Sömn-vaken rytmstörning är associerad med cancerrelaterad trötthet vid akut lymfoblastisk leukemi hos barn

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 och Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pediatric Oncology, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Nederländerna,

2Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, Nederländerna,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Nederländerna,

4Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience (An Institute of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences), Amsterdam, Nederländerna,

5 Institutionen för integrativ neurofysiologi, Amsterdam Neuroscience, Centre for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Nederländerna,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psykiatri, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Nederländerna,

7 Institutionen för pediatrisk onkologi, Sophia Children's Hospital, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nederländerna,

8 Institutionen för pediatrisk onkologi, Amalia Children's Hospital, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nederländerna,

9 Institutionen för pediatrisk onkologi, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Amsterdam, Nederländerna och

10 Institutionen för pediatrisk onkologi, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, Nederländerna

För mer information: ali.ma@wecitanche.com

Abstrakt

Studiemål:

Att jämföra sömn-vakna rytmer, melatonin ochcancerrelaterad trötthethos pediatriska patienter med akut lymfatisk leukemi (ALL) till friska barn och för att bedöma sambandet mellan sömn-vakna resultat ochcancerrelaterad trötthet.

Metoder:

En nationell kohort av ALLA patienter (2–18 år) inkluderades. Sömn-vakna rytmer mättes med hjälp av aktigrafi och genererade följande variabler: Interdaglig stabilitet (IS): högre IS reflekterar högre stabilitet; intradagsvariabilitet (IV): lägre IV indikerar mindre fragmentering; L5- och M10-tal: aktivitetsvärden under de fem minsta respektive 10 mest aktiva timmarna; och relativ amplitud (RA): förhållandet mellan L5 och M10 räkningar (högre RA återspeglar en mer robust rytm). Melatoninmetaboliten, 6-sulfatoximelatonin (aMT6s), utvärderades i urin.Cancerrelaterad trötthetbedömdes med PedsQL MultidimensionalTrötthetSkala. Med hjälp av regressionsmodeller jämfördes sömn-vakna rytmer, aMT6s och cancerrelaterad trötthet med friska barn, och samband mellan sömn-vakna resultat och cancerrelaterad trötthet bedömdes hos ALLA patienter.

Resultat:

Totalt deltog 126 patienter (svarsfrekvens: 67 procent ). Antal IS, RA och M10 var lägre hos patienter jämfört med friska barn (p < 0,001).="" amt6s="" nivåer="" var="" jämförbara="" med="" friska="" barn="" (p="0.425)." patienter="" med="" all="" var="">tröttjämfört med friska barn (p < 0.001).="" lägre="" is-,="" ra-="" och="" m10-tal="" och="" högre="" iv="" var="" signifikant="" associerade="" med="" fler="" förälderrapporterade="">Trötthet. Samband mellan sömn-vakna rytmer och självrapporterad cancerrelaterad trötthet var inte statistiskt signifikanta.

Slutsatser:

Sömn-vaken rytmnedsättning är förknippad med mercancerrelaterad trötthethos pediatriska ALL-patienter. Insatser som syftar till att förbättra sömnhygienen och uppmuntra till fysisk aktivitet kan minskacancerrelaterad trötthet.

Nyckelord: aktigrafi; akut lymfoblastisk leukemi; cancerrelaterad trötthet; fysisk aktivitet; barn sömn-vakna rytmer

Introduktion

Sömn och vakenhet visar en dygnsrytm, som drivs av de suprachiasmatiska kärnorna som finns i den främre hypotalamus [1]. För att anpassa den cirkadiska sömn-vakna cykeln till den miljömässiga 24-timme ljus-mörker cykeln måste den synkroniseras med externa signaler, såsom schemalagd sömn, fysisk aktivitet, måltider och, viktigast av allt, ljus [1–4 ]. Förmågan att upprätthålla en robust sömn-vaken rytm kan ses som en oberoende indikator på hälsa [5]. Dessutom har störningar och felaktig anpassning av sömn-vakna rytmer associerats med flera negativa hälsoeffekter, såsom kronisk trötthet, nedsatt kognitiv funktion, ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar, psykiatriska sjukdomar, diabetes och cancer [3, 6–8] . Störda sömn-vakna rytmer har rapporterats hos vuxna med cancer [9–11]. Svårighetsgraden av dessa störningar är förknippad med sämre cancerspecifika utfall (inklusive försämrat svar på behandling och minskad överlevnadsfrekvens). Hos pediatriska patienter med akut lymfatisk leukemi (ALL) och med tumörer i centrala nervsystemet (CNS) beskrivs också nedsatt sömn-vila-aktivitetsmönster [12, 13]. Både hos vuxna cancerpatienter och hos pediatriska cancerpatienter var mindre robusta sömn-vakna rytmer kopplade till mer allvarlig cancerrelaterad trötthet [9, 12, 13]. Cancerrelaterad trötthet är en av de vanligaste biverkningarna av cancerbehandlingar som kvarstår efter avslutad behandling [14–17]. Det är ett plågande och handikappande symptom som försämrar skolans funktion och minskar förmågan att delta i sociala roller och aktiviteter [18, 19].

