Vetenskapen knäckte så småningom koden för odödlighet

Kontakta oscar.xiao@wecistanche.com för mer information

Abstrakt

Icke-specifika medfödda och antigenspecifika adaptiva immunologiska minnen är viktiga evolutionära anpassningar som ger långvarigt skydd mot ett brett spektrum av patogener. Adaptivt minne etableras av minnet av T- och B-lymfocyter efter igenkännandet av ett antigen. Å andra sidan är det medfödda immunminnet, även kallat tränat immunitet, inpräntat i medfödda celler som makrofager och naturliga mördarceller genom epigenetisk och metabolisk omprogrammering. Men dessa mekanismer för minnesgenerering och underhåll äventyras när organismer åldras. Nästan alla typer av immunceller, både mogna celler, och deras stamfader går igenom åldersrelaterade förändringar vad gäller antal och funktioner. Det åldrande immunsystemet gör äldre mycket mottagliga för infektioner och oförmögna att få ett korrekt immunsvar vid vaccinationer. Förutom den ökade infektionsbördan har äldre individer också ökade risker för metabola och neurodegenerativa sjukdomar, som har en immunologisk komponent. Denna recension diskuterar hur immunfunktionen, särskilt etableringen och upprätthållandet av det medfödda och adaptiva immunologiska minnet, reglerar och regleras av epigenetik, metaboliska processer, tarmmikrobiota och det centrala nervsystemet under hela livet, med fokus på ålderdom. Vi förklarar på djupet hur epigenetik och cellulär metabolism påverkar immuncellers funktion och bidrar till eller motstår åldringsprocessen.cistanche benefíciosMikrobiota är intimt kopplat till den mänskliga värdens immunsystem och spelar därför en viktig roll i immunologiskt minne under både homeostas och åldrande. Hjärnan, som trots tidigare åsikter inte är ett immunisolerat organ, interagerar med de perifera immuncellerna, och åldrandet av båda systemen påverkar varandras hälsa. Med allt detta i åtanke, syftade vi till att presentera en heltäckande bild av det åldrande immunsystemet och dess konsekvenser, särskilt när det gäller immunologiskt minne. Granskningen beskriver också mekanismerna för lovande anti-aging-interventioner och belyser några, nämligen kalorirestriktion, fysisk träning, metformin och resveratrol, som påverkar flera aspekter av åldrandeprocessen, inklusive regleringen av det medfödda och adaptiva immunminnet. Vi föreslår att förståelse av åldrande som ett komplext fenomen, med immunsystemet i centrum och interagerar med alla andra vävnader och system, skulle möjliggöra effektivare anti-aging-strategier.

NyckelordImmunminne.Immunosenescens.Åldrande.Tränad immunitet.Metabolism.Mikrobiota

Klicka här för att veta mer

introduktion

Människor, som alla organismer, åldras oundvikligen och dör. Även om vetenskapen så småningom knäckte koden för odödlighet, skulle det inte sluta med behovet av att förstå åldrandets mekanismer och ansträngningarna att bromsa eller återställa det. Om något kommer det att vara ännu viktigare att upprätthålla hälsan hos alla celler och organ under ett långt liv. Att ta itu med åldrandet är alltid ett värdefullt försök att förbättra livskvaliteten för medelålders och äldre befolkningar, särskilt eftersom den mänskliga befolkningen över 60 år förväntas nå två miljarder år 2050 [1]. Infektionssjukdomar hos äldre, särskilt i låginkomstländer, utgör en betydande social och ekonomisk börda. Immunsystemet genomgår många förändringar när människor åldras, vilket gör att äldre individer blir mer benägna att drabbas av sjukdomar [2].Cistanche Extrakt Anti StrålningDe åldersrelaterade dysregulationerna i immunsystemet kallas gemensamt för "immunosenescens" och inkluderar ackumulerande vävnadsskada, en låggradig kronisk systemisk inflammation som kallas "inflammerande, "nedsatt immuncellsfunktion, otillräckligt svar på vaccination och ökad sårbarhet till infektioner [3].

