Bör vi fortsätta att använda renin-angiotensin-aldosteron-systemblockerare hos patienter med covid-19?

ABSTRAKT

Patienter medkronisk njursjukdom, kronisk hjärtsvikt, ochhypertonihar enökad risk för coronavirus sjukdom2019 (COVID-19)-relaterat dödsfall.Renin-angiotensin-aldosteronsystemblockerare (RAS) ordineras vanligtvis för att minska sjuklighet och dödlighet under dessa tillstånd. Efterpreklinisk demonstration av covid-19viralt inträde i celler via angiotensinomvandlande enzym-2, ifrågasattes användningen av RAS-blockerare hos infekterade individer. Theodorakopoulou et al. granska patofysiologin bakom den hypotesen och observationella eller kliniska prövningar av RAS-blockerare och covid-19. Trots att det är ett vetenskapligt hotspot i en pågående debatt är utsättning av RAS-blockerare inte associerat med förbättrade kliniska resultat vid covid-19 och kan ha potentiellt skadliga effekter, inklusive exacerbation av den underliggande sjukdomen.

Nyckelord: kronisk njursjukdom, covid-19,hypertonirenin-angiotensinsystemet

NY växtbaserad FORMULERING FÖRKRONISK NJURSJUKDOM

Hypotetiska skadliga effekter av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS)-blockerare har varit bland de mycket omdebatterade ämnena under pandemin av coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19) baserat på prekliniska studier som visar att virus tar sig in genom bindning av spiken. protein till angiotensin-omvandlande enzym (ACE)-2 på cellytan, eftersom ACE-2 kan uppregleras genom behandling med RAS-blockerare. Theodorakopoulou et al. [1] granskade den senaste utvecklingen genom att utforska den patofysiologiska ramen bakom denna hypotes och bedöma de observations- och interventionella kliniska studier som hittills genomförts.

Användningen av RAS-blockerare har associerats med nedregleringen av lösligt ACE-2, en molekyl som kan begränsa infektion med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) genom att fungera som en lockbetereceptor, och uppregleringen av cellmembranet ACE-2, som fungerar som en viral receptor och inträdesställe. Icke desto mindre skulle detta vara en avsevärd underskattning av komplexiteten hos RAS, eftersom viruspartiklar aggregerade av lösligt ACE-2 kan tas upp i celler via receptormedierad endocytos genom angiotensin-1-receptorn (AT1R) eller arginin vasopressinreceptor-1B. Samtidigt kan vissa RAS-komponenter, såsom angiotensin (1–7), ha vävnadsskyddande egenskaper. Även om studier som undersöker effekterna av RAS-blockerare på svårighetsgraden av covid-19 är begränsade, har observations- och interventionsstudier inte visat något samband mellan användningen av RAS-blockerare och covid{14}} svårighetsgrad bedömd som dödlighet, sjukhusvistelse, sjukhusvistelsens längd, behov av mekanisk ventilation eller behov av intensivvårdsinläggning. Därför har Theodorakopoulou et al. drog slutsatsen att användningen eller utsättningen av RAS-blockerare ännu inte har kopplats tillsvårighetsgraden av covid-19i kliniska studier. Däremot väntar man på resultaten av olika pågående försök.

RAS-blockerare, inklusive ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (ARB), är bland de vanligast föreskrivna läkemedlen i världen eftersom de är indicerade för behandling av vanliga tillstånd som högt blodtryck, kronisk hjärtsvikt och kronisk njursjukdom, som alla har en kombinerad prevalens på över 50 % i den vuxna befolkningen i USA [2, 3]. Patienter med sådana komorbiditeter utgör den mest sårbara populationen för covid-19 när det gäller sjukhusvistelse, intensivvårdsinläggning, längd på sjukhusvistelse och dödlighet [4]. Dessutom har COVID-19 direkta och indirekta effekter på kardiovaskulära och renala systemen under den akuta fasen av infektionen såväl som i den post-infektionsperioden [5–7]. Därför är korrekt behandling av sådana patienter med lämplig farmakoterapi en användbar nyckel för att förbättra resultaten. Avbrytande av RAS-blockerare har föreslagits vid covid-19, men ingen nytta har ännu visats i kliniska studier. Dessutom kan avbrytande eller byte av RAS-blockerare ha skadliga effekter på kontrollen av hypertoni, njurskada (t.ex. proteinuri) och kardiovaskulära funktioner, vilket till och med kan förvärra de kliniska resultaten under de akuta och kroniska faserna av covid-19 [ 8–10]. Förutom deras potentiella skyddande effekter mot inflammatoriska svar som ses under den akuta fasen av covid-19 via angiotensin (1–7)–AT2R- eller angiotensin (1–7)–MasR-vägarna, som båda är antiinflammatoriska , anti-proliferativ och anti-fibrotisk, avbrytande av behandling med RAS-blockerare kan försämra prognosen via exacerbation av akut hjärtsvikt eller hypertoni eller försämring av njurskador [11, 12].

