Små GTPaser från Rab- och Arf-familjerna: nyckelregulatorer för intracellulär handel med neurodegenerationⅡ

2. Rab GTPaser vid neurodegeneration

Små GTPaser av Rab-familjen är ansvariga för att kontrollera vesikulär transport och membranhandel. De reglerar alla steg i denna transport; biogenes av bärare, deras rörelse över cytoskelettet och deras förankring i målmembranen [38,39]. Som med resten av medlemmarna i Ras-superfamiljen, regleras aktiviteten av Rab GTPaser av GEFs, GAPs och GDIs. Två huvudfamiljer av RabGEFs har beskrivits. Den första är den DENN-domäninnehållande familjen av GEF, som kan aktivera olika Rab GTPaser [40]. DENN är den katalytiska domänen som interagerar direkt med Rab GTPaser [40]. Den andra är den Vps9-domäninnehållande familjen av GEF, som är specifika för Rab5 GTPaser [41].

   klicka för att jade cistanche för Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom

Förutom dessa två familjer har andra proteiner visat sig fungera som GEF för Rab GTPaser, såsom TRAPP I och Mon1/Ccz1-komplexen, som är GEF för Rab1 respektive Rab7 [41]. Å andra sidan, medan GEF:er delar lågsekvenshomologi bland dem, klassificeras Rab GAP:er i en unik familj, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-domän-GAP:erna. Hos människor finns det en enda GAP som inte innehåller denna TBC-domän, Rab3GAP-komplexet [41]. Tyvärr har GEF och GAP för flera av Rab GTPaserna inte beskrivits ännu [41,42]. Förutom att de regleras av deras aktiveringstillstånd (GDP-bundet/GTP-bundet), kan Rab GTPaser hittas både i deras aktiva och inaktiva tillstånd i cytosolen eller membranen.

Denna lokalisering kontrolleras av prenyleringen av de C-terminala cysteinresterna. När den vesikulära transporten är klar måste Rab GTPaser återvinnas och transporteras från membran tillbaka till cytosolen. GDI binder till prenylerade och inaktiva (GDP-bundna) Rab GTPaser och sedan avlägsnas GTPaserna från membranet. Således är återvinningen av Rab GTPaser endast uppnås när den vesikulära transporten är klar och GTPasen inaktiveras av en GAP [41]. Ändå är prenylering inte den unika posttranslationella modifieringen som reglerar Rab GTPaser. Vissa Rabs kan fosforyleras av kinaser som p34cdc2 eller det PD-relaterade kinaset LRRK2 [41,43]. De patogena varianterna av LRRK2 associerade med PD resulterar i en ökning av sådan fosforylering. Denna post-translationella modifiering sker i switch II-domänen, vilket är avgörande för GTPase-interaktionen med dess regulatorer. Specifikt minskar fosforylering interaktionen av GTPase med dess regulatorer [43,44].

Som tidigare nämnts kontrollerar Rab GTPaser alla nyckelstegen för vesikulär transport och membranhandel, på grund av deras förmåga att interagera med olika effektormolekyler [45]. För val av last, knoppning och pälsbildning interagerar Rab GTPaser med proteiner som TIP47 eller retromer. Till exempel interagerar Rab9-GTP med TIP47 i sena endosomer, vilket ökar TIP47:s affinitet till lasten som måste transporteras [46]. TIP47 känner igen de cytoplasmatiska domänerna av mannos 6-fosfatreceptorer (MPR), vilket aktiverar transporten från endosomer till Golgi-komplexet [46]. Ett annat exempel är interaktionen av Rab7 med retromerkomplexet för att förmedla endosom-till-Golgi-komplextransporten [47]. När det gäller regleringen av vesikulär transport interagerar Rab GTPaser med motorproteiner såsom kinesiner och dyneiner. Kinesins och dyneiner är ATPaser som använder ATP-hydrolys för att inducera konformationsförändringar som genererar drivkraften för att flytta lasten mot plusänden respektive minusänden av mikrotubuli [48].

Rab GTPaser som Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A och 39B interagerar med myosin typ V för att transportera organeller och vesiklar genom aktinfilament [49]. Till exempel interagerar Rab27A med myosin typ V och melanophilin och bildar ett ternärt komplex för att transportera melanosomer mot aktinfilament [50]. För kontroll av avbeläggningen och tjudring av vesiklar associerar Rab GTPaser med proteiner som TRAPP, Exocyst eller p115/Golgins. Ett exempel är interaktionen av Rab1 med p115, som är ett bindningsprotein som inducerar bildandet av SNARE-komplexet och stimulerar dockningen av COP I-belagda vesiklar i Golgi-membran [51]. Dessutom interagerar Rab1 också med andra kopplingsfaktorer som GM130 och GRASP65 för att underlätta sammansmältningen av Golgi-membranets vesiklar [52].