Cancerrelaterad trötthet är ett multidimensionellt problem och de bakomliggande orsaksmekanismerna är ännu inte väl förstådda. En biopsykosocial modell inklusive demografiska, biologiska, medicinska, funktionella och beteendemässiga faktorer som bidrar till cancerrelaterad trötthet verkar trolig [15]. Sömn-vakna rytmen, inklusive flera faktorer i denna biopsykosociala modell (som biologiska och beteendemässiga faktorer), kan spela en roll i orsakssambandet av cancerrelaterad trötthet. Därför kan sömn-vakna rytmen potentiellt ge ledtrådar för att förbättra cancerrelaterad trötthet hos barncancerpatienter. Det finns flera metoder för att utvärdera dygnsrytmer. Sömn-vakna rytmer kan diskret bedömas med aktigrafi. Actigrafi är mycket mindre invasiv jämfört med guldstandard polysomnografi, och dessutom kan den registrera sömn-vakna mönster kontinuerligt över längre perioder i en ambulant miljö [20]. De registrerade tidsserierna av aktivitet kan analyseras för att erhålla variabler som kvantifierar fragmenteringen av sömn-vakna cykeln, dess förmåga att synkronisera till 24-timmar ljus-mörker cykeln och nivåer av dagtid och nattlig fysisk aktivitet. Dessutom har bedömningen av melatonin använts som en endogen markör för dygnsdysregulationer. Melatoninproduktionen påverkas inte av andra yttre påverkan än ljus, till skillnad från andra dygnsrytmmarkörer, och är därför en kraftfull biomarkör i bedömningen av dygnsdysregulation [21].

Endogen störning av melatoninproduktionen förväntas inte hos pediatriska patienter med ALL, eftersom strukturer involverade i melatoninproduktion och frisättning (såsom den suprachiasmatiska kärnan och tallkottkörteln) i allmänhet inte påverkas. Men flera faktorer under ALL-behandling (såsom behandlingsrelaterade toxiciteter och sjukhusvistelse) kan påverka ljusexponering och därefter melatoninproduktion [21]. Det finns begränsade bevis på sömn-vakna rytmer och sambandet med cancerrelaterad trötthet hos pediatriska cancerpatienter [12, 13]. Ett sådant förhållande skulle kunna främja vår kunskap om etiologin av cancerrelaterad trötthet och vägleda utvecklingen av interventioner för att förbättra välbefinnandet hos barncancerpatienter. Dessutom används melatonin i klinisk praxis, även om det ännu inte har fastställts om melatoninnivåerna faktiskt störs hos barncancerpatienter. Nyligen publicerades ett positionsdokument på uppdrag av International Psycho-Oncology Society Pediatrics Special Interest Group med rekommendationer för att utöka sömnforskningen inom pediatrisk onkologi [22]. De rekommenderade att ta itu med luckorna i att förstå sambandet mellan sömn-vakna rytmer och hälsoresultat längs banan av pediatrisk cancer. Dessutom nämnde författarna behovet av ytterligare forskning för att vägleda melatoninanvändning inom pediatrisk onkologi. Därför syftar denna studie till att: (1) bestämma sömn-vakna rytmer, melatoninnivåer och cancerrelaterad trötthet hos patienter med ALL och jämföra dessa resultat med friska barn, och (2) utvärdera sambandet mellan sömn-vakna rytmvariabler och cancerrelaterad trötthet.

Metoder

Patienter och procedurer

Resultaten som beskrivs här är en del av SLAAP [SLEEP]-studien (Sömn hos barn med akut lymfoblastisk leukemi och deras föräldrar), en multicenterstudie om sömn(-vakna rytmer), livskvalitet och cancerrelaterad trötthet hos pediatriska patienter med ALLA och deras föräldrars funktion. Bedömningen bestod av patient- och föräldrarrapporterade frågeformulär (sömn, livskvalitet, cancerrelaterad trötthet och föräldrarnas nöd), en sömnlogg och en 1-veckors aktigrafibedömning. Dessutom samlades ett tomrum med urin första morgonen för bedömning av 6-sulfatoximelatonin (aMT6s). Resultat på sömn-vakna rytmer, melatoninnivåer och cancerrelaterad trötthet rapporteras här. Patienter identifierades genom registret Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) som inkluderar alla pediatriska patienter med diagnosen cancer eller låggradig malignitet i Nederländerna. Patienterna var kvalificerade om de: (1) behandlades enligt DCOG ALL-11 behandlingsprotokoll och (2) äldre än eller lika med 2 år vid bedömningen. Dessutom behövde föräldrar och patienter behärska holländska tillräckligt för att fylla i frågeformulären. Patienter rekryterades mellan augusti 2013 och juli 2017 i följande holländska pediatriska onkologiska centra: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center och VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for pediatric oncology Utrecht, Sophia Children's Hospital/Erasmus Medical Center Rotterdam, Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen, Amalia Children's Hospital/Radboud University Medical Center Nijmegen.

Föräldrar och patienter som är 12 år eller äldre lämnade informerat samtycke för deltagande. Bedömningen planerades efter den första behandlingsfasen (dvs induktions- och re-induktionsterapi), som varade ca 3 månader och anses vara den mest intensiva fasen av ALL-terapin. Under studiebedömningen bestod ALL behandling av fyra 2-veckorskurser. Varje kurs började med en ungefär 4-dagars sjukhusinläggning på grund av administrering av högdos metotrexat. Bedömningen gjordes mellan inläggningarna, i hemmiljö. Under dessa intervall fick patienterna endast oral anti-cancermedicin (merkaptopurin) och upplevde i allmänhet liten behandlingsrelaterad toxicitet. Glukokortikoidbehandling, ett kännetecken för ALL-behandling och känd för dess effekter på sömnen, användes inte under denna behandlingsfas [12, 23, 24]. Enligt ALL-11-protokollet stratifieras patienterna i följande riskgrupper (med ökande behandlingsintensitet) baserat på svar på behandling och cytogenetik: standardrisk, medelrisk och hög risk. Vid tidpunkten för studiebedömningen är de flesta patienter ännu inte informerade om sin riskgruppsstratifiering. Behandlingen inkluderade inte kranial strålning för någon av patienterna vid tidpunkten för studiebedömningen. Med tanke på behandlingens intensitet och de vanliga sjukhusinläggningarna går patienter i allmänhet inte i skolan under denna period. Erasmus Medical Centers institutionella granskningsnämnd godkände denna studie.

