Serum Neurofilament Light Chain är inte en användbar biomarkör för centrala nervsystemets inblandning hos kvinnor med Fabrys sjukdom Ⅱ

3. Resultat och diskussion

Serum-NfL-koncentrationen skilde sig inte signifikant mellan grupperna ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/ml; p {{8} }.9). Kvinnor med FD hade också liknandeblod hemoglobin,serumfosfat, ochPTH. Serumkalciumkoncentrationen var högre i FD-gruppen än hos friska kvinnor (2,38 ± 0.08 respektive 2,28 ± 0,11 mmol/L; p=0}.03). MMSE-, MoCA- och SF{10}}-poängen var också liknande i varje grupp.

Hos kvinnor med FD fanns en signifikant positiv korrelation mellan ålder och serumPTH-koncentration(R=0.62, sid=0.03). Samma samband sågs inte i kontrollgruppen. I FD-gruppen fanns det också en signifikant positiv korrelation mellan NfL och lyso-Gb3-koncentration (R=0.69, p=0.01).

I kontrollgruppen, en betydandenegativ korrelationhittades mellan serum NfL och hemoglobin (R=-0.8, p=0.001) MoCA-poäng (R=-0.6, p=0.04) och en positiv korrelation mellan NfL och serum-PTH-koncentration (R=0.8, p=0.0009). Dessa korrelationer fanns inte hos kvinnor med FD.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHE-EXTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

I kontrollgruppen fanns en stark negativ korrelation mellan ålder och MoCA-poäng (R {{0}}.83, p=0.00{{22 }}9) och en positiv korrelation mellan ålder och SF-36-poäng (R=0.6, p=0.04). I FD-gruppen observerades endast en signifikant korrelation mellan ålder och MoCA-poäng (R=-0.85, p=0.0004). ROC-analys visade att den bästa prediktorn för MCI i båda grupperna var eGFR. Arean under kurvan (AUC) för kvinnor med FD var 0,938 (95 % KI: 0.792 - 1.083) och i kontrollgruppen 0.857 (95 % KI: 0.628 - 1.086) . Detaljerad information om ROC-analysresultat finns i figur 2.

Vår tvärsnittsstudie med ett centrum utformades för att bevisa konceptet att NfL-nivåer i serum skulle kunna återspeglasvårighetsgraden av kognitiv funktionsnedsättningoch indirekt, nivån av CNS-engagemang hos kvinnor i tidigare stadier av FD utantidigare kliniska symptom på nervsystemetmedverkan. Hypotesen bakom studien var att skador på neuronerna hos FD-patienter skulle resultera i en ökning av koncentrationen av NfL i cerebrospinalvätska och dess penetration i den perifera cirkulationen, vilket kan bedömas genom att mäta deras serumnivåer. Loeffler T, et al. i en musmodell visade att NfL-koncentration kan vara en värdefull biomarkör inte bara vid typiska neurodegenerativa sjukdomar utan även vid andra sjukdomar som har en ytterligare neuronal komponent, som lysosomala lagringssjukdomar, t.ex. Gauchers sjukdom (15). Erante D et al. bekräftade att NfL är en bra biomarkör för neurodegeneration vid Niemann-Picks sjukdom (16). Ru Y, et al. beskrev NfL som en biomarkör för neurodegeneration i neuronal ceroid lipofuscinosis typ 2 (CLN2-sjukdom), en annanlysosomal lagringssjukdom. Dessa författare visade i en hundmodell en signifikant korrelation mellan serum-NfL-koncentration och sjukdomsprogression. På ett annat sätt, i den mänskliga delen av sin studie, kunde de inte visa samband mellan NfL-koncentration och CLN2 svårighetsgrad eller ålder hos patienterna. De visade dock att NfL-koncentrationen minskade med 50 % efter att enzymersättningsterapi inleddes (17).

