Serumneutralisering av SARS Coronavirus 2 Omicron sublineages BA.1 och BA.2 och cellulära immunsvar 3 månader efter boostervaccination

Abstrakt

Mål:

Vi undersökte serumneutraliserande aktivitet mot BA.1 och BA.2 Omicron sublineages och T-cellssvar före och 3 månader efter administrering av boostervaccinet hos vårdpersonal (HCWs).

Metoder:

HCWs i åldern 18-65 år som vaccinerades och fick boosterdoser av BNT162b2-vaccinet inkluderades. AntieSARS coronavirus 2 IgG-nivåer och cellulärt svar (genom interferong ELISpot-analys) utvärderades hos alla deltagare, och neutraliserande antikroppar mot Delta, BA.1 och BA.2 utvärderades hos deltagare med minst ett uppföljningsbesök 1 eller 3 månader efter administrering av boosterdosen.

Det finns ett visst samband mellan boosterdosen av BNT162b2-vaccinet och immunitet. Enligt resultaten från kliniska prövningar utförda av vaccintillverkare kan två doser av BNT162b2-vaccinet med ett intervall på 3 veckor tillåta mer än 90 procent av vaccinatorerna att få relativt stark immunitet och effektivt bekämpa infektionen av det nya coronaviruset. Vissa forskare tror att en ökning av dosen i viss utsträckning kan förbättra immuniteten hos vaccinmottagare, särskilt för den möjliga antigena variationen av vissa nya varianter av coronavirus.

Boosterdoser av vaccinet ledde dock inte till bättre resultat. För höga doser kan orsaka vissa biverkningar, såsom feber, trötthet och andra biverkningar. Dessutom är bildandet av vaccinimmunitet också nära relaterat till det individuella immunsystemets medfödda tillstånd och interaktionen med den yttre miljön. Därför behöver enskild vaccination med BNT162b2-vaccinet fortfarande vaccineras enligt rekommendationerna från vaccintillverkaren, och rimliga vaccinationer bör utföras enligt professionella råd från läkare. Ur denna synvinkel måste vi ägna särskild uppmärksamhet åt förbättringen av immuniteten. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten. Köttaska innehåller en mängd olika biologiskt aktiva ingredienser, såsom polysackarider, två svampar, Huang Li, etc. Dessa ingredienser kan stimulera immunförsvaret. Olika typer av celler i systemet ökar deras immunförsvar.

Klicka cistanche tubulosa fördelar

Resultat:

Bland 118 HCWs som fick boosterdosen deltog 102 och 84 deltagare i 1-månadsbesöken respektive 3-månadsbesöken. Före boostervaccindosen kunde en låg serumneutraliserande aktivitet mot Delta, BA.1 och BA.2 detekteras hos endast 39/102 (38,2 procent), 8/102 ( 7,8 procent ), respektive 12/102 (11,8 procent ) deltagare. Efter 3 månader upptäcktes neutraliserande antikroppar mot Delta, BA.1 och BA.2 hos 84/84 (100 procent), 79/84 (94 procent) respektive 77/84 (92 procent). Geometriska medeltitrar för neutraliserande antikroppar mot BA.1 och BA.2 var 2.2-faldigt och 2.8-faldigt reducerade jämfört med de för Delta. Från 1 till 3 månader efter administreringen av boosterdosen hade deltagare med en ny historia av SARS coronavirus 2-infektioner (n ¼ 21/84) ihållande nivåer av S1-reaktiva specifika T-celler och neutraliserande antikroppar mot Delta och BA.2 och 2 .2-faldig ökning av neutraliserande antikroppar mot BA.1 (p 0,014). Omvänt neutraliserande antikroppstitrar mot Delta (2.5-faldig minskning, p < 0,0001), BA.1 (1.5-faldig, p 0.02) och BA.2 (2- gånger, p < 0,0001) minskade från 1 till 3 månader efter administreringen av boosterdosen hos individer utan någon nyligen infektion.

Diskussion:

Boostervaccindosen gav ett signifikant och liknande svar mot BA.1 och BA.2.

Omicron sublineages; emellertid minskade immunsvaret i frånvaro av en nyligen genomförd infektion.

Introduktion

Varianten Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dök upp i slutet av 2021 och konkurrerade snabbt ut den redan mycket överförbara Delta-varianten.

Den första underlinjen av denna variant, BA.1, blev dominerande i Europa mellan december 2021 och januari 2022 och skapade allvarlig oro över vaccinernas effektivitet på grund av den betydande flykten från neutraliserande antikroppar. Faktum är att Omicron uppvisade många epitopiska modifieringar av spikeproteinet, och eftersom de tillgängliga vaccinerna mot coronaviruset 2019 (COVID-19) bereddes med den ursprungliga härstamningen, var neutraliserande aktivitet mot Omicron frånvarande eller mycket låg även hos vaccinerade personer [1 ,2].