Åtgärder

En enkät om sociodemografi fylldes i av föräldrar. Cancerrelaterad trötthet utvärderades av det giltiga och tillförlitliga frågeformuläret som nämns nedan. Eftersom unga eller mycket sjuka patienter inte själva kan fylla i frågeformulär samlades förälder-ombudsrapporter in för alla deltagare. Dessutom fylldes självrapporter i av deltagare i åldern 8 år och äldre. Frågeformulär fylldes i med papperspenna eller via en säker webbportal beroende på föräldrars/patientens preferenser. Föräldrar rapporterade endast om barns funktion, föräldrarnas funktion beskrivs inte här. Sömn-vakna rytmvariabler beräknades baserat på en 7-dag aktigrafibedömning (alla åldrar).

Sociodemografisk information

information om följande patientvariabler samlades in: ålder, kön, tid sedan diagnos, förälderrapporterade redan existerande sömnproblem (ja eller nej), samsjuklighet (ja eller nej), användning av sömnmedicin (ja eller nej), delning av sovrum ( Ja eller nej). Föräldrar lämnade information om följande föräldrars sociodemografi: föräldrarnas ålder, kön och högsta uppnådda utbildningsnivå. Utbildningsnivån definierades enligt Statistics Netherlands (låg utbildningsnivå=ingen utbildning, grundskola, gymnasieutbildning; mellanstadienivå=gymnasieutbildning, föruniversitetsutbildning, mellanliggande yrkesutbildning; hög utbildning nivå=högre yrkesutbildning, universitet) [25]. För analyser dikotomiserades utbildningsnivån som lägre (låg och medelhög utbildningsnivå) kontra högre utbildningsnivå (hög utbildningsnivå).

Aktigrafi härledd sömn-vaken rytm

Aktigrafibedömningar användes för att beräkna sömn-vakna rytmvariabler. En actigraph (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) är en icke-påträngande enhet som mäter förekomsten och intensiteten av lemrörelser. Aktigrafi har validerats mot polysomnografi och har visat sig vara en adekvat metod för att mäta sömn-vakna mönster hos spädbarn, barn och ungdomar [20, 26, 27]. Patienterna instruerades att bära aktigrafen på handleden i 24-timmar i 7 dagar och att registrera information om sömn- och vakenschema (sömntid, vakentid, tupplurar, tider för att inte bära) i en sömnlogg för att underlätta korrekt tolkning av aktigrafidata. Med den visuella inspektionen av data och baserat på sömnloggar identifierades ogiltiga data och togs bort från vidare analys. Data ansågs vara ogiltiga om den sannolika icke-nötningstiden översteg 3 timmar i följd [5]. En 24-timmarsperiod som börjar vid början av denna icke-bärande tid togs sedan bort från ytterligare analys [5]. Sömn-vakna rytmvariabler beräknades endast om giltiga data fanns tillgängliga under minst 72 timmar [28]. Det finns olika tillvägagångssätt för att kvantifiera sömn-vakna aktigrafiska inspelningar. Två vanliga metoder är cosinoranalysen och den icke-parametriska metoden. Cosinoranalys anpassar en 24-timmars cosinusvåg till data och ger den uppskattade fasen och amplituden. Metoden är parametrisk och förutsätter att aktivitetsnivåvariationen över dygnet bäst beskrivs med en 12:12 timmars symmetrisk sinusform. Sömn-vakna rytmen är dock långt ifrån symmetrisk och sinusformad. Hos vuxna och ungdomar, till exempel, finns det en asymmetrisk fördelning av cirka 8 timmars sömn och 16 timmars vakenhet och hos spädbarn är perioder av sömn och vakenhet mer omväxlande över 24-timmar.

För att bättre tillgodose det icke-sinusformade, asymmetriska aktivitetsmönstret i vardagen, har icke-parametriska metoder föreslagits som inte gör antaganden om fördelningen av rytmen. Följaktligen verkar den icke-parametriska metoden beskriva sömn-vakna mönstret mer exakt än cosinoranalys [28]. Följande sömn-vakna rytmvariabler erhölls med hjälp av icke-parametriska metoder (definitioner finns i tabell 1) [29]: Interdaglig stabilitet (IS), intradaglig variabilitet (IV), M5-räkningar, M10-räkningar och relativ amplitud (RA). Dessa variabler erhölls även hos friska barn i åldern 2–18 år med samma typ av actigraph: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Barn var inte berättigade om de besökte en vårdgivare för sömnstörningar under de föregående 3 månaderna, använde någon typ av sömnmedicin (inklusive melatonin) eller hade ett medicinskt tillstånd som potentiellt skulle kunna påverka deras sömn (-vakna rytm). Dessa friska barn matchades inte med studiepopulationen som beskrivs här, men analyser kontrollerades (som beskrivs nedan) för faktorer som potentiellt skulle kunna påverka resultaten av den aktuella studien. Giltiga aktigrafidata fanns tillgängliga för 85 friska barn (medianålder: 8,5 år [interkvartilintervall 5,5–15,3], 50,6 procent pojkar, högsta utbildningsnivå för föräldrar: 34,1 procent lägre utbildningsnivå och 65,9 procent högre utbildningsnivå). Ytterligare information om rekrytering, in- och uteslutningskriterier och sociodemografi för urvalet av friska barn tillhandahålls som tilläggsmaterial.