Vikten av immunminne har kanske aldrig varit mer uppenbar än under den pågående pandemin med coronaviruset 2019 (COVID-19), som drabbade den äldre befolkningen oproportionerligt mycket på grund av den förändrade funktionen av deras immunsystem [4]. Tack vare det enastående samarbetet mellan regeringar och forskare har 7 vacciner som genererar ett effektivt immunsvar och skydd mot det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2) godkänts för akut användning av Världshälsoorganisationen (WHO) -erkända myndigheter från och med juni 2021, och många fler är i bruk med tillstånd från nationella tillsynsmyndigheter[5]. På grund av den ökade sårbarheten hos äldre är de den prioriterade gruppen i covid{11}}-vaccinationsutbyggnaden.

Förutom sjukdomar orsakade av infektion, uppvisar äldre också en ökad förekomst av metabola sjukdomar som typ 2-diabetes och fetma [6] och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar [7]. Utvecklingen av dessa åldersrelaterade tillstånd är dock inte skild från deras åldrande immunitet. Alla system och organ utbyter signaler med och påverkas av immunsystemet. Att kombinera alla samlade insikter från olika forskningslinjer är avgörande för att skapa en heltäckande syn på åldrande.

I denna recension med fokus på immunminne, beskriver vi först hur minnet utvecklas och underhålls. Därefter fördjupar vi oss i metaboliska och epigenetiska mekanismer, deras roller i immunminnet, hur de förändras med åldern och konsekvenserna för åldersrelaterade patologier. Som två exempel på de långtgående effekterna av ett åldrande immunsystem lyfter vi fram samspelet mellan immunminne och tarmmikrobiotan och hjärnan. Vi avslutar granskningen med att presentera de nuvarande förebyggande och terapeutiska strategierna mot åldrande, från alternativa synpunkter epigenetisk modulering, metabolisk intervention, mikrobiota rekonstitution och neuroprotection.

Adaptivt immunminne

Infektioner har varit en av de primära selektiva krafterna genom hela evolutionen, så immunologiskt minne har utvecklats för att säkerställa överlevnad när en organism exponeras för en patogen som den stött på tidigare [8]. Fram till upptäckten av icke-specifikt medfödd immunminne under det senaste decenniet, har det antigenspecifika minnet som etablerats av T- och B-lymfocyter fått all ära för långsiktigt skydd mot patogener.

T-celler: Thymus-härledda immunitetstrupper

Immunologiskt minne mot infektioner och tumörer kräver ingripande av T-celler. T-celler kan känna igen både själv- och icke-självantigener genom sina T-cellsreceptorer (TCR) och skapa självtolerans eller immunologiskt minne. Olika undergrupper av T-celler inkluderar naiva T-celler som känner igen nya antigener och minnes-T-celler som bildas vid tidigare exponering för antigen och säkerställer långvarig immunitet.

T-cellsutveckling

T-celler härrör från de hematopoetiska stamcellerna (HSC) i benmärgen men mognar i tymus. De flesta mogna T-celler finns i lymfoida vävnader, men de finns överallt i hela kroppen. Efter att lymfoida progenitorer migrerat från benmärg till tymus, inträffar TCR-genomlagring och CD4 plus CD8 plus dubbelpositiva celler som uttrycker båda co-receptorerna genereras. Sedan genomgår dessa celler positiv selektion baserat på TCR-antigeninteraktioner och differentierar till naiva enkla positiva CD4t-hjälpare eller CD8t-cytotoxiska T-celler, som släpps ut i periferin [9].

Det mesta av vår kunskap om T-cellsutveckling kommer från musstudier. Det finns dock stora skillnader mellan möss och människor. Till exempel, även om den perifera naiva T-cellpoolen nästan uteslutande tillhandahålls av tymus hos möss, upprätthåller människor den främst genom perifer celldelning [10].