GM130 ansvarar sedan för underhållet av Golgi-strukturen [52]. Det är känt att Rab GTPaser interagerar med proteiner som Sro7 och Rabenosyn-5 [45]. Till exempel interagerar Rab8 med Sro7 och reglerar SNARE-proteinfunktioner i fusionen av vesikler till cellmembranen medan Rabenosyn-5 fungerar som en koppling mellan Rab och hVPS45 [53,54] genom att sammanföra Rab4 och/eller Rab5 och hVPS45-associerad Rabenosyn-5, som sedan binder SNARE. Sammanfattningsvis är Rab GTPaser huvudregulatorerna för lastval, bildning, transport, dockning och sammansmältning av vesikler med målmembran. Med hänsyn till vikten av membranhandel i nervsystemet har neuroner utvecklat specifika mekanismer för att kontrollera transporten av proteiner, organeller och receptorer över långa avstånd i axoner och dendriter. Rab GTPaser reglerar återvinningen, exocytosen och endocytosen av synaptiska vesiklar; frigörandet av neurotransmittorer; trafiken av receptorer; och de anterograda och retrograda axonala transporterna [15].

Vad mer är, de är också involverade i förgrening och morfogenes av dendriter, neurittillväxt och neuronal migration under utveckling. Med tanke på betydelsen av sådana processer har dysregleringen av Rab GTPaser varit relaterad till olika neurodegenerativa sjukdomar såsom AD, PD, amyotrofisk lateralskleros (ALS) och Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. I AD är olika Rab GTPaser involverade i transporten av proteiner relaterade till patologin, såsom Tau, APP, BACE1, -sekretas, -sekretas och A-peptider. Dessutom är uttrycket av dessa GTPaser förändrat i post-mortem AD hjärnan [55]. När det gäller PD styr dessa GTPaser transporten av -syn [56]. Dessutom kan Rab GTPaser förmedla toxiciteten som orsakas av LRRK2-kinaset i PD [57]. Som nämnts ovan är vissa Rab GTPaser substrat för LRRK2 och dysregleringen i denna fosforylering har beskrivits för att inducera neurotoxicitet och degenerering av dopaminerga neuroner in vivo [57,58]. Nedan beskriver vi de specifika rollerna för de viktigaste Rab GTPaserna i uppkomsten och progressionen av AD och PD (Figur 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPaser kontrollerar den dubbelriktade transporten mellan det endoplasmatiska retikulumet (ER) och GA, såväl som bildandet, integriteten och återvinningen av Golgi-membran [38,59]. Rab1-familjen består av två isoformer: Rab1A och Rab1B. GEF för båda isoformerna är TRAPP I. TRAPP I är ett komplex av proteiner som aktiverar Rab1 och är involverat i ER-Golgi-transporten [41,60]. Å andra sidan är molekylen som är ansvarig för inaktiveringen av Rab1 TBC1D20 GAP [41,61]. Många studier visar vikten av Rab1, såväl som dess regulatorer, för att upprätthålla integriteten hos Golgi-membran.

Överuttrycket av dominant-negativa former av Rab1A och Rab1B, utarmningen av både GTPaser och överuttrycket av TBC1D20 GAP inducerar fragmenteringen av GA [38]. 2.1.1. Rab1 och ER–Golgi-trafiken Rab1 kontrollerar transporten mellan ER och GA, eftersom den kan interagera med p115 och GM130-GRASP65 för att gynna sammansmältningen av ER-vesiklar i GA [62–64]. Genom sin interaktion med dessa effektormolekyler styr Rab1 bildandet, integriteten och återvinningen av GA-membran. Å ena sidan interagerar Rab1 med p115-protein, som är en vesikelbindningsfaktor, för att kontrollera denna ER-GA-trafik [65]. Å andra sidan, när Rab1 associerar med GM130-GRASP65-komplexet i GA, reglerar det staplingen av GA- och vesikelbindningen [66,67].

GM130 är ansvarig för integriteten hos Golgi-membran [52]. Dessutom tros det att p115 kan interagera med GM130-GRASP65 för ER-vesikelfusion i GA [62,64]. Dessutom kontrollerar Rab1 också den retrograda transporten mellan GA och ER. För att göra det interagerar GTPase med GBF1, en GEF för Arf1 GTPase som är involverad i biogenesen av COP I-vesiklar [68,69]. Även om rollen för Rab1 i ER-GA-trafiken i AD-patogenes ännu inte är klar, har det beskrivits att detta GTPas kan förhindra förlusten av dopaminerga neuroner i PD [19]. I PD är en av de möjliga mekanismerna genom vilka -syn kan inducera neurodegeneration genom att hämma ER-GA-trafiken [19].

Det har beskrivits att vildtyp (WT) -syn, såväl som mutanten -synA53T som orsakar PD med tidigt inträde, blockerar ER-GA-trafiken, även om -synA53T initierar denna blockering snabbare än WT. Cooper och medarbetare har visat att denna -syn-inducerade toxicitet förhindras i närvaro av Rab1 [19]. Faktum är att i Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) och primärkulturer av råttneuroner som uttrycker WT -syn eller -synA53T, räddade uttrycket av Rab1 förlusten av dopaminerga neuroner [19]. Dessa data tyder på att Rab1 kan spela en skyddande roll i kontrollen av ER-GA-trafik och därför kan förhindra neurodegeneration vid PD. Rab1 och dess funktion vid styrning av ER–GA-trafik är också relaterade till ALS. Mutationerna i SOD1-, TDP--43- eller FUS-proteiner som orsakar denna neurodegenerativa sjukdom resulterar i en fellokalisering av Rab1, såväl som i försämrad ER-GA-transport och ökad ER-stress [8]. Rab1 överuttryck, tvärtom, utövar en skyddande roll mot denna stress [8,21].