Urinary aMT6s

Metaboliter av melatonin kan lätt bedömas i blod-, saliv- och urinprover. Melatoninnivåer visar intra-individuell stabilitet men interindividuell variation [30]. Salivprovtagning i hemmet har visat sig vara en användbar metod för bedömning av dim-light melatonin debut (DLMO) hos pediatriska cancerpatienter [31]. Men med tanke på den unga åldern för de flesta ALL-patienter, de multipla studiebedömningarna (frågeformulär, aktigrafi, melatonin) och tidpunkten för bedömningen under behandlingen, ansågs bördan av saliv-DLMO-bedömning vara för hög. För att minska studiebördan användes därför ett enda morgonurinprov för bedömning av aMT6s, eftersom detta i hög grad korrelerar med totala nattliga plasmamelatoninnivåer [21, 32, 33]. Patienter och föräldrar instruerades att samla in den tomma urinen från första morgonen under den andra delen av mätveckan. Eftersom urinnivåer av aMT6s är signifikant korrelerade jämfört med på varandra följande dagar, var urininsamlingen inte begränsad till en specifik dag under mätveckan [21].

Patienter och föräldrar ombads att förvara urinen i kylskåpet tills provet returnerades till forskargruppen. Borkowski et al. [34] visade stabila aMT6s-nivåer även vid rumstemperatur i 5 dagar. Urinprover lagrades vid -80 grader fram till analys. Stabiliteten av aMT6s nivåer över tid har bevisats och den är därför lämplig för fördröjd laboratoriebehandling [21]. aMT6s-nivåerna analyserades med isotopspädningsmasspektrometri med online-fastfasextraktion i kombination med vätskekromatografi och tandemmasspektrometri (LC-MS/MS), vid Institutionen för laboratoriemedicin, University Medical Center Groningen. Inprecisionen inom analysen var under 2,5 procent och imprecisionen mellan analyserna var under 5,4 procent. Kvantifieringsgränsen för aMT6s bestämdes till 0,2 nmol/L. Koncentrationer av aMT6 justerades för kreatininnivåer i urinen. I provet av friska barn som nämnts ovan (tilläggsmaterial) samlades urinprov på morgonen för att ge åldersanpassade urin-aMT6s-nivåer hos friska barn. Giltiga aMT6s-värden var tillgängliga för 90 friska barn (medianålder: 8,9 år [5,6–15,7], 52,2 procent pojkar).

Cancerrelaterad trötthet

Den holländska versionen av PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) användes för att bedöma cancerrelaterad trötthet [35, 36]. PedsQL MFS är utformad för att mäta barns och föräldrars uppfattning om trötthet hos pediatriska patienter. Frågeformuläret består av 18-objekt och bedömer förekomsten av problem under den senaste veckan. En 5-punkt Likert-skala (nästan alltid, ofta, ibland, nästan aldrig, aldrig) används. Punkterna tillåter ett övergripande trötthetspoäng och tre underskalepoäng (var sjätte punkt): allmän trötthet (t.ex.: "Jag känner mig trött" eller "Jag känner mig för trött för att umgås med mina vänner"), trötthet i sömn och vila (t.ex.: "Jag tillbringade mycket tid i sängen" eller "Jag känner mig trött när jag vaknar på morgonen"), och kognitiv trötthet (t.ex.: "Det är svårt för mig att hålla min uppmärksamhet på saker" eller "Det är svårt för mig att komma ihåg mer än en sak åt gången"). Objekt återställs till en poäng på 0–100. En högre poäng tyder på bättre funktion, det vill säga mindre cancerrelaterad trötthet. Underskalepoängen användes i denna studie. Poäng hos friska holländska barn har tidigare samlats in [35]. Det ursprungliga datasetet för denna population användes för analyser. Den interna konsistensen av subskalorna var adekvat hos holländska friska barn såväl som i den aktuella studiepopulationen (Cronbachs alfa: föräldrarapporter > 0,70 och självrapporter > 0,60).

Statistisk analys

Mann Whitney U-tester och chi-kvadrat-tester användes för att bedöma skillnader i patientens ålder och kön mellan deltagare och icke-deltagare och patienter som inte var inbjudna till studien. Beskrivande statistik över sömn-vakna rytmvariabler, urin-aMT6s-värden korrigerade för kreatininnivåer (µmol/mol kreatinin) och cancerrelaterade trötthetspoäng presenterades. Patienternas resultat jämfördes med utfall för friska barn med hjälp av linjära regressionsmodeller. Regressionsmodeller justerades för patientens ålder, kön och användning av sömnmedicin eftersom skillnader i dessa utfall mellan patienter med ALL och friska barn kan påverka sömn-vakna rytmutfall, melatoninnivåer och cancerrelaterad trötthet. Regressionsmodellerna för sömn-vakna rytmutfall och cancerrelaterad trötthet justerades också för den högsta uppnådda utbildningsnivån för föräldrar. Patienter med ALL som använde melatonin uteslöts från urin-aMT6s-analysen. Skillnader mellan patienter och friska barn uttrycktes i en regressionskoefficient (B) med ett 95 procents konfidensintervall (CI). Dessutom bestämdes överensstämmelse mellan förälder- och självrapporterade cancerrelaterade trötthetspoäng med Pearson eller Spearman korrelationskoefficienter efter behov. Korrelationer mellan 0.2 och 0.5 ansågs små, 0.5–0.8 måttliga och större än eller lika med 0. 8 stark. Samband mellan sömn-vakna rytmvariabler och cancerrelaterad trötthet utvärderades med linjära regressionsmodeller. Modellerna justerades för ålder, kön och användning av sömnmedicin. Den justerade regressionskoefficienten (B) med 95 procent CI presenterades för att uttrycka sambandets storlek. IBM SPSS-statistik version 22.0 användes för alla analyser. Ett tvåsidigt p-värde på<0.05 was="" considered="" statistically="">