När en naiv cell känner igen ett antigen som presenteras av antigenpresenterande celler (APC) såsom dendritiska celler (DCs) och makrofager, förökar de sig och utvecklas till effektorceller som kan rensa källan till antigenet, troligen en patogen. En liten del av dessa effektorceller blir senare minnesceller för att etablera långsiktig immunitet som kan pågå i flera decennier, medan resten dör av apoptos [11]. Tidigt i livet, innan exponering för många antigener, utgör naiva T-celler större delen av T-cellspoolen[12]. Samtidigt är regulatoriska T-celler (Treg) avgörande för utvecklingen av tolerans för ofarliga antigener i miljön [13].

Cirka 5 procent av alla vuxna CD4 plus T-celler är Tregs som kan undertrycka immunsvaret [12]. Tregs produceras i tymus men kan också härröra från perifera naiva T-celler genom att förvärva Forkhead Box P3 (FOXP3) uttryck som svar på miljösignaler [13]. Nyligen visade sig Tregs förvärva minnesegenskaper, mestadels mot självantigener, för att förhindra oönskad inflammation [14].

Minnes-T-celler är indelade i tre undertyper som är centralminne (TCM), effektorminne (TEM) och stamcellsminne (TSCM). Jämfört med TEM har TCM mer spridningskapacitet och är närmare naiva T-celler i genuttrycksprofiler [15]. TEM kan utföra effektorfunktioner såsom cytokinproduktion. TSCM är en stamcellsliknande, mindre differentierad celltyp med hög självförnyelsekapacitet och förmåga att differentiera till effektor-T-celler, TEM eller TCM[16]. Efter TCR-stimulering kan de utsöndra interferon-gamma(IFN-y) och interleukin 2(IL-2). De långvariga, multipotenta TSCM:erna kan hjälpa till att skydda organismen mot infektioner senare i livet när tymisk produktion är låg.

Även om 90-95 procent av effektor-T-cellerna dör efter att en infektion försvunnit, förblir en population av terminalt differentierade effektorceller som återtar den naiva T-cellsmarkören CD45RA, kallade TEMRA-celler, i cirkulation. Dessa senescentliknande celler har defekter i telomerasuttryck och proliferation; men de är kapabla till cytokinproduktion och cytotoxicitet, till skillnad från utmattade celler [17].

I många vävnader som lungor, tarmar och mjälte är TEM den dominerande T-cellstypen[18,19]. Dessutom identifieras diskreta vävnadsbosatta minnes-T-cellpopulationer (TRM) med förbättrat uttryck av adhesionsmarkörer och målsökningsreceptorer, lägre proliferativ kapacitet och högre produktionsförmåga av proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner [20]. De kan snabbt reagera på vävnadsskada eller infektion samtidigt som de begränsar den inflammatoriska skadan. Att etablera TRM:er är ett lovande tillvägagångssätt att överväga vid vaccindesign, förstärkning och förlängning av vaccinmedierat skydd [21-24].

Effekter av åldrande på TCells

Linjedifferentieringsdynamik för HSCs i benmärgen förändras med åldern. De snedställs mot myeloid differentiering, vilket leder till lägre antal lymfoida celler hos äldre [25]. HSC: er ackumulerar också DNA-skador under hela livet och differentierar till leukocyter med kroniska DNA-skada svar [26].cistanche herbaDetta utlöser cellulär senescens, vilket bidrar till kronisk inflammation genom att inducera en senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP), som påverkar närliggande immun- och icke-immuna celltyper. Ett annat sätt som DNA-skada kan bidra till inflammation är aktiveringen av DNA-beroende proteinkinaskatalytiska subenheter (DNA-PKcs) som kan främja NFkB och inflammasomaktivitet [27,28].

Involution av tymus är en av de kritiska åldersberoende förändringarna i immunsystemet [29]. Det är ett evolutionärt bevarat fenomen hos alla ryggradsdjur, som börjar före puberteten, där den totala massan, volymen och cellinnehållet i tymusen krymper [30]. Thymisk aktivitet upphör inte helt, åtminstone till det sjätte decenniet av livet, men thymopoiesis minskar slående med åldern [31,32]. Tymusepitelceller förlorar gradvis förmågan att producera IL-7, vilket är avgörande för att stödja thymopoiesis[33,34]. Låg tymusproduktion hos äldre är förknippad med ökad sårbarhet för infektioner [35]. Hos en ung vuxen utgör tymus cirka 16 procent av den naiva Tcell-poolen, varav resten härrör från perifer proliferation[36]. Hos äldre, detta antal faller under 1 procent, vilket gör att de helt och hållet förlitar sig på spridningen av befintliga naiva T-celler.