Den efterföljande underlinjen BA.2 ersatte snabbt den tidigare i Europa runt mars 2022 till april 2022, och andelen nya underlinje BA.4 och BA.5 ökade i juni 2022 [3]. BA.2 har visat en selektiv fördel gentemot BA.1, särskilt förbättrad överföringsförmåga, och kan återinfektera tidigare BA.1-infekterade individer [4,5].

Nya data har visat att mer än 6 månader efter den primära vaccinationskursen, var neutraliserande antikroppar mot Omicron-sublineages oupptäckbara eller vid mycket låga nivåer; neutraliserande antikroppstitrar ökade dock signifikant några veckor efter administrering av boostervaccination (tredje dosen) [6e8].

I denna studie utvärderade vi de neutraliserande antikroppssvaren mot BA.1- och BA.2-sublineages av Omicron-varianten parallellt med den tidigare Delta-varianten i en kohort av vårdpersonal (HCW) som vaccinerades och fick boosterdoser av BNT162b2-mRNA:t vaccin (PfizereBioNTech). Dessutom undersöktes cellulära svar på SARS-CoV-2 och förekomsten av infektion efter boosterdosen analyserades.

Metoder

Denna studie är en del av MONITOCOV-Aging-projektet (Monitoring the immune response to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination in older people), i vilket protokolländringarna avseende nuvarande data godkändes av Ile-De-France V ( ID-CRB 2021- A00119-32) ​​etikkommitté.

HCWs inkluderades i följd i studien om de inte hade någon signifikant kronisk sjukdom och ingen medicin som kunde påverka deras immunsvar (inklusive steroider och immunsuppressiva terapier), och var 18-65 år gamla. Alla deltagare fick initialt två doser av BNT162b2-vaccinet med ett 3-veckas doseringsintervall. Boosterdosen administrerades till deltagarna enligt franska nationella riktlinjer (minst 6 månader efter den primära vaccinationskursen). Data från proverna som tagits före och 3 månader efter primärvaccinationen har rapporterats tidigare [9], och data från proverna som tagits före administreringen av boostern samt 1 och 3 månader efter administreringen av boosterdoserna rapporteras. i den här studien.

AntieSARS-CoV-2 IgG-nivåer och neutraliserande antikroppar (med hjälp av en neutraliseringsanalys av levande virus) mot Delta-variant och BA.1- och BA.2 Omicron-sublineages utvärderades. Cellulära svar utvärderades genom interferon g ELISpot-analys.

Se tilläggsmaterialet för detaljerade metoder.

Resultat

Totalt 118 personer som fick boosterdosen inkluderades. Prover togs 1 månad efter administreringen av boosterdosen för 102 försökspersoner, och endast 84 deltagare deltog i 3-månadens besök. Mediantiden (interkvartilintervall) mellan den initiala vaccinationen (andra dosen) och boosterdosen var 254 (248e265) dagar.

Tre månader efter den primära vaccinationskursen (dos 1 och 2) var mediannivån (interkvartilt intervall) av antieSARS-CoV-2 IgG 1125 (653e1828) BAU/ml. Detta värde sjönk till 290 (200e534) BAU/ml före den tredje dosen och nådde sedan en topp på mer än 2080 BAU/ml 1 och 3 månader efter administreringen av boosterdosen (Fig. 1a). Antalet S1-reaktiva T-celler ökade också 1 och 3 månader efter administreringen av boosterdosen (Fig. 1a).

Såsom visas i Fig. Ib, före administrering av boostervaccindosen, var serumneutraliserande aktivitet mot Delta, BA.1 och BA.2 detekterbar hos endast 39/102 (38,2 procent), 8/102 (7,8 procent) och 12/102 (11,8 procent) deltagare, respektive, med låga neutraliserande antikroppstitrar som sträckte sig från 20 till 160. Geometriska medeltitrar (GMT) låg under detektionsgränsen på 20 för alla varianter.

En månad efter administrering av boosterdosen observerades en neutraliserande aktivitet mot Delta, BA.1 och BA.2 hos 102/102 (100 procent), 99/102 ( 97 procent ), respektive 101/102 (99 procent ) testade sera. Dessutom ökade GMT för neutraliserande antikroppar (95 procent CI) signifikant till 465 (373e579) för Delta, 105 (85e131) för BA.1 och 99 (82e121) för BA.2, vilket indikerar att GMT mot Delta var 4 .4- gånger och 4.7- gånger högre än de mot BA.1 (p < 0,0001) respektive BA.2 (p < 0,0001).