En av de största begränsningarna i kliniska studier som bedöms i denna översikt är uteslutningen av patienter med kontraindikationer från att avbryta behandling med RAS-blockerare, inklusive högriskpatienter för akut hjärtsviktsexacerbation. Även om uteslutningen av sådana patienter är rimlig i studiedesignen är det viktigt att betona att det minskar generaliserbarheten av resultaten som nämnts av författarna. En annan viktig begränsning av dessa studier är det lilla antalet kliniska prövningar, särskilt randomiserade kliniska prövningar, jämfört med de pågående prövningarna som potentiellt kan leda till resultat som kan motsäga tidigare fynd från mindre studier. På liknande sätt har studier hittills ett lågt antal deltagare avseende en av de vanligaste förskrivna läkemedelsgrupperna, vilket kan resultera i en större felmarginal och en lägre nivå av förtroende för det kliniska utfallet. En alternativ hypotes (dvs potentiellt vävnadsskydd genom RAS-blockad) har lett till alternativa prövningsdesigner där RAS-blockerare terapi läggs till den terapeutiska regimen för covid-19-patienter istället för att avbrytas. Dessutom har de flesta studier inte utvärderat de individuella effekterna av ACE-hämmare och ARB separat trots hypotesen att de kan bete sig annorlunda [t.ex. ARB kommer att binda till AT1R, som nyligen visat sig vara en väg för viral inträde i celler och öka tillgängligheten av angiotensin 2 och, alltså substrattillgänglighet för ACE-2, vilket potentiellt underlättar genereringen av vävnadsskyddande angiotensin (1–7)]. I detta avseende leder analys av varje läkemedelsgrupp separat till en ytterligare minskning av provstorleken och nivån av förtroende i varje studie.

Sammanfattningsvis är RAS-blockerare en viktig del av behandlingen av kronisk njursjukdom, kronisk hjärtsvikt och anspråkslöshet. Deras användning har undersökts avseende potentiella skadliga och gynnsamma effekter under de akuta och kroniska faserna av covid-19-infektion. Som konstaterats av Theodorakopoulou et al., har avbrytande av behandling med RAS-blockerare ännu inte associerats med ett bättre kliniskt resultat hos covid-19-patienter, trots hypoteser som härrör från prekliniska studier. Flera pågående kliniska prövningar undersöker dock de potentiella terapeutiska effekterna av utsättning av RAS-blockerare eller lösliga ACE-2-receptorer. Dessa studier kan ytterligare klargöra problemet och påverka terapeutiska riktlinjer för hantering av covid-19.

TACK

MK erkänner tacksamt användningen av tjänsterna och faciliteterna vid Koc University Research Center for Translational Medicine (KUTTAM), finansierat av Turkiets ordförandeskap, ordförandeskapet för strategi och budget. Innehållet är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från ordförandeskapet för strategi och budget.

ETISKT GODKÄNNANDE

Den här artikeln innehåller inga studier med mänskliga deltagare eller djur utförda av någon av författarna.

FINANSIERING

Något bidrag finansierade inte denna studie.

INTRESSEKONFLIKTER

MK är medlem i CKJ-redaktionen. Alla andra författare förklarar att de inte har någon intressekonflikt.

REFERENSER

1. Theodorakopoulou MP, Alexandrou ME, Boutou AK, et al. Renin-angiotensin-systemblockerare under covid-19-pandemin: en uppdatering för patienter med högt blodtryck och kronisk njursjukdom. Clin Kidney J 2021; doi: 10.1093/ckj/ sfab272

2. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiologi och etiologi för hjärtsvikt. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 368–378

3. Kario K, Morisawa Y, Sukonthasarn A et al. Covid-19 och hypertoni-bevis och praktisk hantering: Vägledning från HOPE Asia Network. J Clin Hypertens (Greenwich) 2020; 22: 1109–1119

4. Rosenthal N, Cao Z, Gundrum J, et al. Riskfaktorer förknippade med dödlighet på sjukhus i ett nationellt urval av patienter med covid-19 i USA. JAMA Network Open 2020; 3: e2029058

5. ELSÜRER R. Patologiska egenskaper hos covid-19-infektion från biopsi och obduktionsserier. Tuberk Toraks 2020; 68: 160–167

6. Apetrii M, Enache S, Siriopol D, et al. Ett helt nytt kardiorenalt syndrom i COVID-19-miljön. Clin Kidney J 2020; 13: 291–296

7. Kanbay M, Medetalibeyoglu A, Kanbay A et al. Akut njurskada hos inlagda covid-19-patienter. Int Urol Nephrol 2021; doi: 10.1007/s11255-021-02972-x

8. Ertuglu LA, Kanbay A, Afsar B et al. COVID-19 och akut njurskada. Tuberk Toraks 2020; 68: 407–418

9. Carriazo S, Kanbay M, Ortiz A. Njursjukdom och elektriska troglodyter vid covid-19: mer än vad man kan se. Clin Kidney J 2020; 13: 274–280