Cistanche kan anti-aging

Minskningen av antalet naiva T-celler och ackumuleringen av terminalt differentierade celler är två av kännetecknen för T-cells åldrande [36]. CD4 plus och CD8 plus naiva cellpooler, även om de är mer markanta för CD8 plus T-celler, drar ihop sig hos äldre. Underhåll av naiva T-celler genom perifer proliferation är mer framgångsrikt för CD4 plus T-celler, men CD8 plus T-celler går till stor del förlorade. Intressant nog, medan detta mestadels är fallet i cytomegalovirus (CMV) plus individer hos kvinnor, observeras det hos män oavsett CMV-status[37]. Dessutom har CMV plus individer av båda könen en högre andel sent-differentierade senescenta T-celler än CMV-individer.

Kronisk CMV-infektion drabbar de flesta vuxna, med en global seroprevalensgrad på 83 procent [38]. Även om det vanligtvis inte orsakar aktiva symtom och huvudsakligen inte känns igen, formar CMV-närvaro avsevärt T-cellskompartmenten och accelererar immunosenscens. Ackumulering av terminalt differentierade T-cellstyper som TEM och TEMRA sker snabbare i CMV plus individer under hela deras livstid [39]. Expansion av CD8 plus TEMRA-celler är relaterad till försämrad antikroppsproduktion vid influensavaccination hos äldre [40].cistanche penis tillväxtLatent CMV-infektion är också associerad med otillräckligt CD4 plus T-cellssvar mot influensaantigener [41]. Dessutom är CMV-positivitet associerad med en högre risk för dödlighet av alla orsaker [42]. Det bör noteras att CMV plus unga vuxna uppvisade högre antikroppssvar mot influensavaccination, jämfört med CMV-unga individer [43]. I de tidiga stadierna av infektionen kan CMV potentiera immunsvar innan ackumuleringen av CMV-inducerade senescentceller passerar en viss tröskel och orsakar funktionsnedsättningar.

Inte bara antalet utan även receptormångfalden hos naiva T-celler äventyras i åldrade organismer. Naiva T-celler från en ung vuxen bär omkring 100 miljoner olika TCR-sekvenser; denna repertoarmångfald är dock reducerad upp till tiofaldig hos äldre [44]. Dessutom upplever minnes-T-celler en förträngning av TCR-repertoarerna [45], och den proliferativa kapaciteten hos senescenta T-celler efter TCR-engagemang är defekt [46]. Aktiverade CD8 plus-celler från äldre individer producerar också lägre nivåer av cellgifter som granzym B och perforin [47]. Å andra sidan verkar CD4 plus naiva T-celler hos äldre bibehålla sin differentiering och efterföljande cytokinproduktionskapacitet [48].

Slutligen kan differentiering av icke-Treg-celler till Tregs och proliferation av befintliga Tregs bibehålla Treg-poolerna under hela livet, trots minskad tymisk produktion med åldrande. Balansen mellan Tcell-undergrupper förändras dock: som i andra T-cellstyper avtar den naiva undergruppen med åldern medan minnestregs ökar [49].

B-celler: Benmärgsfödda stridsmän

B-celler är en viktig del av det adaptiva immunminnet. De har flera immunologiska funktioner, inklusive antikropps- och cytokinproduktion, antigenpresentation och reglering av T-cellssvar [50]. De flesta vacciner är främst inriktade på och förlitar sig på B-cellsaktivering genom att inducera långlivad plasma- och minnes-B-cellsproliferation[51]. Åldrandet påverkar dock den funktionella kapaciteten hos befintliga B-cellsundergrupper drastiskt, vilket framgår av känsligheten för sjukdomar och dåliga vaccinsvar [52].