Tre månader efter administrering av boosterdosen detekterades neutraliserande antikroppar mot Delta, BA.1 och BA.2 hos 100 procent (n ¼ 84/84), 94 procent (n ¼ 79/84) , respektive 92 procent (n ¼ 77/84) av deltagarna, och GMT var 260 (203e334), 102 (76e136) respektive 69 (54e88). GMT mot BA.1 och BA.2 var 2.6-faldigt och 3.8-faldigt reducerade jämfört med de mot Delta 3 månader efter administrering av boosterdosen (p < 0,0001 i båda jämförelserna) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 procent av fallen under denna period). Infektionen bekräftades av ett positivt RT-PCR-testresultat hos tio individer, där infektionen inträffade under de första 4 veckorna (1 försöksperson) eller de följande 8 veckorna (9 försökspersoner) efter administrering av boostervaccinationen. En asymtomatisk infektion, inte bekräftad av RT-PCR av denna anledning [10] och inte detekterbar genom serologiska tester med antigener från spikproteinet, misstänktes starkt hos de återstående 11 individerna av en signifikant ökning av N-reaktiva specifika T-celler i interferonet g ELISpot-analys eftersom N-proteinet inte är ett antigen som BNT162b2 riktar in sig på (Fig. 1c).

Subgruppsanalys visade att 3 månader efter administreringen av boosterdosen var S1-reaktiva specifika T-celler (Fig. 1c) och neutraliserande antikroppsnivåer mot alla varianter högre i gruppen med en historia av posteboosterdosinfektion än hos deltagare utan nyligen infektion ( Fig. Id och Tabell S1). Faktum är att GMT (95 procent CI) för neutraliserande titrar minskade från 1 till 3 månader efter administrering av boosterdosen hos individer utan någon nyligen infektion med Delta (482 [366e635] vs. 190 [143e252] ; 2.5-faldig minskning; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] vs. 74 [85e142]; 1.{ {26}}faldig minskning; p 0,02), eller BA.2-variant (104 [81e133] vs. 52 [39e69]; 2-faldig minskning; p < 0,0001). Omvänt hade deltagare med en ny historia av SARS-CoV-2-infektion ihållande nivåer av S1-reaktiva specifika T-celler och neutraliserande antikroppar mot Delta och BA.2, och neutraliserande antikroppar mot BA.1 ökade från 128,5 (72e229) till 277 (137e557) (2.2-faldig ökning; p 0,014). (Fig. Id och Tabell S1).

Diskussion

I denna studie utvärderade vi det vaccininducerade svaret mot Omicron-subvarianter. Vi fann att 8,5 månader (median) efter den primära vaccinationskursen med två doser av ett mRNA-vaccin, visade HCWs ett minimalt neutraliseringsantikroppssvar mot Delta-varianten och BA.1 och BA.2 Omicron-sublineages. Efter administrering av boosterdosen uppvisade deltagarna en starkare neutraliserande förmåga inte bara mot Delta-varianten utan även mot BA.1 och BA.2. Detta överensstämmer med resultaten i tidigare rapporter avseende BA.1 [2,11e15] och BA.2 [6e8]. Emellertid var medianneutraliserande antikroppstitrarna mot BA.1 och BA.2 1 och 3 månader efter administrering av boosterdosen signifikant reducerade jämfört med de för den tidigare Delta-varianten, vilket tyder på minskad effektivitet av boostervaccination mot Omicron-varianten.

Intressant nog, 1 månad efter administrering av boosterdosen, observerade vi liknande neutraliserande antikroppsnivåer mot BA.1 och BA.2, vilket framhävde att immunsvaret inducerat av BNT162b2-vaccinet var liknande för båda varianterna. Detta fynd från de första veckorna efter administrering av boosterdosen överensstämmer med de i andra rapporter [6,7]. Nedgången över tid verkade dock vara mer uttalad för den neutraliserande aktiviteten mot BA.2. Denna observation, som behöver bekräftas, skulle delvis kunna förklara ökningen av BA.2 och ersättningen av BA.1, vilket förmodligen beror på flera faktorer.

Som förväntat leder förekomsten av en SARS-CoV-2-infektion efter administrering av boosterdosen till ett starkt immunsvar [9]. Upprätthållandet eller till och med ökningen av aktiviteten hos neutraliserande antikroppar mot Omicron-varianten hos patienter med SARS-CoV-2-infektion efter administrering av boosterdosen tyder på att ytterligare antigenexponering kan förbättra ett minnessvar. Denna observation beror sannolikt på utökad B-cellsrepertoar och ökad affinitetsmognad efter ytterligare antigenexponering, som tidigare föreslagits [16,17].

Den främsta styrkan i vår studie är utvärderingen av cellulära svar tillsammans med det humorala svaret 3 månader efter administreringen av boosterdosen och den positiva effekten av en tidig posteboosterdosinfektion på immunsvarets ihållande. Den främsta svagheten med vår studie är att vi inte kan jämföra effektiviteten av BNT162b2 med effekten av andra mRNA-vacciner eller COVID-19-vaccinkombinationer.