2.1.2. Rab1 och GA:s integritet

Bortsett från de klassiska kännetecknen för AD- och PD-patologier har det beskrivits att neuroner uppvisar en fragmenterad GA i båda fallen [70]. Denna fragmentering har tillskrivits olika orsaker, såsom närvaron av proteinaggregat i cytoplasman, förändringar i cytoskelettet eller felfunktion i intracellulär trafik. I detta avseende har Martínez-Menárguez et al. ange att huvudorsaken till GA-fragmentering vid neurodegenerativa sjukdomar är förändringarna i den intracellulära transporten [70]. Flera studier har visat att i neurodegenerativa patologier inducerar Rab1--medierad trafikstörning GA-fragmentering [16,17,70]. I fallet med AD har dessa GA-förändringar ligerats till pTau-nivåer [71,72].

2014 visade studien av Jiang och medarbetare att GA-fragmentering föregick Tau-hyperfosforylering [71]. Enligt dem främjar GA-fragmentering Tau-fosforylering genom aktivering av cyklinberoende kinas-5 (cdk5) och ERK. Dessutom, hos AD-patienter uppvisar neuroner som exponeras för NFT större defekter vid Golgi jämfört med neuroner utan NFT [72]. Neuroner som ackumulerade mellanliggande nivåer av spel innan NFT-bildning visade mellanliggande defekter i GA [72]. Detta stöder att den progressiva ackumuleringen av spel är associerad med strukturella förändringar i GA. Enligt Antón-Fernández och medarbetare kan dessa förändringar påverka bearbetningen och handeln med proteiner, och därför kan de bidra till neuronal dysfunktion i AD [72]. Vidare förhindrade överuttrycket av Rab1A i HeLa-celler som uttrycker mänskliga Tau och primära neuroner från råttcortex GA-fragmentering, medan tystnaden av GTPaset av siRNA inducerade dess fragmentering [16,17].

De observerade att Rab1A samlokaliserades med GM130 i primära kulturer av neuroner från råttans cortex [16]. En annan effekt av Rab1A-tystnad var uppregleringen av Tau-sekretion. Således föreslog författarna att Rab1 kunde vara ett terapeutiskt mål för att modulera Golgi-dynamik och Tau-sekretion i AD [16]. Sammanfattningsvis är GA-fraktionering associerad med Tau-fosforylering [71], pTau-ackumulering i NFT [72] och Tau-sekretion [16]. Därför kan Rab1 GTPase-reglering modulera sådana neurodegenerativa processer. När det gäller PD visar dopaminerga neuroner också GA-fragmentering. Specifikt uppvisar dopaminerga neuroner från substantia nigra par compacta som överuttrycker mänskligt -syn GA-fragmentering, vilket reduceras vid överuttryck av Rab1A [17].

Dessutom, förutom att rädda GA-fragmentering, inducerade Rab1A-överuttryck i dopaminerga neuroner förbättringar i motoriska funktioner. Omvänt kunde överuttryck av den icke-utskrivbara Rab1A (Rab1A-∆CC) inte rädda GA från fragmentering. Detta visade vikten av Rab1A i upprätthållandet av GA-integriteten och följaktligen i kontrollen av motorfunktioner [17]. Dessa data tyder på att Rab1A GTPase-överuttryck kan vara ett terapeutiskt tillvägagångssätt för denna patologi. En nyligen genomförd studie har analyserat dopaminerga neuroner från substantia nigra hos mänskliga patienter med PD, och de har visat att GA är fragmenterad och att de överlevande neuronerna visar ett högt överuttryck av Rab1 GTPase [18].

Författarna föreslår att detta överuttryck av Rab1 skulle kunna inducera GA-fragmenteringen genom två föreslagna teoretiska mekanismer: (1) överuttryckt Rab1 skulle kunna förändra ER-Golgi-transporten och därför orsaka en obalans i GA; (2) Rab1 skulle kunna interagera med Golgin-84, vilket skulle inducera fragmenteringen [18]. Sammantaget finns det diskrepanser när det gäller Rab1:s roll för att antingen inducera eller förhindra GA-fragmentering i PD. Förutom AD och PD är ALS en annan neurodegenerativ sjukdom som uppvisar GA-fragmentering. Den huvudsakliga orsaken till detta verkar vara störningarna i sekretionsvägen beroende av Rab1 [70]. Således är Rab1 och dess roll för att upprätthålla GA-integritet involverade i olika neurodegenerativa sjukdomar.