B-cellsutveckling

B-celler uppstår kontinuerligt från de hematopoetiska stamcellerna (HSC) och utvecklas i benmärgen (BM) [53]. HSC genererar multipotenta progenitorer som så småningom divergerar till vanliga lymfoida progenitorer (CLP). Vissa miljösignaler, transkriptionsfaktorer (TF), cytokiner och kemokiner leder till att CLP differentierar till B-cellslinje. Efter differentiering genomgår celler en omarrangemang i de variabla regionerna av immunglobulin (Ig) gener och börjar uttrycka B-cellsreceptorer (BCR) och IL-7 receptorer (IL-7R)[54]. Varje B-cell har en unik BCR med olika specificitet för antigener.

B-celler som avslutar sin utvecklingsprocess i benmärgen kallas transitional (TR)B-celler. De gör 4 procent av alla B-lymfocyter hos friska individer [55] och finns på flera ställen, inklusive benmärg, perifert blod och sekundära lymfoida vävnader. Övergångs-B-celler blir antingen marginalzon (MZ) eller mogna follikulära (FO) celler delvis baserat på styrkan av deras BCR-signalering. Celler med mer robust signalering tenderar att utvecklas till follikulära typer, medan svagare signalering driver dem att vara MZ-celler [56]. FO B-celler har en bred immunglobulinrepertoar och finns i folliklarna nära T-cellszoner [57]. Därför är de lämpade för att få T-cellshjälp och bli kortlivade plasmaceller. Å andra sidan kan MZB-celler aktiveras lättare än FO B-celler, vilket snabbt tillåter dem att producera immunglobulin M(IgM) eller inducera klassväxling utan T-cellshjälp [58].

Den tredje naiva B-cellsundergruppen är B-1-celler, som anses vara en del av det medfödda immunsystemet [59,60].cistanche salsa fördelarFörutom de andra undergrupperna av B-celler som utvecklats i benmärgen, kommer B-1 B-celler från en distinkt stamfader i fostrets benmärg [61]. De finns främst i peritoneala och pleurahålor; dock kan låga antal också lokaliseras i sekundära lymfoida organ. Under en infektion verkar de genom att producera ospecifika antikroppar som är avgörande för tidigt försvar [62, 63].

Ökad ålder förändrar hela utvecklingen av B-celler, mängden distinkta B-cellsundergrupper och deras funktion. Dessutom påverkar en undergrupp av B-celler som växer fram med stigande ålder immunsvar hos äldre.

Effekter av åldrande på B-cellsutveckling

B-cellsutveckling och ålderdomens inflytande i denna process studeras omfattande hos möss. Först och främst minskar differentieringskapaciteten hos långvariga HSC: er (LT-HSC) med hög ålder [64]. Generna som driver lymfoid celldifferentiering och funktion är nedreglerade i LT-HSCs, medan generna som medierar myeloid cellutveckling är uppreglerade. Antal och procentandelar av pro-genitorer av tidiga B-cellslinje minskar när C57BL/6-möss åldras [65]. Dessutom uppvisar dessa populationer minskad I-7-lyhördhet, vilket indikerar en försämrad B-lymfopoies.

Efter stamfadersdifferentiering påverkas också utvecklingen av B-celler i benmärgen av åldrande. Hos olika grupper av gamla möss observerades en kraftig minskning med mer än 80 procents förlust av pre-B-celler och 50 procents förlust av pro-B-celler, eller en måttlig minskning med 20-80 procents förlust av pre-B-celler [66]. TF: er som reglerar B-cellsutvecklingen förändras av ålder, vilket påverkar överflödet av utvecklande B-celler [66-68]. Bland dem kodar E2A-genen för två proteiner, E47 och E12. Transkriptions- och DNA-bindande kapacitet hos E47 visades minska i åldrade möss [66]. Eftersom E47 är en viktig TF i B-cellsutveckling under pro- till pre-B-cellstadiet [69], kunde lägre antal pre- och pro-B-celler i gamla möss delvis förklaras av den minskade funktionen och uttrycket av E47. PAX5 är en annan TF som reglerar tidig B-cellsutveckling som är lägre hos äldre [70]. Slutligen förändras BCR-uttryck och mångfald vid åldrande [71, 72], även om en studie antydde att förändringarna inte var uppenbara förrän vid 70 års ålder [73].

