvalescenta patienter med tillgängliga baslinjenivåer av plasma 25(OH)D och utan tidigare vaccination. Av denna grupp utgjorde 10 132 försökspersoner som uppfyllde inklusionskriterierna studiekohorten. Flödesdiagrammet som används för kohortval visas i figur 1, medan deras egenskaper vid inkludering visas i tabell 1. Noterbart var medianintervallet som förflutit från tidpunkten för 25(OH)D-mätning till tidpunkten för den första dokumenterade infektionen. 4 månader (IQR: 1–7). Som nämnts tidigare hade alla försöksdeltagare ett RT-PCR-test för SARS-CoV-2 utfört mer än eller lika med 3 månader efter återhämtning. Totalt sett var återinfektionsfrekvensen 3,3 procent vid en medianuppföljning på 8,6 månader (6,2–11,3). Med andra ord var 96,7 procent av studiepopulationen RT-PCR-negativa vid en median av 6,7 månader (3,8–9,3).

Primär univariat analys visade att yngre ålder (p < {0}}.0001), arabisk etnicitet (p < 0,0001), astma (p=0. 018), låg socioekonomisk status (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004), och anti-spike proteinantikroppstitrar < 50 AU/mL (p=0.051) var positivt associerad med covid{15}}-återinfektion. Intressant nog var en historia av CVA (p=0.045) och hyperlipidemi (p < 0.001) negativt kopplade till återinfektion. Figur 2 illustrerar sambandet mellan vitamin D-nivåer och PCR-status (positiv eller negativ) vid olika tidsintervall efter återhämtning.

Under de första 8 månaderna efter återhämtning kännetecknades den PCR-positiva gruppen, dvs de återinfekterade försökspersonerna av en högre incidens av låga 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Infektionsfrekvensen vid varje specifik period relaterad till D-vitaminnivåkategorin visas i Tabell 2. Upp till månader 7–8, lägre D-vitaminnivåer (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) och båda låga (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/ml) vitamin D-nivåer: infektionsfrekvensen korrelerade numeriskt; det korrelerade dock inte signifikant med nivåerna av vitamin D-nivåer (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 år (0.387, 95 procent CI: 0.17–0.87, p=0.021), anti-spike protein antikroppstiter > 50 AU/mL (0.49, 95 procent CI: 0.25–0.97, p=0.039) och sannolikheten för återinfektion.

Av de 3351 tillfrisknade patienterna som hade tillgängliga anti-spik-antikroppstester, hade 3248 patienter (96,9 procent) ett negativt RT-PCR-test medan 103 (3,1 procent) återinfekterades. Spårning av antikroppsnivåer som då spetsade som en funktion av den tid som förflutit från återhämtningen visade att värdena totalt sett förblir konstanta eller planar ut över tiden (Figur 3). En linjär regressionsmodell anpassad för att kvantifiera sambandet mellan den förflutna tiden från återhämtning och anti-spike-antikroppsnivåerna gav ekvationen 676 plus 66,7x tid (i månader). Ekvationen illustrerar den övergripande stabiliteten av titrar, med en icke-signifikant uppmätt ökning av antikroppsnivåer med totalt spike över tiden. Därefter utvärderade vi sambandet mellan medianantikroppstitrarna för anti-spik och den tid som förflutit från återhämtning stratifierad med baslinjeplasma 25OH) D-nivåer (Figur 4). Brist på vitamin D-nivåer (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Sammantaget fann vi en signifikant högre andel patienter med anti-spike-antikropp < 50 AU/mL bland positiva RT-PCR-personer (44 procent) jämfört med en lägre incidens av positiv RT-PCR som observerades bland försökspersoner med anti antikroppstitrar > 50 AU/ml (30 procent, p < 0,05). Följaktligen var incidensen av återinfektion 4,5 procent bland försökspersoner med anti-spik-antikropp < 50 AU/mL-nivå jämfört med en incidens på 2,5 procent i närvaro av anti-spike-antikroppstiter > 50 AU/ml (p=0 .02).