2.1.3. Rab1 och kontrollen av autofagosomen

Rab1 GTPase, tillsammans med andra Rab GTPaser som Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 och Rab33B, deltar i bildandet av autofagosomen [73] i början genom att rekrytera det autofagirelaterade proteinet 9 (Atg9), ett transmembranprotein som ansvarar för att transportera membran till fagoforen, vilket är strukturen som föregår bildandet av autofagosomen [74,75]. Som tidigare nämnts inducerar -syn-överuttryck GA-fragmentering. Detta leder till dysreglering av autofagi i SKNSH humana neuroblastomcellinjer, HeLa, HEK293 och M7- -syn-möss [20]. Winslow och kollegor beskrev att -syn ändrar aktiviteten för Rab1A/Atg9-axeln. När man tystade Rab1A och överuttryckte -syn, slutade Atg9-proteinet att lokalisera sig i en perinukleär position och övergick till en diffus fördelning, vilket resulterade i en minskning av autofagosombildningen [20]. Således kan en ökning av Rab1A-aktivitet gynna autofagi och därför minska svårighetsgraden av sjukdomen, eftersom denna mekanism kan användas för att återvinna och eliminera proteinaggregat.

2.2. Rab5

Rab5 spelar en viktig roll vid endocytos och är ansvarig för sammansmältningen av endocytiska vesiklar som kommer från plasmamembranet för att bilda tidiga endosomer. Genom denna mekanism reglerar Rab5 internaliseringen och handeln med membranreceptorer [76]. De två GEF som beskrivs för Rab5 är Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) och Rabex5. RIN3 är en medlem av RIN-familjen av GEF, tillsammans med RIN1 och RIN2. Alla tre har en Vps9-domän, som är den Rab{11}}specifika GEF-katalytiska domänen [77]. När det gäller Rabex5 är det den bäst förstådda medlemmen av de Vps9-domäninnehållande GEF:erna. Förutom sin katalytiska domän innehåller Rabex5 ett Rabaptin5-bindningsställe, vilket är en Rab5-effektormolekyl. Således binder Rabex5 tätt till Rab5-reglerad Rabaptin5, vilket i sin tur reglerar Rabex5 GEF-aktivitet, och bildar en återkopplingsslinga [78]. Rab5 rekryterar Rabaptin5 i tidiga endosomer, den senare ansvarar för dockning och fusion av membran [79].

När det har aktiverats är Rabex5/Rab5/Rabaptin5-komplexet lokaliserat i endocytiska vesiklar och tidiga endosomer [79-81]. De tre molekylerna arbetar för att stabilisera aktiv Rab5 när den når sin riktade lokalisering och bildar en positiv återkopplingsslinga som potentierar denna väg [38]. Som Rab5-signaleringen till Rabaptin5 [79] ovan beskrivits, kan Rab5 signalera genom PI3K hVPS34-p150-komplexet, vilket ökar nivåerna av PI3P i tidiga endosomer [25,82,83]. Denna PI3P tillåter rekryteringen av EEA1, en annan Rab5 effektormolekyl som reglerar dockningen av endocytiska vesiklar innan deras fusion med de tidiga endosomerna [84]. Dessutom kan hVPS34-p150 aktivera en negativ återkopplingsslinga genom att aktivera TBC1D2 GAPs, vilket resulterar i Rab5 GTPase-inaktivering [85].

De TBC-domäninnehållande GAP:erna TBC1D3, RUTBC3 och USP6NL har beskrivits som Rab5 GAPs [12,41]. Rollen av Rab5 i neurodegenerativa sjukdomar har begränsats till endosomal trafficking. I detta avseende har olika studier upptäckt en ökning av Rab5-aktivitet i AD [12,22,86–91], såväl som i murina modeller av PD [12,92,93]. Vid Huntingtons sjukdom (HD) kontrollerar Rab5 också motiliteten hos tidiga endosomer. HD orsakas av mutationer i proteinet huntingtin (Htt), som finns på GA och vesiklar. Htt bildar ett komplex med Htt-associerat protein 40 (HAP40) och fungerar som en effektormolekyl av Rab5 [94]. I HD är HAP40 uppreglerad och Htt-HAP40-komplexet störs. Följaktligen minskar de tidiga endosomernas motilitet [94]. Således kan Rab5 vara ett terapeutiskt mål för att förbättra endosomal motilitet vid HD.

2.2.1. Rab5 och APP Processing

Anomalierna i endocytisk trafficking är en av de viktigaste egenskaperna hos AD, och enligt Cataldo och medarbetare föregår de A-avlagringarna [95]. En senare studie visade att Rab5-överuttryck kan reproducera sådana endocytiska anomalier genom att öka den mycket aktiva bearbetningen av APP i endosomer [22]. Överuttrycket av Rab5 i murina celler inducerade endocytiska förändringar relaterade till AD, såsom närvaron av stora endosomer liknande de som observerats i neuroner från AD-hjärnor [22]. Dessutom ökade Rab5-överuttrycket med 2,5 gånger nivåerna av A 1-40- och A 1-42-utsöndring [22].