De ovan citerade studierna bedömde användbarheten av NfL som en biomarkör för nervsystemets inblandning i vissa lysosomala lagringssjukdomar. Såvitt vi vet har det inte gjorts några liknande studier på patienter med FD. Vid FD har kvinnor vanligtvis ett lindrigare sjukdomsförlopp än män, vilket beror på en slumpmässig inaktivering av X-kromosomen. Allvarlig inblandning av sådana målorgan som hjärta eller njurar är dock ganska vanligt (18). Trots kvarvarande enzymaktivitet utvecklar kvinnor med FD karakteristiska symtom med åldern, inklusive symtom från centrala nervsystemet. Den kliniska manifestationen är dock mer varierad och symtomen uppträder cirka 10 år senare jämfört med män. Medianintervallet mellan debut av tidiga FD-symtom och korrekt diagnos är ännu mer försenat hos kvinnor, med en fördröjning på i genomsnitt 19 år (19). Identifieringen av markören för tidig inblandning i nervsystemet hos kvinnor med FD kan vara särskilt kliniskt relevant eftersom kvinnor med denna sjukdom utvecklar symtom mycket senare än män men nervsystemet är oftast involverat. Symtomen på FD stör signifikant patienternas dagliga funktion, vilket bidrar till en avsevärt minskad livslängd. Studier visar att den förväntade livslängden för män med Fabrys sjukdom är 15 till till och med 20 år kortare och för kvinnor är 6 till 10 år kortare jämfört med medellivslängden i befolkningen (20). I vår studie kunde vi inte bekräfta att NfL-koncentration är en kliniskt användbar biomarkör för en bedömning av graden av nervsystemets involvering hos kvinnor med FD. Det kan bero på den låga åldern på patienterna som ingick i studien och att de flesta av dem inte hade några eller måttliga typiska sjukdomssymtom från andra organ än nervsystemet. I de flesta av våra studiepersoner utfördes genetiska tester på grund av diagnosen FD hos deras släktingar.

-Gal-aktiviteterna och lyso-Gb3-koncentrationen är de serummarkörer som vanligtvis används vid diagnos och övervakning av FD. Mätning av -Gal-aktivitet i plasma eller leukocyter, som är referensmetoden för laboratoriebekräftelse av diagnosen hos män, är ofta osäkra hos kvinnliga patienter vars enzymatiska aktivitet kan variera från låga till normala värden. I vår studie hade 25 % av kvinnorna med FD normal -Gal-aktivitet och lyso-Gb3-koncentrationen var över det normala i alla fall. Grunden bakom fenotypens variation hos kvinnor är fortfarande dåligt förstådd, men rollen av X-kromosominaktivering verkar vara viktigast (21). Vid FD är även-Gb3-nivåerna alltid förhöjda hos män, men bara mellan 40 och 60 % hos kvinnor. Lyso-Gb3-nivåerna hos kvinnor ökar med åldern och ligger inom det normala intervallet i barndomen. När symtomatisk FD misstänks hos vuxna kvinnor förbättrar dock både mätningar av -Gal A och plasma även-Gb3-aktivitet det diagnostiska värdet (18).

I vår studie korrelerade inte koncentrationen av lyso-Gb3 med resultaten av testerna som validerats för diagnos av kognitiv dysfunktion och med resultaten av SF-36. Trots ingen skillnad i NfL-koncentration mellan studien och kontrollgruppen sågs en positiv signifikant korrelation mellan koncentrationen av lyso-Gb3 och NfL i populationerna av kvinnor med FD. En ansamling av lyso-Gb3-avlagringar till följd av -Gal A-brist orsakar skador på nervceller med efterföljande pro-inflammatorisk aktivitet (22,23). Det är möjligt att på grund av tidig diagnos av sjukdomen och avsaknad av tidigare neurologiska symtom i vår studiegrupp var risken för neurodegeneration låg och därför observerades ingen skillnad i serum-NfL-koncentration mellan de två grupperna

Studier gjorda hittills har visat att patienter med FD har betydande kognitiva brister (24). De flesta av studierna tillskrev förändringarna i kognitiv funktion under loppet av FD till ackumuleringen av glykosfingolipider i hjärncirkulationen (25). I vår studie hittades dock inget samband mellan även-Gb3-koncentration och kognitiv funktionsnedsättning. Många psykologiska test har utvecklats för screening för kognitiv funktionsnedsättning i klinisk praxis. De skiljer sig åt i sin känslighet och specificitet. Det vanligaste screeningtestet vid diagnos av kognitiv funktionsnedsättning är MMSE. Körver S, et al. visade att MMSE inte tillät screening för MCI hos patienter med FD och det kan förlora sitt prediktiva värde när den kognitiva funktionsnedsättningen är mildare, mindre utbredd och förekommer övervägande i den verkställande domänen, vilket verkar vara fallet i FD (14). Våra resultat överensstämmer med upptäckten att MMSE inte exakt kan skilja patienter med subtil kognitiv funktionsnedsättning från patienter utan kliniskt detekterbar kognitiv funktionsnedsättning. Därför bör MoCA föredras framför MMSE i populationer med risk för MCI eller med tidig demens. I en studie utförd av Körver S, et al. MoCA-enkäten klassificerade 21 % av patienterna med FD som MCI, jämfört med 11 % i referensgruppen (14). Dessa data överensstämmer med våra resultat. I vår studie identifierades fler patienter med MCI med MoCA-testet jämfört med MMSE.