4. Diskussion

Grundpelaren i förebyggandet av covid-19-infektion är det immunologiska minnet som förvärvats efter vaccination eller tidigare covid-19-infektion. Tyvärr visar mer än 30 månader in i pandemin att immuniteten är kortlivad, främst resultatet av covidens föränderliga natur-19 och den snabba avtagandet av förvärvad immunitet [1–5]. I detta sammanhang har den underordnade rollen för 25(OH)D som en immunmodulator upprepade gånger föreslagits. Vi använde en datauppsättning som involverade 10 132 COVID{10}} konvalescenta individer från en integrerad vårdorganisation för att utvärdera ett potentiellt samband mellan preinfektion 25(OH)D-serumnivåer och både anti-spik-antikroppstitern, som representerar humoral immunitet, och återinfektionen Betygsätta.

Ett skyddande samband mellan höga D-vitaminnivåer och det primära förebyggandet av covid-19-infektion har tidigare rapporterats [26]. Ett värdefullt resultat av den aktuella studien är relevansen av 25(OH)D för att förhindra återinfektion under de första 8 månaderna efter tillfrisknande. Den återvunna kohorten representerar praktiskt taget en homogen grupp av tidigare RT-PCR-positiva patienter, en population som redan är kopplad till lägre D-vitaminnivåer [26]. Intressant nog, trots att de var en sårbar kohort med etablerat lägre 25(OH)D-innehåll, visade de återinfekterade försökspersonerna i den aktuella studien fortfarande lägre 25(OH)D-nivåer i förhållande till den icke-återinfekterade gruppen, åtminstone under de första 8 månaderna efter återhämtning

I en tidigare studie från LHS [27] före lanseringen av COVID-19-vaccination fann vi att äldre ålder var omvänt korrelerad med återinfektion hos konvalescenta personer. Högre ålder associerades med högre efterlevnad av covid-19 förebyggande åtgärder, inklusive social distansering [28]. Detta beteende kan förklara den låga infektionsfrekvensen hos äldre personer. På liknande sätt var anti-spike-proteinantikroppstiter > 50 AU/ml associerad med en lägre risk för infektion. De flesta av den återhämtade gruppen fick mindre symtom under återinfektion, vilket förklarar det begränsade humorala svaret, med lägre initiala anti-spik-antikroppstitrar (månader 3–4) associerade med lägre vitamin D-nivåer (p=NS).

Med tiden ökade medianantikroppstitrarna i gruppen med D-vitaminbrist, medan en begränsad ökning observerades hos försökspersoner med högre 25(OH)D-nivåer. I detta sammanhang har flera studier rapporterat ett omvänt samband mellan serum 25(OH)D och virusantikroppstitrar [29–31]. Mekanistiskt har vitamin D visat sig hämma produktionen av immunglobuliner [32-35], vilket dämpar den humorala immunreaktionen inducerad av virus. Den fortsatta positiva antikroppsutvecklingen på lång sikt kan återspegla den frekventa förekomsten (30–60 procent) av långvariga COVID-19-fall [36], förmodligen på grund av små mängder SARS-CoV-2-antigen eller avsaknad av fullständigt viralt clearance [37].

Trots minimal heterogenitet i storleken på antikroppstitrarna under de första 8 månaderna efter återhämtning i de olika vitamin D-kategorierna (Figur 4), fann vi sämre skydd mot återinfektion med bristfälliga D-vitaminnivåer under denna period. Denna observation indikerar att en potentiell skyddande effekt av vitamin D i detta skede inte kunde förmedlas av immunglobuliner; ändå verkar sambandet mellan lågt D-vitamin och återinfektion vara omvänd eller frånvarande under 9–12-månadersperioden. Som nämnts ovan dominerades sen konvalescens av högre anti-spik-proteinantikroppstiter hos patienter med låg D-vitamin (0–20 ng/ml). Det förhöjda humorala svaret i detta skede kan förklara, åtminstone delvis, den minskade risken för återinfektion.

Även om de allra flesta tester med anti-spike protein antikroppstiter < 50 AU/ml (73,9 procent) inträffade hos patienter med låga 25(OH)D-nivåer i serum, fann vi inget signifikant samband mellan 25(OH)D-nivåer vid baslinjen och andelen anti-spik-proteinantikroppstitrar < 50 AU/mL, och vid varje tidpunkt observerade vi nästan 30 procent av anti-spike-proteinantikroppstitrar < 50 AU/mL, de så kallade "icke-svararna" (Figur 5). Notera att gruppen med tillräckligt med 25(OH)D visade den högsta procentandelen av tester med anti-spike-proteinantikroppstitrar < 50 AU/mL på lång sikt, vilket återigen visade en potentiell hämmande effekt av vitamin D på antikroppsproduktionen.