Författarna observerade också en ökning av CTF-nivåerna. Dessa CTF: er samlokaliseras med tidiga endosomer, vilket tyder på ett direkt samband mellan den endosomala vägen, CTF-generering och A-produktion. Därför kan de endosomala anomalierna som observerats i AD vara associerade med defekter i APP-proteolys [22]. Detta tyder på att Rab5 kan vara ett terapeutiskt mål på grund av dess relevans i kontrollen av APP-bearbetning och följaktligen i A 1-40 och A 1-42 generation. Rollen för CTF i rekryteringen av pleckstrinhomologi och fosfotyrosinbindande domän- och leucinblixtlåsmotiv-innehållande adapterprotein (APPL1) har också beskrivits [91]. I endosomer stabiliserar APPL1 aktiv Rab5-GTP, vilket leder till en patologisk dysreglerad endocytos [91].

Med hänsyn till Rab5:s roll i den endosomala vägen, försvarar Grbovic och medarbetare att dysregulationerna i endosomerna ger upphov till en ökning av CTF [22], och Kim och medarbetare försvarar att CTF: er inducerar dessa endosomala dysregulationer [91]. Dessutom återställde shRNA-tystnad av BACE1 de endocytiska defekterna, vilket tyder på att APP-proteolys kan vara orsaken till de endocytiska defekterna [96]. Sammanfattningsvis pekar dessa studier på en positiv återkopplingsslinga där APP-behandlingen kan leda till dysreglering av den endosomala vägen, och defekterna i den endocytiska vägen kan i sin tur öka APP-bearbetningen

2.2.2. Rab5 och Axeonal

Transport I normala kolinerga nervceller i framhjärnan (BFCN) binder nervtillväxtfaktorn (NGF) och aktiverar TrkA-receptorn vid axonala ändar. NGF-TrkA-komplexet internaliseras sedan genom endocytos medierad av Rab5. Endosomerna transporteras i retrograd riktning genom mikrotubuli till cellkroppen, där tillväxt- och differentieringssignalerna förs vidare till kärnan [12]. Under patologiska tillstånd finns det en överaktivering av Rab5 i BFCN-neuroner, vilket resulterar i större tidiga endosomer. Dessa endosomer stör den retrograda axonala transporten av NGF-signaler. Dessutom kan en ökning av Rab5-aktiviteten också påverka motorproteiner, förändra axonal transport och defekter i transporten av trofiska signaler till cellkroppen leder till neuronal atrofi [12].

I detta avseende har GEF RIN3 relaterats till överaktiveringen av Rab5 i transporten av trofiska signaler [77,97]. Dessutom har genomomfattande associationsstudier (GWAS) kopplat RIN3 med risken att utveckla AD [12,98-100]. Det måste dock fortfarande klargöras om RIN3-funktion och uttryck förändras i AD och om andra Rab5 GEFs ligger bakom Rab5-överaktivering i AD [12]. Ändå finns det en annan möjlig mekanism som kan förklara Rab5-överaktivering. Som tidigare nämnts rekryterar CTF APPL1 till endosomerna, vilket stabiliserar Rab5-GTP. Detta komplex leder till dysreglerade endocytiska vägar, såväl som förändrad axonal transport [12,91]. När det gäller PD har murina modeller som konstitutivt uttrycker humant -syn visat den -syn-beroende aktiveringen av Rab5, vilket leder till dysreglering i Rab5 och dyneinkomplex vilket resulterar i endosomal dysfunktion. Detta kan vara den underliggande mekanismen som skulle förklara dysregleringen i retrograd axonal transport och den därav följande neuronala atrofin i PD [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPase reglerar vesikulär transport, specifikt den sena endocytiska vägen [101]. Den har en grundläggande roll i mognaden av endosomer, i transporten av endosomer och lysosomer, i fusionen av sena endosomer och lysosomer och i den lysosomala biogenesen [26,101,102]. Rab7 deltar också i trafiken av autofagosomer [103]. Med tanke på vikten av alla dessa processer har Rab7 föreslagits som ett terapeutiskt mål för cancer [26] och neurodegeneration [104]. Rab7-aktivering förmedlas av GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Mekanismen genom vilken Mon1-Ccz1 förmedlar Rab7-aktivering består av dess förmåga att vara en effektormolekyl av Rab5 och interagera med PI3P i tidiga endosomer [102,107].

På så sätt sker ett utbyte mellan Rab5 och Rab7 och endosomen går från en tidig endosom till en sen endosom [105,107]. Å andra sidan är GAP:erna som beskrivs för Rab7 TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 och EVI5-L [41]. Rab7-GTP i sena endosomer och lysosomer kan genom sin effektormolekyl signalera det Rab-interagerande lysosomala proteinet (RILP) [108]. RILP rekryterar dynein-dynactin motorkomplex och följaktligen transporteras endosomerna mot minusänden av mikrotubuli [109]. FYVE och coiled-coil domäninnehållande protein 1 (FYCO1) är en annan effektormolekyl av Rab7 som förmedlar den vesikulära transporten mot plusänden av mikrotubuli [110]. Dessutom bildar FYCO1 ett komplex med Rab7 och LC3-proteinet, som ansvarar för mognaden av autofagosomen [111].

När detta komplex har bildats, transporteras autofagiska vesiklar mot plusänden av mikrotubuli [110]. När det gäller nervsystemet har både autofagi och den endolysosomala trafiken som styrs av Rab7 associerats med patologier som AD, PD, HD eller Charcot-Marie-Tooth typ 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 är involverad i trafiken av toxiska peptider såsom A-vesikler [23] eller Tau-sekretion i AD [29] och -syn-clearance i PD [30].