Uppkomsten av åldersassocierade B-celler

År 2011 beskrevs en ny undergrupp av B-celler i åldrade möss [74,75]. Denna mogna B-cellspopulation kallas åldersassocierade B-celler (ABC) eftersom den successivt ackumuleras med stigande ålder. Ursprunget till ABC är inte exakt känt; differentierade FO-, MZ- och B-1-celler tros dock bidra till den heterogena ABC-poolen[76]. Även om studier definierar ABC med hjälp av olika markörer, är de överens om att ABC är mogna B-celler med minnesegenskaper. Till skillnad från de andra B-cellssubtyperna uttrycker ABC transkriptionsfaktorn T-bet och en unik ytmarkörkombination [77]. Därför är deras aktiveringskrav, funktioner och överlevnadsförhållanden anmärkningsvärt olika. BCR-engagemang inducerar FO- och MZ B-cellsproliferation, medan Toll-liknande receptor 9(TLR9) eller TLR7-signalering med eller utan BCR-ligering driver proliferation i ABC [76]. In vitro-studier visade att TLR-stimulering leder till IL-10- och IFNy-produktion från ABC, och en in vivo-studie rapporterade att de också producerar tumörnekrosfaktor-alfa (TNF)[78].

ABC är engagerade i både skyddande och autoreaktiva immunsvar, även om deras skyddande roll verkar knapp. Dessutom är de kopplade till autoinflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit [75, 79,80], vilket gör ABC till en potentiell bakomliggande orsak till den ökade förekomsten av autoimmuna sjukdomar hos äldre.

ABC bidrar till immundysfunktioner som observeras under åldringsprocessen. TNF producerad av ABC har till exempel direkta och indirekta effekter på antalet pro-B-celler: ABC inducerar direkt pro-B-cellsapoptos och leder till deras förlust genom att förändra benmärgens mikromiljö [78]. Dessutom var ökat överflöd av ABC signifikant korrelerat med förlusten av B-cellprekursorer i benmärgen hos åldrade möss.

ABC uttrycker avsevärt högt stort histokompatibilitetskomplex II (MHC-II), CD80 och CD86 jämfört med FO B-celler; därför är de bättre inducerare av T-cellsaktivering och antigenpresentation [81]. Men samma studie associerade dessa egenskaper hos ABC med autoimmuna sjukdomar i en autoimmun benägen mössstam. Dessutom, med tanke på att de gör benmärgsmiljön mer inflammatorisk via produktion av TNF och robust producerar IL-6 och IFNy vid TLR7 och TLR9 engagemang [74, 78], är det rimligt att föreslå att ABC bidrar till inflammation. Slutligen rapporterade en studie att humoral respons beror mer på TLR-signalering och mindre på CD4 plus T-cellshjälp på grund av minskade FO B-celler och ökade ABC hos äldre möss [82]. Detta resulterade så småningom i försämrad produktion av IgG och långlivade plasmaceller.

Överflöd och funktioner hos B-celler hos äldre

Flera studier rapporterade en minskning av undergrupper av mogna B-celler hos människor med åldrande, även om omfattningen av dessa förändringar varierar beroende på undergrupper, experimentella tillvägagångssätt och kohorter av människor [53,83,84]. Till exempel rapporterade Muggen et al. att antalet och den relativa förekomsten av flera B-cellsundergrupper inklusive övergångs-B-celler, minnesceller och plasmablaster minskade med åldrandet, särskilt hos individer äldre än 70 år [73]. Andelen plasma- och minnes-B-celler i cirkulationen och benmärgen minskar, medan naiva och omogna B-celler förblir relativt stabila hos äldre människor [85]. Mängden av B-1-celler, tillsammans med deras förmåga att producera IgM, minskar med åldern [63]. En studie fann signifikant låga switchade minnes-B-celler, men höga naiva och dubbelnegativa minnes-B-celler hos personer över 65 år jämfört med yngre vuxna [86]. Författarna drog slutsatsen att dubbelnegativa eller så kallade sent utmattade minnes-B-celler uttrycker senescensmarkörer och är associerade med dåligt immunsvar mot influensavaccinet. Notera att B-celler med växlat minne spelar en roll i antikroppsproduktionen vid återinfektion, vilket genererar ett snabbt svar jämfört med naiva B-celler[84]; därför är ett lägre överflöd av switchade minnes-B-celler ytterligare ett bevis på nedsatt humoralt immunsvar hos äldre.