Resultat

Studera befolkning

Av de 276 patienter som var kvalificerade för studien enligt DCOG-registret bjöds 225 in att delta (Figur 1). Femtioen patienter bjöds inte in till studien, främst på grund av ett allvarligt sjukdomsförlopp eller logistiska skäl. Informerat samtycke lämnades för 151 patienter (svarsfrekvens 67 procent). Den upplevda bördan av studien var den främsta orsaken till att man inte deltog. Minst en av studiebedömningarna genomfördes av 126 barn (förälderrapporter n=122, självrapporter n=33, aktigrafi n=71, urinprov n=78) . Föräldrarapporter om cancerrelaterad trötthet, aktigrafibedömning och melatoninbedömning slutfördes av 55 deltagare, varav 20 deltagare också fyllde i självrapporter.

Baslinjeegenskaper

Ålder och kön var inte statistiskt olika mellan deltagare och icke-deltagare och de som inte var inbjudna till studien (tabell 2). Sömnmedicin användes av 8 deltagare vid tidpunkten för studien: melatonin (n=5), lorazepam ( n=1), okänd (n=2). Hos 19 patienter rapporterades redan existerande sömnproblem av föräldrar och dessa bestod av problem med att påbörja och upprätthålla sömn (n=15), somnambulerande (n=1), behov av syskon i rummet (n=1), och två föräldrar rapporterade mindre sömnbehov än andra barn. Medianåldern vid diagnos av patienter som slutförde självrapporter var 12,2 år (åldersintervall [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 år (åldersintervall: 1,9–17,9) för dem med giltiga sömn-vakna rytmdata (aktigrafi) härledd), och 6,1 år (åldersintervall: 2,3–17,9) för patienter med giltiga urinnivåer av aMT6s. Något fler tjejer deltog i aktigrafibedömningarna (46,5 procent) jämfört med den totala befolkningen. Tiden sedan diagnos var jämförbar med den totala populationen hos dem som deltog i självrapporter, aktigrafi och urinbedömningar.

Aktigrafi härledda sömn-vakna resultat

Patienter med ALL hade en signifikant lägre IS och RA jämfört med friska barn, vilket tyder på en mindre stabil och mindre robust sömn-vakna rytm (tabell 3). M10-tal var signifikant lägre hos ALLA patienter. IV- och M5-tal skilde sig inte signifikant från friska barn.

Urinära aMT6s-värden

Hos patienter med ALL var medelvärdet för aMT6s 26,7 0 (SD: 20,64) µmol/mol kreatinin, jämfört med 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol kreatinin hos friska barn. Justerat för ålder och kön var aMT6s-nivåerna i urinen inte statistiskt olika mellan patienter och friska barn (B -2,12 (95 procent KI): (-7,35; 3,11) p-värde: 0,425).

Cancerrelaterad trötthet

Förälderrapporterade generella och sömn-vila trötthetspoäng var signifikant lägre (indikerar mer cancerrelaterad trötthet) hos patienter med ALL jämfört med poäng hos friska barn, medan poängen på den kognitiva trötthetsskalan var jämförbara (tabell 4). Självrapporterade generella trötthetspoäng var signifikant lägre hos ALLA patienter, medan sömnvila och kognitiv trötthetspoäng inte skilde sig signifikant från poängen hos friska barn. I familjer där rapporter om förälder-proxy och barndyader fanns tillgängliga, rapporterade föräldrar-proxies något lägre generella trötthetspoäng (58,3 interkvartilintervall [IQR]: 39,6–75.0) men liknande sömnvila (72.{{ 16}} ± 15,5) och kognitiv trötthetspoäng (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) jämfört med barns självrapporter. Överensstämmelse mellan förälder-proxy- och barndyader var måttlig (korrelationskoefficienter 0.56–0.65, p <>

Samband mellan sömn-vakna rytmer och cancerrelaterad trötthet

En högre IS (dvs. stabilare rytm), en högre RA (dvs. mer robust rytm) och högre M10-tal (dvs. mer fysisk aktivitet under dagen) var alla signifikant associerade med högre förälderrapporterade generella och sömn-vila trötthetspoäng ( indikerar mindre trötthet) (tabell 5). Högre IV (dvs. mer fragmenterad rytm) var signifikant associerad med lägre sömn-vila-trötthet som rapporterades av föräldrar (som indikerar mer trötthet). L5-tal var inte signifikant associerade med förälderrapporterad cancerrelaterad trötthet. Ingen av sömn-vakna rytmvariablerna var signifikant associerad med självrapporterad cancerrelaterad trötthet.