I vår studie var medelpoängen i MMSE- och MoCA-testet liknande hos FD-kvinnor och kontrollpersoner. Löhle M, et al. fann inte heller någon signifikant skillnad i testerna med tillgång till kognitiva funktioner mellan patienter med FD och friska försökspersoner. Deras studiegrupp var större och omfattade både kvinnor och män i olika stadier av FD och med både klassisk och sen typ (11). Däremot inkluderade vår studie endast kvinnor utan några tecken på inblandning i centrala nervsystemet. Våra studieresultat tyder på att varken depression eller sjukdomens svårighetsgrad, tiden sedan FD-symtom och enzymaktivitet förutspådde en kognitiv dysfunktion. Analysen fann inget samband mellan kognitiv funktionsnedsättning och testresultat.

Njursjukdom är en av de största komplikationerna av FD och är associerad med en kontinuerlig ackumulering av glykosfingolipider i nefronet. Detta leder till progressiv förlust av GFR och så småningom till njursvikt. Njuren och hjärnan delar liknande hemodynamiska förmågor, såsom vasoreglering av mikrocirkulationen. Studier har visat att lägre eGFR var associerad med ökande svårighetsgrad av kronisk vit substans hyperintensitet (CWMH), och patienter med mer stabil eGFR hade färre stroke än de med snabbt progressiv njursjukdom (26). Vår studie antyder också vikten av eGFR-nivåer som en prediktor för MCI i denna patientgrupp. Därför är ytterligare forskning om sambandet mellan eGFR-nivåer och MCI hos FD-patienter motiverad (9).

I vår studie visade vi inget samband mellan förhöjda serumkalciumnivåer hos kvinnor med FD och serum PTH. I en tidigare studie försökte författarna belysa patomekanismen för kalciumfosfatstörningar hos patienter med FD med hjälp av en musmodell GlatmTg (CAG-A4GALT). Studieresultaten visade ett samband mellan hyperkalcemi hyperkalciuri och sekundär hypertyreos (27). Detta kan tyda på att patienter med FD löper ökad risk för accelererad benresorption och osteomalaci (28).

Vår studie har begränsningar eftersom vi har bedömt koncentrationen av NfL endast i per cirkulation. Tidigare studier visade dock att koncentrationen av NfL i blodet starkt korrelerar med dess koncentration i cerebrospinalvätskan (29,30). En annan begränsning är en liten studiegrupp, som är ett resultat av den ultralåga förekomsten av sjukdomen i befolkningen och av urvalet av endast kvinnliga patienter utan några tidigare tecken på inblandning i centrala nervsystemet typiska för FD.

4. Sammanfattningar

Resultaten av vår studie bekräftade inte sambandet mellan graden av nervsystemets involvering hos kvinnor med FD och serum NfL-nivåer. Serum NfL kan därför inte betraktas som en användbar markör för kognitiv försämring vid denna sjukdom. Vår studie visade också att MoCA är det föredragna testet för att upptäcka mild kognitiv funktionsnedsättning vid FD. Finansiering: Studien stöddes av Medical University of Lodz anslag nr. 503/1-151-02/503-01. Intressekonflikt: Författarna har inga intressekonflikter att avslöja.

Referenser

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Screening för Fabrys sjukdom vid njursjukdom: en tvärsnittsstudie på män och kvinnor. Njure Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilamentnivåer som biomarkörer i asymptomatisk och symptomatisk familjär amyotrofisk lateral skleros. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Hög serum neurofilament lätt kedja normaliseras efter hematopoetisk stamcellstransplantation för MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Serum neurofilament lätta kedjenivåer vid normalt åldrande och deras samband med morfologiska hjärnförändringar. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Cognitive function in adults aging with Fabry disease: a case-control feasibility study med hjälp av telefonbaserade bedömningar. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression hos vuxna med Fabrys sjukdom: ett vanligt och underdiagnostiserat problem. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitiv funktionsnedsättning vid depression: en systematisk översikt och metaanalys. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Stroke och kronisk njursjukdom vid Fabrys sjukdom. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitiva försämringar och subjektiva kognitiva besvär vid Fabrys sjukdom: en rikstäckande studie och genomgång av litteraturen. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Kliniska prodromer för neurodegeneration vid Anderson-Fabrys sjukdom. Neurologi. 2015; 84:1454-1464.