2.3.1. Rab7 och Trafficering av giftiga peptider

I AD kan A-ackumulering vara konsekvensen av en dysreglering i APP-behandlingen, såväl som en defekt i elimineringen av de toxiska oligomererna [113]. Därför är den Rab5- och Rab7-kontrollerade endolysosomala trafiken viktig för elimineringen av toxiska peptider såsom A . I detta avseende har studier i N2a neuroblastom muscellinjen, såväl som i primära neuronala kulturer från möss, visat att A 1-42 internaliseras i Rab5-positiva tidiga endosomer vid initiala tillstånd och senare, i Rab7-positiva sena endosomer [23]. Dessa data tyder på att den endocytiska vägen är aktivt involverad i clearance och/eller eliminering av A .

Överuttrycket av de dominantnegativa formerna av Rab5 och Rab7, oförmögna att binda och överföra signalen genom sina effektormolekyler, hämmade kolokaliseringen av dessa GTPaser med A 1-42 monomerer och oligomerer i endosomerna [23]. Detta stöder involveringen av dessa GTPaser och endocytos i A-clearance. Vissa studier tyder på att den Rab5- och Rab7-förmedlade dysregulerade endolysosomala vägen har toxiska effekter [24,87,88]. Post-mortem AD-hjärnor har visat ökade Rab5- och Rab7-proteinnivåer [87,88]. Dessutom har en studie på primära neuroner från råttans cortex visat att en Rab5- och Rab7-förmedlad aktiv internalisering av A 1-42 leder till neuronal död [24], och tillägger att endocytos generell hämmare fenylarsinoxid (PAO) försvagade toxiciteten.

Dessa resultat tyder på att blockering av Rab5- och Rab7-medierad endocytos kan vara en terapeutisk strategi för att förhindra neuronal död i AD [24]. När det gäller Tau uppvisade hjärnorna hos patienter med snabb progressiv AD- och 5XFAD-mösshjärnor ökade Rab7A-proteinnivåer samlokaliserade med pTau [28]. Dessutom inducerade Rab7A-överuttryck i primära kortikala neuroner och HeLa-celler Tau-sekretion [29]. Omvänt blockerade Rab7A-tystnad, liksom överuttrycket av dess dominant-negativa form, delvis Tau-sekretion [29]. Alla dessa data kan betyda att Rab7 dysreglering kan bidra till Tau-ackumulering, såväl som till spridningen av dess toxiska effekter i AD [114].

2.3.2. Rab7 och endolysosomal handel med membranrecepttors

Endolysosomal väg dysfunktion har varit relaterad till PD, och gener som deltar i denna väg har varit relaterade till denna patogenes [115]. Lrrk, homologen av LRRK2-kinaset i D. melanogaster, interagerar med Rab7 i membranen hos sena endosomer och lysosomer och har visat sig hämma den Rab7-beroende perinukleära lokaliseringen av lysosomer [116]. Omvänt främjar den muterade formen av Lrrk, analogen till den patogena LRRK2G2019S, den perinukleära klustringen av lysosomer. Således kan Rab7 och LRRK2G2019S ligga bakom den dysfunktionella endolysosomala vägen i PD [116].

Det har beskrivits att LRRK2 reglerar den Rab7-beroende endocytiska trafiken av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) [31]. Uttrycket av mutanten LRRK2G2019S orsakade en fördröjning i tidig till sen endosomal EGFR-handel och en åtföljande försening i EGFR-nedbrytning. Dessa defekter återställdes genom att överuttrycka den konstitutivt aktiva formen av Rab7 [31]. Förmågan hos Rab7 att reglera handeln med receptorer har redan använts i terapeutiska metoder för multipel skleros (MS) [33]. Överuttrycket av Rab7 kan reglera närvaron av Toll-like receptors (TLR) och därför kontrollera det inflammatoriska svaret [33]. Rab7 är dock inte det enda Rab GTPase som reglerar handeln med receptorer.

Rab11, till exempel, kontrollerar TLR-trafik via endosomerna [117]. I detta avseende har närvaron av specifika singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i Evi5, en Rab11GAP, korrelerats till högre känslighet för att utveckla MS [118]. Detta tyder på att Rab11 kan återvinna TLR-receptorer, vilket påverkar medfödd immunitet. På senare tid har Evi5 associerats med MS [119] och det har använts som en markör för sjukdomen [120]. Dessa data uppmanar en att utforska Rab GTPases signaleringsreglering som ett tillvägagångssätt för att främja återvinning av receptorer i neurodegenerativa sjukdomar.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin är ett ubiquitin E3-ligas associerat med PD, eftersom mutationer i detta enzym är den näst vanligaste genetiska riskfaktorn för utvecklingen av sjukdomen [121]. Rab7 K38 rester ubiquitination upprätthåller Rab7 i en aktiv form och påverkar följaktligen den endocytiska trafiken [32]. Experiment med primära fibroblastkulturer från PD-patienter med brist på funktionellt Parkin och i celler som överuttrycker Rab7K38R-mutanten som inte kan ubiquitineras visade att Rab7-kapaciteten i dessa situationer att binda till dess effektormolekyl Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) är minskad [32]. RILP är en Rab7-effektormolekyl involverad i transducering av Parkin/Rab7-axelns signalering.