Diskussion

Denna studie ger unik information om sömn-vakna rytmer, melatoninnivåer, cancerrelaterad trötthet och sambandet mellan sömn-vakna rytmvariabler och cancerrelaterad trötthet i ett stort urval av pediatriska patienter med ALL, efter den första, mest intensiva fasen behandling när ett första tillfrisknande av sjukdomen och behandling kan förväntas. Stabiliteten och robustheten i sömn-vakna cykeln reducerades hos pediatriska patienter med ALL jämfört med friska barn. Dessutom var de mindre aktiva under dagen. Det kan finnas flera orsaker till den minskade stabiliteten och robustheten i rytmen. För det första kan aktivitetsnivåerna vara låga överlag efter den intensiva första delen av terapin, när de flesta patienter ännu inte kan delta i sociala aktiviteter, sportaktiviteter och gå i skolan. För det andra, som tidigare nämnts, behövs externa stimuli för att synkronisera den biologiska klockan till ljus-mörkercykeln, och hos pediatriska patienter som behandlas för ALLA kan vissa av dessa stimuli störas [3]. Till exempel kan föräldrar till ALLA patienter vara mer överseende med att sätta gränser och förstärka regler när det gäller sömnhygien [37, 38]. Dagtid tupplur fragmenterar sömn-vaken rytm och har beskrivits hos pediatriska patienter med ALL [23, 24]. Men fragmentering hittades inte i vår studie. De låga fysiska aktivitetsnivåerna i vårt prov kunde ha lett till mindre fragmentering av rytmen. Dessutom planerades bedömningar i hemmet i en fas med mindre behandlingsrelaterad toxicitet, vilket möjliggör en första återhämtning, vilket kan ha minskat fragmenteringen av rytmen. Dessutom var patienter i de tidigare studierna som rapporterade fragmentering på underhållsbehandling och fick dexametason, medan bedömningar i den aktuella studien skedde under en period utan glukokortikoider [23, 24]. Melatoninnivåerna var jämförbara med friska barn. Förskjuten ljus-mörker exponering påverkar melatoninproduktionen [21].

Störd melatoninproduktion och frisättning som ett resultat av den minskade sömn-vakna rytmstabiliteten i vår studiepopulation kunde ha förväntats men hittades inte. Men även om morgon-aMT6 i hög grad korrelerar med nattliga toppnivåer av melatonin, kan DLMO inte bedömas med en enda morgonurinsamling. DLMO kan därför fortfarande vara annorlunda hos pediatriska patienter med ALL jämfört med friska barn. Melatonin användes hos 4 procent (5/125) av patienterna i den aktuella studien. Melatonin finns tillgängligt över disk i Nederländerna och läkare är därför inte alltid medvetna om användningen av melatonin. Men eftersom melatonin endast är indicerat hos patienter med dygnsrytmrubbningar är det inte bara viktigt att läkare är medvetna om melatonintillskott utan också att de bör vara försiktiga med att förskriva melatonin. Även om melatonin kan verka relativt säkert, är eventuella sena effekter av långvarig användning under tidig utveckling otillräckligt kända. Dessutom kan felaktig dosering och timing av exogent melatonin påverka den biologiska klockan och orsaka negativa dygnsfasförskjutningar [39]. Förskrivning av melatonin av en vårdgivare som är bekant med melatonin och dygnsrytmrubbningar rekommenderas därför [39]. Dessutom bör icke-medicinska alternativ (såsom tidsinställt starkt ljus och manipulationer av svagt ljus) också övervägas för att stödja endogen melatoninfrisättning i enskilda fall där dygnsrytmen störs [39]. I enlighet med litteraturen, mer cancerrelaterad trötthet rapporterades i denna ALL-population, med undantag för kognitiv cancerrelaterad trötthet [14, 16]. Frånvaron av kognitiv cancerrelaterad trötthet, vilket är i linje med en tidigare studie på ungdomar med cancer, beror möjligen på de lägre kognitiva kraven och förväntningarna i denna tidiga terapifas [16].

Cistanche para que sirve, Klicka på bilden för mer information!

I likhet med hos pediatriska patienter med ALL under underhållsbehandling, var en mer försämrad sömn-vakna rytm associerad med högre nivåer av förälder-rapporterad cancerrelaterad trötthet [12]. Dessutom bekräftade vi ett tidigare rapporterat samband mellan ökad cancerrelaterad trötthet och lägre fysiska aktivitetsnivåer [40, 41]. Sambandet med sömn-vakna resultat hittades inte för självrapporterad cancerrelaterad trötthet. Det lilla antalet tillgängliga självrapporter kunde ha begränsat känsligheten för att hitta ett signifikant samband. Dessutom är skillnader i slutenvårds- och förälderrapporterade resultat vanliga [42–44]. Copingmekanismerna skiljer sig åt för patienter och föräldrar. Patienter kan ändra sin bedömning av symtom under cancerbehandlingen, beskriven som "responsförskjutning", medan föräldrar kan överrapportera symtom på grund av oro för deras barns hälsa [37, 42, 45]. Med tanke på de många negativa hälsoutfallen och till och med de värre cancerrelaterade utfallen som har associerats med försämrade sömn-vakna rytmer i studier på vuxna, är ansträngningar för att förbättra sömn-vakna rytmer hos barncancerpatienter viktiga [3, 10, 11]. Strängare läggdagsrutiner och deltagande olämpliga nivåer av fysisk aktivitet så snart som möjligt kan öka robustheten i sömn-vaken-rytmen. Kliniker bör därför vara medvetna om hälsosamma sömnbeteenden och vara uppmärksamma på sömnhygien och fysisk aktivitet hos denna population. Interventioner som kombinerar sömnhygienutbildning och fysisk aktivitet kan förbättra sömn-vakna rytmen och har redan bevisat genomförbarhet och acceptans hos pediatriska patienter med ALL [46, 47]. Dessutom innebär sambandet mellan fysisk aktivitet och cancerrelaterad trötthet att sådana ingrepp kan ge möjligheter att förbättra cancerrelaterad trötthet i denna population.