Den totala återinfektionsfrekvensen 12 månader efter infektion var endast 3,2 procent i den nuvarande konvalescentgruppen, med en dokumenterad ökning efter 10 månader från återhämtning. Intressant nog var genombrottsinfektionsfrekvensen under samma period bland postvaccinerade (tidigare icke-infekterade) individer 6,9 procent [34], trots högre baseline-vitamin D-nivåer och väsentligt högre nivåer av uppmätta anti-spike-antikroppar, och ökningen av genombrott infektion dokumenterades redan 5–6 månader efter vaccination. Ovanstående observationer bevisar komplexiteten i immunitetspusslet. D-vitamin och anti-spik-antikroppar är helt enkelt bara två mätbara pusselbitar. Icke desto mindre observerade vi en betydande anti-spik-antikroppssönderfall i den vaccinerade kohorten över tid, i motsats till ihållande nivåer i den naturligt infekterade kohorten. Genom att erkänna att anti-spik-antikroppar inte är ett direkt mått på den immunneutraliserande förmågan, antar vi att den skyddande associationen av de bibehållna nivåerna av anti-spike-antikroppstiter i den konvalescenta kohorten är ett samband av ihållande, mångfacetterat immunologiskt svar. De saknade pusselbitarna inom den komplexa ramen för naturlig immunitet är cellulär immunitet och andra antikroppstyper som riktar sig mot flera epitoper.

I detta avseende verkar T-celler ha en avgörande roll i SARS-CoV-2 skyddande immunitet [38,39]. Fördelen med att rikta in sig på andra immunogena epitoper än spikeproteinet under naturlig infektion rapporterades tidigare [40,41]; Därför dyker inriktning på andra oföränderliga komponenter i den virala strukturen eller flera delar av viruset upp spännande vägar för vaccinoptimering.

5. Studiebegränsningar

Vissa studiebegränsningar kräver omnämnande. För det första var historien om D-vitamintillskott inte tillgänglig i denna studie. I detta avseende publicerade hälsoministeriet uppdaterade näringsriktlinjer för hela befolkningen i april 2020, och rekommenderade konsumtion av ett dagligt D-vitamintillskott på 800–1000 IE. Eftersom ett D-vitamintillskott är ett vanligt köp utan recept, kunde den retrospektiva studiedesignen omöjligt bedöma efterlevnaden av denna rekommendation. För det andra är den aktuella studien av en tvärsnittsdesign som ger poängvärden från olika individer som samlats in vid olika tidpunkter efter COVID-19-infektion. Optimal prognostisering av immunitet kräver en longitudinell studiedesign som använder flera sekventiella prover från individer i konvalescentfasen för att bättre förstå kinetiken, storleken och hållbarheten hos antikroppar.

Dessutom är omfattningen av serologiska immunsvar på SARS-CoV-2-infektion mycket varierande, med skillnader som tillskrivs skillnader i antigenexponering, varierande virusbelastningsbanor, sjukdomens svårighetsgrad, patientålder och komorbiditeter. Observera att de flesta av dessa faktorer kan mildras i samband med enhetlig vaccination. Slutligen är det viktigt att komma ihåg att många anti-spike-antikroppar inte är neutraliserande, och deras totala titer är ett korrelat snarare än ett direkt mått på neutraliserande antikroppar [42]. Tidigare studier har visat progressiv sönderfall av neutraliserande antikroppsnivåer över tid, även med bibehållna nivåer av serologiskt uppmätta anti-spike-antikroppar [43]. Icke desto mindre tyder det betydande sambandet i den aktuella studien mellan tidigare vitamin D-brist och positiv RT-PCR för covid-19 att de flesta återhämtade individer som testade positivt för SARS-CoV-2-infektion kännetecknades av låga 25( OH)D-värden vid covid{11}}. Denna begränsning är dock typisk i mycket stora patientstudier, där små individuella detaljer, ibland viktiga, inte är tillgängliga. Grunden bakom dessa storskaliga studier är att individuella variationer tenderar att ömsesidigt upphäva varandra på grund av det stora antalet patienter.