Specifikt rekryterar RILP dynein-dynactin motorkomplex så att vesikler kan transporteras mot minusänden av mikrotubuli [108,109]. Enligt Song och medarbetare kan Rab7 dysreglering vara den främsta orsaken till endocytiska förändringar i Parkin-/-celler. Dessutom kan dessa dysregleringar av Parkin/Rab7/endocytosaxeln bidra till utvecklingen av PD-patologi [32].

2.3.4. Rab7 och Autofagi

Rab7 i sin aktiva form kan reglera bildandet av autofagosomen, såväl som dess mognad och transport mot mikrotubuli [104]. Studien av Rab7 och dess roll i autofagi skulle kunna underlätta utvecklingen av strategier för behandling av neurodegenerativa sjukdomar [104]. Rab7 är relaterat till autofagi i CMT2B neurodegenerativ sjukdom. Denna patologi orsakas av olika missense-mutationer i Rab7 som leder till minskad lokalisering av Rab7 till autofagiska fack och minskad autofagi [8,34]. Det beskrivs att CMT2B är en direkt följd av Rab7-dysfunktion, även om det fortfarande behöver klargöras om patologin är en konsekvens av en minskning av den autofagiska vägen på grund av Rab7-funktionsförlust [8].

När det gäller PD visade studier med HEK293 och D. melanogaster -synA53T att Rab7-överuttryck gynnar elimineringen av -syn-aggregat [30]. Dessutom identifierade författarna att Rab7 lokaliserades i neuromelaningranulerna i den mänskliga substantia nigra [30]. Rab7/neuromelanin-granulerna är autofagosomliknande skyddande organeller. Rab7 deltar i biogenesen av dessa granuler och clearance av -syn-aggregat [30]. Dessutom räddade Rab7-överuttryck i D. melanogaster fenotypen och förbättrade rörelsestörningarna [30]. Ändå är Rab7 inte den enda Rab GTPasen som beskrivs för att kontrollera -syn-clearancen genom autofagi. Nyligen har Rab27b visat sig styra den endolysosomala trafiken och därmed utsöndringen och elimineringen av -syn genom autofagi [122].

Följaktligen ökade tystnaden av Rab27b av shRNA de intracellulära nivåerna av olöslig -syn. Dessutom har post-mortem hjärnor hos PD-patienter visat ökade proteinnivåer av Rab27b [122]. Även om de inte är relaterade till autofagiska processer, deltar även andra Rab GTPaser i homeostasen av -syn; medan vissa av dem gynnar rensningen av aggregaten, andra gynnar deras bildning. Till exempel reglerar Rab39B klassiskt transporten mellan GA och det postsynaptiska membranet. I PD har mutationer i Rab39B resulterat i förlust av funktion av GTPas och följaktligen i dysreglering av -syn homeostas [123,124].

Omvänt har PD-patienter visat ökade nivåer av Rab35, vilket främjar en ökad aggregering och utsöndring av -synA53T [125]. Dessutom visade primära cellkulturer och in vivo-experiment att LRRK2-förmedlad Rab5-dysreglering inducerade allvarlig neurotoxicitet och förlust av dopaminerga neuroner [57,58].

varför äta cistanche kan förebygga Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom

Cistanche innehåller flera aktiva substanser som har visat sig ha neuroprotektiva effekter, vilket kan bidra till att förhindra eller bromsa utvecklingen av Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Dessa föreningar inkluderar echinakosid, akteosid och verbaskosid, som har visat sig ha antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper som kan skydda nervceller från skador och minska inflammation i hjärnan. Dessutom har cistanche visat sig öka nivåerna av acetylkolin, en signalsubstans som är viktig för inlärning och minne, som kan minska vid Alzheimers sjukdom. Medan mer forskning behövs för att till fullo förstå de potentiella fördelarna med cistanche för att förebygga dessa sjukdomar, är dessa initiala fynd lovande.