Denna studie ger värdefull ytterligare information till den befintliga litteraturen, eftersom det är den första studien på pediatriska patienter med ALL för att undersöka sömn-vakna rytmvariabler med hjälp av icke-parametriska metoder och för att fastställa melatoninnivåer. Vissa begränsningar av studien måste dock nämnas. För det första deltog inte alla patienter i alla studiebedömningar (frågeformulär, aktigrafi och melatoninbedömning). Därför kan delaktighetsbias, till exempel baserat på behandlingstoxicitet, inte helt uteslutas. Studien kan därför ha underskattat sömn-vakna rytmstörningar och cancerrelaterad trötthet. För det andra, på grund av det lilla urvalet av tillgängliga självrapporter bör dessa resultat tolkas med försiktighet. För det tredje var familjer med högre utbildningsnivå överrepresenterade i vårt urval jämfört med den allmänna nederländska befolkningen [25]. Eftersom en lägre socioekonomisk status har associerats med mindre hälsosamma sömnbeteenden kan vår studie ha underskattat förekomsten och svårighetsgraden av störda sömn-vakna rytmer [48]. Slutligen registrerades inte nattlig enures. Genom att erhålla aMT6s-nivåer första morgonen har vi möjligen inte fångat den totala melatoninsekretionen hos barn med nattlig enures. Med denna metod kan vi därför ha underskattat aMT6s nivåer. Emellertid har Wada et al. [49] rapporterade liknande samband mellan aMT6s nivåer och sociodemografi i deras totala prov jämfört med undergruppen av barn som förmodligen inte kissade under natten.

Sammanfattningsvis har pediatriska patienter med ALL en mindre stabil och mindre robust sömn-vaken-rytm, är mindre fysiskt aktiva och upplever mer cancerrelaterad trötthet efter den första, mest intensiva fasen av behandlingen. Nedsatt sömn-vaken rytm är associerad med ökade nivåer av cancerrelaterad trötthet hos dessa patienter. Läkare bör därför vara uppmärksamma på sömnhygien och stimulera fysisk aktivitet styrd av patientens fysiska tillstånd. Longitudinella studier är viktiga för att reda ut utvecklingen av sambandet mellan sömn-vakna rytmer och cancerrelaterad trötthet under och efter behandling. Vidare behövs insatser som syftar till att förbättra sömnhygienen och uppmuntra fysisk aktivitet så tidigt som möjligt, för att så småningom minska cancerrelaterad trötthet, ett vanligt och plågsamt symptom hos pediatriska onkologiska patienter.

Referenser

1. Hofstra WA, et al. Hur man bedömer dygnsrytm hos människor: en genomgång av litteraturen. Epilepsibeteende. 2008;13(3):438–444.

2. Duffy JF, et al. Indragning av det mänskliga dygnssystemet av ljus. J Biol Rhythms. 2005;20(4):326–338.

3. Baron KG, et al. Cirkadisk felställning och hälsa. Int Rev Psychiatry. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA, et al. Miljöljus och suprachiasmatisk kärna samverkar i regleringen av kroppstemperaturen. Neurovetenskap. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI, et al. Stabilitet och fragmentering av aktivitetsrytmen över sömn-vakna cykeln: vikten av ålder, livsstil och mental hälsa. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI, et al. Associationer av 24-h aktivitetsrytm och sömn med kognition: en befolkningsbaserad studie av medelålders och äldre personer. Sleep Med. 2015;16(7):850–855.

7. Eismann EA, et al. Cirkadiska effekter i cancerrelevanta psykoneuroendokrina och immunvägar. Psykoneuroendokrinologi. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen M, et al. Sömn-vaken rytmstörningar och upplevd sömn vid ungdomars kroniska trötthetssyndrom. J Sleep Res. 2017;26(5):595–601.

9. Berger AM, et al. Mönster av dygnsaktivitetsrytmer och deras samband med trötthet och ångest/depression hos kvinnor som behandlas med bröstcanceradjuvant kemoterapi. Stödvård Cancer. 2010;18(1):105–114.

10. Mormont MC, et al. Markerade 24-h vila/aktivitetsrytmer är associerade med bättre livskvalitet, bättre respons och längre överlevnad hos patienter med metastaserad kolorektal cancer och god prestationsstatus. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038–3045.

11. Savard J, et al. Bröstcancerpatienter har progressivt försämrad sömn-vakaktivitetsrytm under kemoterapi. Sova. 2009;32(9):1155–1160.

12. Rogers VE, et al. Nedsatt dygnsaktivitetsrytm inträffar under dexametasonbehandling hos barn med leukemi. Pediatr Blodcancer. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Samband mellan dygnsaktivitetsrytmer och trötthet hos inlagda barn med CNS-cancer som får högdos kemoterapi. Stödvård Cancer. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Trötthet och sömnupplevelser hemma hos barn och ungdomar med cancer. Oncol Nurs Forum. 2015;42(5):498–506.