Inte bara antalet utan även B-cellernas funktioner minskar med åldrandet. Dåliga antikroppssvar hos äldre efter influensavaccination beror på låg bindnings- och neutraliseringsförmåga hos antikroppar, minskad klassväxlingsrekombination, hypermutationer av de variabla antikroppsregionerna och ett högre överflöd av inflammatoriska B-celler [87,88]. Dessutom minskar antigenspecifik antikroppsproduktion med åldern, medan självreaktiva antikroppar blir rikligare, vilket gör gamla individer mer mottagliga för att utveckla autoimmuna sjukdomar [89]. Alla dessa defekter i det humorala immunsvaret leder till ökad mottaglighet för sjukdomar och minskad effektivitet hos vacciner [90].

Tränad immunitet: ett de facto medfött immunminne

Även om immunminne endast hade tillskrivits det adaptiva immunsystemet under lång tid, visar växande bevis konsekvent förekomsten av minnesliknande egenskaper i medfödda immunceller [91-94]. Vissa infektioner, vaccinationer eller molekyler kan omprogrammera medfödda immuncelltyper för att uppvisa ökad känslighet mot en sekundär förolämpning. Detta fenomen kallas tränad immunitet och förmedlas genom omfattande epigenetiska och metabola förändringar.

Under de senaste åren har medfödda immunceller, inklusive monocyter [95], naturliga mördarceller (NK) [96], medfödda lymfoida celler (ILC)[97], DCs[98] och neutrofiler [99], varit rapporteras uppvisa tränat immunitetssvar. Eftersom medfödda immunceller endast kan känna igen mikrobiella mönster via sina mönsterigenkänningsreceptorer (PRR), är deras minnesliknande svar inte specifikt för patogener utan kan arbeta mot ett brett spektrum av antigener. Hittills vacciner, såsom tuberkulosvaccinet Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], mässling [101] och oralt poliovaccin [102]; mikrober/mikrobiella mönster, t.ex. -glukan [91], Candida albicans; oxiderat lågdensitetslipoprotein (oxLDL)[103]; och metaboliter såsom fumarat [104] har rapporterats inducera heterologt skydd genom tränad immunitet.

Epidemiologiska studier som rapporterade minskad dödlighet av alla orsaker efter vissa vaccinationer antydde förekomsten av ett medfött immunminne [105]. Förekomsten av tränad immunitet avbildades först i monocyter med en in vitro-modell och in vivo i möss, där C. albicans och -glukan inducerade ökad cytokinproduktion efter den andra mikrobiella stimuleringen [91]. Parallellt rapporterades BCG-vaccination inducera högre TNF- och IL-1-produktion mot obesläktade patogener, även 3 månader efter vaccinationen [100]. Ytterligare forskning visade att tränad immunitet kunde kvarstå upp till ett år och möjligen ännu längre [106]. Med tanke på att monocyter har en halveringstid på cirka 1-2 dagar i cirkulationen [107], kan programmering av progenitorceller vara involverad i att upprätthålla den minnesliknande fenotypen. Faktum är att -glukanadministrering leder till expansionen av myeloida stamfader i benmärgen hos möss [108]. Ökad myelopoes är associerad med uppreglerad IL-1 och granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor (GM-CSF) signalering, förutom förändringar i glukos- och kolesterolmetabolism. En annan musstudie visade ökad myelopoiesis efter BCG-vaccination, vilket är associerat med förbättrat skydd mot M.tuberculosis-infektion [109]. Dessa fynd överensstämmer med en nyligen genomförd studie på människor, som visar att BCG-vaccination leder till uppreglering av myeloid- och granulocythärstamningsgener i HSCs [110].