Sammanfattningsvis gav boosterdoser av covid-19-vacciner, som ytterligare antigenexponering, ett starkt svar mot BA.1- och BA.2 Omicron-sublineages. Ändå kommer svaret sannolikt att minska med tiden, och detta är en av faktorerna att ta hänsyn till för framtiden för SARS-CoV-2-vaccinstrategier. Folkhälsokonsekvenserna av dessa fynd är att ytterligare en förstärkning kan behövas för att upprätthålla ett konsekvent immunsvar hos individer som löper risk att drabbas av allvarlig covid-19 i och med den senaste tidens uppkomst av nya sublineages (BA.4 och BA.5) ).

Författarbidrag

EKA, JD, BCS, ML och GL konceptualiserade och designade studien, samlade in data, utförde dataanalysen och skrev och reviderade manuskriptet. EKA, JD, BCS, ML och GL tar fullt ansvar för dataintegriteten och dataanalysens noggrannhet. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA och YY deltog i dataanalysen och revisionen av manuskriptet . ML och GL bidrog lika till detta arbete och delar liknande författarskap. Alla författare gav slutgiltigt godkännande för versionen som skulle skickas in.

Insynsförklaring

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter. Den här studien fick märkningen Covid-19 National Research Priority, tilldelad av National Steering Committee on Therapeutic Trials and Other COVID-19 Research (CAPNET). Detta arbete stöddes av den franska regeringen genom programmet Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) som förvaltades av Agence Nationale de la Recherche och stöddes också av en sponsring från GMF under överinseende av ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie använder Emergentes).

Erkännanden

Vi är tacksamma till Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th er ese Meleszka, Catherine Mortka och Anthony Rabat för deras tekniska stöd och Bertrand Accart för hans bidrag (Centre de Ressources Biologiques, BRIF-nummer BB 0033-00030). Vi är också tacksamma mot Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koanga, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut och alla sjuksköterskor som är inblandade i patientprovtagning och Mathieu Tronchon för datainsamling.

Referenser

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. mRNA-baserade covid-19-vaccinförstärkare inducerar neutraliserande immunitet mot SARS-CoV-2 Omicron-variant. Cell 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Betydande flykt av SARS-CoV-2 Omicron till antikroppsneutralisering. Nature 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] SARS-CoV-2 varianter av oro den 25 augusti 2022. European Centre for Disease Prevention and Control. Åtkomst 31 augusti 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH, et al. Överföring av SARS-CoV-2 Omicron VOC-subvarianter BA.1 och BA.2: bevis från danska hushåll. medRxiv [Preprint] Upplagt 30 januari 2022https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE, et al. Förekomst och betydelse av Omicron BA.1-infektion följt av BA.2-återinfektion. medRxiv [Förtryck]. Upplagt 22 februari 2022https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. Neutralisering av SARS-CoV-2 Omicron BA.1 och BA.2 varianter. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG, et al. Serumneutralisering av SARS-CoV-2 Omicron BA.1 och BA.2 efter BNT162b2 boostervaccination. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https:// doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C, et al. Neutralisering av SARS-CoV-2 Omicrons underlinjer BA.1, BA.1.1 och BA.2. Cell Host Microbe 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. Patienter med svår SARS-CoV-2 utvecklar ett högre specifikt T-cellssvar. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. Storskalig IgM- och IgG SARS-CoV-2-serologisk screening bland vårdpersonal med låg infektionsprevalens baserat på nasofaryngeala pinnprover på ett italienskt universitetssjukhus: perspektiv för folkhälsan. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. Minskade neutraliseringssvar mot SARS-CoV-2 Omicron VoC efter mRNA- eller vektorbaserade COVID-19-vaccinationer medRxiv [Preprint]. Upplagt 21 december 2021https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2 Delta- och Omicron-varianterna efter heterolog CoronaVac plus BNT162b2 boostervaccination. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. Plasmaneutralisering av SARS-CoV-2 Omicron-varianten. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M, et al. Homolog eller heterolog booster av inaktiverat vaccin minskar SARS-CoV-2 Omicron-variantflykt från neutraliserande antikroppar. Emerg Microbe. Infect 2022;11:477e81. https:// doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M, et al. Neutralisering och hållbarhet av 2 eller 3 doser av BNT162b2-vaccinet mot Omicron SARSCoV-2. Cell Host Microbe 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z, et al. Affinitetsmognad av SARS-CoV-2-neutraliserande antikroppar ger styrka, bredd och motståndskraft till virusutrymningsmutationer. Immunity 2021;54: 1853e68.

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. Ökad styrka och bredd av SARS-CoV-2-neutraliserande antikroppar efter en tredje mRNA-vaccindos. bioRxiv [Förtryck]. Upplagt 15 februari 2022https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com