15. Barsevick AM, et al.; Planeringsmöte för National Cancer Institute Clinical Trials. Rekommendationer för högprioriterad forskning om cancerrelaterad trötthet hos barn och vuxna. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Trötthet hos ungdomar med cancer jämfört med friska ungdomar. Pediatr Blodcancer. 2013;60(11):1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Trötthet vid kronisk barnsjukdom. Arch Dis barn. 2019.

18. Riddare SJ, et al. Skolfunktion hos ungdomar med kroniskt trötthetssyndrom. Front Pediatr. 2018;6:302.

19. Salter A, et al. Sambandet mellan trötthet och socialt deltagande vid multipel skleros bedöms med två olika instrument. Mult Scler Relat Disord. 2019;31:165–172.

20. Ancol-Israel S, et al. Aktigrafins roll i studiet av sömn och dygnsrytm. Sova. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK, et al. Melatonin som en biomarkör för dygnsrytm dysreglering. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC, et al. En uppmaning till handling för utökad sömnforskning inom pediatrisk onkologi: ett positionsdokument på uppdrag av International Psycho-Oncology Society Pediatrics Special Interest Group. Psykoonkologi. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G, et al. Effekterna av dexametason på sömn hos små barn med akut lymfatisk leukemi. Sleep Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. Dexametason förändrar sömn och trötthet hos pediatriska patienter med akut lymfatisk leukemi. Cancer. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standaard Onderwijsindeling 2016 [Standard Educational Classification]. Den Haag/Heerlen, Nederländerna: Centraal Bureau voor de Statistiek [Nederländernas statistik]; 2016.

26. Sadeh A, et al. Aktigrafins roll i sömnmedicin. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A, et al. Aktigrafins roll i utvärderingen av sömnstörningar. Sova. 1995;18(4):288–302.

28. Mitchell JA, et al. Variation i aktigrafi-uppskattade viloaktivitetsmönster genom demografiska faktorer. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Ljusterapi: förbättrad känslighet för dess effekter på viloaktivitetsrytmer hos Alzheimerpatienter genom tillämpning av icke-parametriska metoder. Chronobiol Int. 1999;16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Normativa data om den dagliga profilen för 6-sulfatoximelatonin i urin hos friska försökspersoner mellan 20 och 84 år. Psykoneuroendokrinologi. 2006;31(5):634–641.

31. Mandrell BN, et al. In-home saliv melatonin samling: en metod för barn och ungdomar. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR, et al. Morgonurinbedömning av nattlig melatoninutsöndring hos äldre kvinnor. J Pineal Res. 2000;28(1):41–47.

33. Graham C, et al. Förutsägelse av nattlig plasmamelatonin från morgonurinmätningar. J Pineal Res. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ, et al. Melatoninsekretion hos människor bedöms genom att mäta dess metabolit, 6-sulfatoximelatonin. Clin Chem. 1987;33(8):1343–1348.

35. Gordijn M, et al. Trötthet hos barn: tillförlitlighet och giltighet hos den holländska PedsQL™ Multidimensional Fatigue Scale. Qual Life Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Varni JW, et al. PedsQL i pediatrisk cancer: tillförlitlighet och giltighet av den pediatriska livskvalitetsinventeringen generiska kärnskalor, multidimensionell trötthetsskala och cancermodul. Cancer. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA, et al. Barnuppfostran i samband med barncancer: föräldrars och professionella perspektiv. Pediatr Blodcancer. 2014;61(2):326–332.

38. McCarthy MC, et al. Är föräldrabeteenden förknippade med barns sömnproblem under behandling för akut lymfatisk leukemi? Cancer Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H, et al. Varför det svaga ljuset melatonin debut (DLMO) bör mätas före behandling av patienter med dygnsrytmsömnstörningar. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC, et al. Användning av en fitnesstracker för att främja fysisk aktivitet hos barn med akut lymfatisk leukemi. Pediatr Blodcancer. 2016; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Longitudinell utveckling av cancerrelaterad trötthet och fysisk aktivitet hos barncancerpatienter. Pediatr Blodcancer. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Sömn, trötthet, depression och livskvalitet hos överlevande av akut lymfatisk leukemi hos barn. Pediatr Blodcancer. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK, et al. Att jämföra longitudinella bedömningar av livskvaliteten hos patient och förälder hos nydiagnostiserade barn med cancer: värdet av båda bedömarnas perspektiv. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P, et al. Överenskommelse mellan föräldrar och barn över barnhälsorelaterade livskvalitetsinstrument: en genomgång av litteraturen. Qual Life Res. 2008;17(6):895–913.

45. Visser MR, et al. Hur responsförskjutning kan påverka mätningen av förändring i trötthet. J Smärtsymtomhantering. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Zupanec S, et al. En sömnhygien och avslappningsintervention för barn med akut lymfatisk leukemi: en pilot randomiserad kontrollerad studie. Cancersjuksköterskor. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Kondition hos barn med akut lymfatisk leukemi med standardrisk under underhållsbehandling: svar på ett hembaserat tränings- och kostprogram. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Acebo C, et al. Sömn-/vakenmönster härledda från aktivitetsövervakning och moderns rapport för friska 1- till 5-åriga barn. Sova. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K, et al. Samband mellan 6-sulfatoximelatonin i urin med demografi, kroppsmassa, könssteroider och livsstilsfaktorer hos japanska förskolebarn. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.