Utbildad immunitet hos äldre

Låggradig kronisk inflammation som förekommer hos äldre är associerad med dåliga medfödda och adaptiva immunsvar [111]. Koken et al. rapporterade nyligen att BCG-vaccination minskar systemisk inflammation, och ett lägre överflöd av cirkulerande inflammatoriska proteiner vid baslinjen är korrelerat med tränat immunitetssvar 3 månader efter vaccination hos män[12]. Därför kan BCG-vaccination lindra inflammation samtidigt som den ger ospecifikt skydd via tränad immunitetsinduktion hos äldre. Å andra sidan, eftersom celldifferentieringskapaciteten hos HSCs i benmärgen förändras och snedvrids mot myelopoiesis med åldrande, kan inducering av tränad immunitet leda till ogynnsamma resultat genom att ytterligare expandera myeloidcellproduktionen hos äldre människor.

Icke desto mindre visade en dubbelblind placebokontrollerad klinisk prövning att tränad immunitet säkert kunde induceras hos äldre genom BCG-vaccination, vilket framgår av den ökade cytokinproduktionen jämfört med deltagarna som fick placebo [113]. Anmärkningsvärt nog visade studien att BCG förlänger tiden fram till infektion och minskar risken för alla nya infektioner och luftvägsinfektioner med 45 procent respektive 79 procent jämfört med placebogruppen. I linje med detta rapporterade andra studier en minskning av akuta övre luftvägsinfektioner och lunginflammation hos äldre personer vaccinerade med BCG [114,115]. Det behövs dock mer forskning för att utforska styrkan och livslängden hos tränade immunitetssvar hos äldre individer jämfört med vuxna. BCG:s förmåga att ge skydd mot heterologa infektioner har väckt stor uppmärksamhet under covid-19-pandemin, som oproportionerligt påverkar äldre. BCG testas i mer än 20 randomiserade kontrollstudier för att undersöka om det har en skyddande effekt mot SARS-CoV-2-infektion[116]. Lovande nog rapporterade en nyligen publicerad studie från Grekland en riskminskning på 68 procent för covid-196månader efter BCG-vaccination[117]. En annan studie visade att även en tidig historia av BCG-vaccination är associerad med minskad incidens och symtom på covid-19 bland vårdpersonal [118]. Därför kan induktion av tränad immunitet genom BCG-vaccination användas som en förebyggande åtgärd mot covid-19, särskilt i den utsatta äldre gruppen.

Åldras som en multisystemsjukdom

Åldrandet lämnar ingen del av kroppen oskadd. Förutom vävnadsspecifik skada som uppstår med hög ålder, påverkar det åldrande immunsystemet många andra system och processer. Även de organ som en gång troddes sakna immunceller, såsom hjärnan, är nu kända för att hysa vävnadsbosatta immunceller och interagerar i stor utsträckning med det perifera immunsystemet. De senaste decennierna har också sett en boom i forskning om mikrobiotan, insamling av upp till 100 biljoner mikroorganismer som finns i människokroppar, främst i tarmen [119]. Mikrobiotan har nära interaktioner med värdens immunsystem och är också utsatt för åldersrelaterade störningar.

I de följande kapitlen diskuterar vi mikrobiotans och hjärnans samspel med det åldrande immunförsvaret, främst med fokus på immunminnet. Vi närmar oss särskilt denna forskning ur ett metaboliskt perspektiv, och beskriver olika cellulära metaboliska program och deras inverkan på immunminnet vid åldrande och åldersrelaterade sjukdomar. Dessutom påpekar vi rollen av epigenetisk reglering som ligger till grund för alla ämnen som diskuteras. Genom att tillhandahålla en sådan heltäckande bild, visualiserad i Fig. 1, strävar vi efter att stärka uppfattningen om åldrande som ett multisystemproblem och följaktligen informera motverkande ansträngningar.

Den här artikeln är Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x