Referens

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; et al. Alfa-synuklein blockerar ER-Golgi-trafik och Rab1 räddar neuronförlust i Parkinsons modeller. Science 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; et al. -Synuklein försämrar makroautofagi: Implikationer för Parkinsons sjukdom. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Lock, P.; King, A.; Farg, MA; et al. Rab1-beroende ER-Golgi-transportdysfunktion är en vanlig patogen mekanism i SOD1, TDP-43 och FUS-associerad ALS. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-stimulerad uppreglering av den endocytiska vägen ökar intracellulärt beta-klyvt amyloidprekursorprotein karboxylterminala fragmentnivåer och Abeta-produktion. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Differentiell reglering av amyloid-endocytisk trafik och lysosomal nedbrytning av apolipoprotein E-isoformer. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Song, MS; Baker, GB; Todd, KG; Kar, S. Inhibering av -amyloid1-42-internalisering dämpar neuronal död genom att stabilisera det endosomala-lysosomala systemet i kortikala odlade nervceller från råtta. Neurovetenskap 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidylinositol 3-fosfat finns i mikrodomäner av tidiga endosomer. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. RAB7-proteinets roll i tumörprogression och cisplatinkemoresistens. Cancers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1-komplexet är GEF för den sena endosomala Rab7-homologen Ypt7. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Stamspecifikt förändrat regulatoriskt svar av Rab7a och Tau i Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och Alzheimers sjukdom. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippé, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A reglerar tau-sekretion. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Plum, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; May, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; et al. Rab7 inducerar clearance av -synukleinaggregat. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 fördröjer nedbrytande receptorhandel genom att förhindra sen endosomal knoppning genom minskad Rab7-aktivitet. Brum. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Song, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin modulerar endosomal organisation och funktion av den endo-lysosomala vägen. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis lösliga produkter inducerar Rab7b-uttryck och begränsar TLR4-svar i humana dendritiska celler. Genes Immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Förändringar av autofagi i perifer neuropati Charcot-Marie-Tooth typ 2B. Autophagy 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 interagerande proteiner: ADP-ribosyleringsfaktorberoende pälsproteiner som reglerar trafiken av -Alzheimers prekursorprotein. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kokosolja minskar uttrycket av amyloidprekursorprotein (APP) och utsöndring av amyloidpeptider genom hämning av ADP-ribosyleringsfaktor 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Distinkta funktionella roller för Vps41-förmedlad neuroprotektion i Alzheimers och Parkinsons sjukdomsmodeller för neurodegeneration. Brum. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab-proteiner som huvuddeterminanter för Golgi-komplexstrukturen. Små GTPaser 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab familj av små GTPaser: En uppdaterad syn på deras reglering och funktioner. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN Domänproteiner: Regulatorer av Rab GTPaser. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Müller, MP; Goody, RS Molekylär kontroll av Rab-aktivitet genom GEF, GAP och GDI. Små GTPaser 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, MP; et al. En nedrullningsbar procedur för identifiering av okända GEF:er för små GTPaser. Små GTPaser 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; et al. Fosfoproteomik avslöjar att Parkinsons sjukdom kinas LRRK2 reglerar en undergrupp av Rab GTPaser. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernandez, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; et al. Parkinsons sjukdom-associerade mutationer i LRRK2 orsakar centrosomala defekter via Rab8a-fosforylering. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Roll av Rab GTPaser i membrantrafik och cellfysiologi. Physiol. Upps. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Roll av Rab9 GTPase för att underlätta receptorrekrytering av TIP47. Science 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPas-reglering av retromer-medierad lastexport under endosommognad. Mol. Biol. Cell 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPaser och mikrotubulimotorer. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Identifiering och karakterisering av flera nya Rab-myosin Va-interaktioner. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin länkar direkt Rab27a och myosin Va genom dess distinkta spiralformade regioner. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Bindning av vesikeldockningsproteinet p115 till GTPase Rab1b reglerar membranrekrytering av COPI-vesikelhöljet. Cell. Logist. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Nya roller för GM130, ett cis-Golgi-matrisprotein, i högre ordningscellfunktioner. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, en ny Rab5-effektor, är komplexbunden med hVPS45 och rekryteras till endosomer genom en FYVE-fingerdomän. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Gemensamma och distinkta roller för bindningspartnerna Rabenosyn-5 och Vps45 i regleringen av endocytisk handel med däggdjursceller. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Rab GTPasers roll i Alzheimers sjukdom. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPaser: Nyckelaktörerna i Parkinsons sjukdoms molekylära väg. Främre. Cell. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; et al. Dysregulerad fosforylering av Rab GTPaser av LRRK2 inducerar neurodegeneration. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; et al. Systematisk proteomisk analys av LRRK2-förmedlad rab GTPas-fosforylering etablerar en koppling till ciliogenes. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Hur Rab-proteiner bestämmer Golgi-strukturen. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Flera typer av guanin-nukleotidutbytesfaktorer (GEF) för Rab Small GTPaser. Cellstruktur. Funktion. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC-proteiner: GAPs för däggdjurs små GTPas Rab? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Rollen av tjudrande faktorer i sekretorisk membrantrafik. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Rollen av vesikelbindningsfaktorer i ER-Golgi-membrantrafiken. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs och deras effektorer: Att uppnå specificitet i membrantrafik. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Tethering factor P115: En ny modell för tjuder-SNARE-interaktioner. Bioarkitektur 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Strukturell grund för interaktionen mellan Golgi-reassembly-stacking-proteinet GRASP65 och Golgi-matrisproteinet GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASPs in Golgi struktur och funktion. Främre. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI Rekrytering är modulerad av en Rab1b-beroende mekanism. Mol. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b interagerar med GBF1 och modulerar både ARF1-dynamik och COPI-association. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Fragmentering i neurodegenerativa sjukdomar: Finns det en vanlig orsak? Cells 2019, 8, 748. [CrossRef]

fortsättning följer

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* och José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Centre for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanien; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Institutionen för genetik, fysisk antropologi och djurfysiologi, universitetet i Baskien UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanien

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spanien 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spanien * Korrespondens: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)