6. Slutsatser

Immunsvaret mot covid-19 är komplext och tillförlitliga skyddskorrelat är dåligt etablerade. Den aktuella studien betonar den potentiella inverkan av nivåer av vitamin D före infektion på återinfektion under konvalescens och begränsningen av immunglobulintitern för att fungera som ett fristående kriterium för att förutsäga skyddande immunitet mot COVID-19. Slutligen understryker resultaten vikten av ytterligare omättade immunkomponenter som fungerar i denna komplexa process av skydd mot infektion.

Författarbidrag: RAF, EM, MM, AR, AK och S.-RM designade projektet och bidrog med forskningsfrågorna; RAF, GL, EM, FM och MM utförde datautvinning och analyserade resultat; RAF, MM, AR och S.-RM skrev och redigerade manuskriptet; RAF, GL, FM, AR och S.-RM presenterade resultat i visuella former; RAF, AR, AK och S.-RM övervakade projektet och bidrog till projektutformningen. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Inget honorarium: inget bidrag eller någon annan form av betalning gavs till någon av författarna för att producera manuskriptet.

Uttalande av institutionell granskningsnämnd: Studieprotokollet godkändes av Shamir Medical Center Institutional Review Board (013-21-LEU). Denna studie genomfördes av Helsingforsdeklarationen.

Informerat samtycke: Behovet av informerat samtycke frångicks som en del av det etiska godkännandet av vår studie på grund av den retrospektiva designen och låg risk för försökspersonerna.

Datatillgänglighet: Denna studie är baserad på verkliga patientdata, inklusive demografi och samsjuklighetsfaktorer, som inte kan kommuniceras på grund av patientintegritetsproblem.

Intressekonflikter: Författarna förklarar inga potentiella intressekonflikter som rör finansiella eller icke-finansiella konkurrerande intressen, eller författarskapet och/eller publiceringen av denna artikel.

Referenser

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologiskt minne mot SARS-CoV-2 bedömt i upp till 8 månader efter infektion. Science 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Effektiv kalibrering för robust inomhuslokalisering baserad på billiga BLE-sensorer. I Proceedings of the 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, USA, 4–7 augusti 2019; IEEE: Piscataway, NJ, USA, 2019; s. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; et al. Utvärdering av sambandet mellan kliniska egenskaper och neutraliserande antikroppsnivåer hos patienter som har återhämtat sig från mild covid-19 i Shanghai, Kina. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Stål, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Longitudinell observation och minskning av neutraliserande antikroppssvar under de tre månaderna efter SARS-CoV-2-infektion hos människor. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Lång, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; He, A.-R.; et al. Immunminne hos konvalescenta patienter med asymtomatisk eller mild covid-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Equivalency of protection from natural immunity in covid-19 återställda kontra fullt vaccinerade personer: En systematisk översyn och poolad analys. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Risk för återinfektion efter serokonvertering till SARS-CoV-2: En populationsbaserad kohortstudie som matchar benägenhetspoäng. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Återinfektionsfrekvenser bland patienter som tidigare testat positivt för coronavirussjukdom 2019: En retrospektiv kohortstudie. Clin. Infektera. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Skydd av tidigare SARS-CoV-2-infektion liknar skyddet för BNT162b2-vaccin: En tre månader lång rikstäckande erfarenhet från Israel. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Street, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; et al. En observationskohortstudie om förekomsten av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion och B. 1.1. 7 variant av infektion hos vårdpersonal efter antikroppar och vaccinationsstatus. Clin. Infektera. Dis. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Jämför SARS-CoV-2 naturlig immunitet med vaccininducerad immunitet: återinfektioner kontra genombrottsinfektioner. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 fas I-överföring och mutabilitet kopplad till samspelet mellan klimatvariabler: En global observation av pandemins spridning. Environ. Sci. Förorena. Res. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Nya koncept inom vetenskapen om vaccinadjuvans. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Jude, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Japp, BX; Pappachan, JM Vitamin D-brist är associerad med högre risk för sjukhusvistelse från covid-19: En retrospektiv fallkontrollstudie. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. D-vitamin och covid-19 svårighetsgrad och relaterad dödlighet: En prospektiv studie i Italien. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Högdosersättning av vitamin D hos patienter med COVID-19: Studieprotokoll för en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie – VitCov-studie. Trials 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, OK; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; et al. Snabbt och effektivt D-vitamintillskott kan ge bättre kliniska resultat hos COVID-19 (SARS-CoV-2)-patienter genom att förändra serum INOS1, IL1B, IFNg, cathelicidin-LL37 och ICAM1. Näringsämnen 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Försäljning, LP; Pinto, AJ; Gössler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Effekt av en enstaka hög dos vitamin D3 på sjukhusvistelsen hos patienter med måttlig till svår covid-19: En randomiserad klinisk prövning. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; et al. D-vitamintillskott påverkar inte SARS-CoV-2-vaccinets effektivitet eller immunogenicitet: delstudier inkapslade i CORONAVIT Randomized Controlled Trial. Näringsämnen 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Faktorer associerade med covid-19-relaterad död med Open SAFELY. Naturen 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Kinetik för SARS-CoV-2 anti-S IgG efter BNT162b2-vaccination. Vaccin 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. French, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weeks, MA; Lynch, KL; Wu, AH Vitamin D-status för patienter på länssjukhus utvärderade med DiaSorin LIAISON® 25-hydroxivitamin D-analysen. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Säsongsbetonade D-vitaminförändringar och påverkan på hälsoriskbedömning. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Utvärdering av romanen DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnos av primär aldosteronism genom sittande saltlösningssuppression testvariabilitet mellan immunanalys och HPLC-MS/MS. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Prevention of COVID-19 with Oral Vitamin D supplemental Therapy in Essential HealthCare Teams (PROTECT): Sidostudie av en randomiserad kontrollerad studie. Försök 2022, 16, 1019.

27. Israel, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Green, I.; Golan-Cohen, A.; Rupin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Förfluten tid sedan BNT162b2-vaccin och risk för SARS-CoV-2-infektion: Test negativ designstudie. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Efterlevnad av covid-19 förebyggande åtgärder och associerade faktorer bland gravida kvinnor i Ghana. Trop. Med. Int. Hälsa 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Omvänt förhållande mellan serumvitamin D-nivå och mässlingantikroppstiter: En tvärsnittsanalys av NHANES, 2001–2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Effekt av inokuleringssäsong på immunsvaret mot röda hundvaccin hos barn. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Påverkar D-vitaminnivåer antikroppstitrar som produceras som svar på HPV-vaccin? Brum. Vacciner Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Differentiell reglering av vitamin D-receptor och dess ligand i humana monocyt-härledda dendritiska celler. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Towers, TL; Freedman, LP Transkriptionell repression av interleukin-2-genen av vitamin D3: Direkt hämning av NFATp/AP-1-komplexbildning av en nukleär hormonreceptor. Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Målen för vitamin D beror på differentierings- och aktiveringsstatusen för CD4-positiva T-celler. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, GP; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Modulerande effekter av 1, 25-dihydroxivitamin D3 på human B-cellsdifferentiering. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Följdsjukdomar hos vuxna 6 månader efter covid-19-infektion. JAMA nätverk Öppet 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Utveckling av antikroppsimmunitet mot SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Korrelation mellan baslinje 25 (OH) vitamin D-nivåer och både humoral immunitet och genombrottsinfektion efter covid-19-vaccination. Vacciner 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia förutsäger sjukdomens svårighetsgrad av COVID-19: En beskrivande och prediktiv studie. Signalöverföring. Mål. Ther. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Omfattande analys av T-cells immunodominans och immunprevalens av SARS-CoV-2-epitoper i COVID-19-fall. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 genomomfattande T-cellsepitopkartläggning avslöjar immunodominans och betydande CD8 plus T-cellsaktivering hos COVID-19-patienter. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergenta antikroppssvar mot SARS-CoV-2 hos konvalescenta individer. Naturen 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wise, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Tydligen, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Longitudinell serologisk analys och neutraliserande antikroppsnivåer i konvalescenta patienter med coronavirus 2019. J. Infect. Dis. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Friskrivningsklausul/Utgivarens anmärkning: De uttalanden, åsikter och data som finns i alla publikationer är endast de av enskilda författare och bidragsgivare och inte från MDPI och/eller redaktörerna. MDPI och/eller redaktören/redaktörerna frånsäger sig ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som hänvisas till i innehållet.

For more information:1950477648nn@gmail.com