Sodium Glucose Cotransporter-2-hämmare: Spotlight på gynnsamma effekter på kliniska resultat utöver diabetes

Sammanfattning: Sodium glucose transporter type 2 (SGLT2) molekyler finns iproximala tubuli i njuren, och kanske i hjärnan eller tarmen, men sällan i någon annan vävnad. Men deras inhibitorer, avsedda att förbättradiabetesersättning, har många fler fördelaktiga effekter. De förbättrar njur- och kardiovaskulära resultat ochminska dödligheten. Dessa förmåner är inte begränsade tilldiabetikermen hittades också iicke-diabetiker. Depatofysiologiska vägarbakomliggande behandlingsframgång har undersökts i både kliniska och experimentella studier. Det har varitmånga utmärkta recensioner, men dessa var mestadels begränsade till begränsade aspekter av kunskapen. Denna översikt syftar till att sammanfatta de kända experimentella och kliniska bevisen för SGLT2-hämmares effekter påenskilda organ(njure, hjärta, lever, etc.), såväl som de systemiska förändringar som leder till en förbättring av kliniska resultat.

Nyckelord:SGLT2; SGLT2-hämmare; diabetes;kronisk njursjukdom; hjärtsvikt

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA FÖR NJURSJUKDOMSPATIENTER?

1. Introduktion

Läkare som utbildade sig i slutet av förra seklet användes för att utvärdera kompensationen för diabetes genom närvaro eller frånvaro av glukosuri. De kan överväga att förbättra kompensationen genom att öka glukosutsöndringen i urinen för att anses vara mycket kontroversiell. Dock,natrium-glukostransportör typ 2(SGLT2)-hämmare orsakar inte bara glukosuri och förbättrar diabeteskompensation, utan minskar också risken för progression av kronisk njursjukdom (CKD) [1–3], minskar risken för kardiovaskulära händelser [3–7] och sänker till och med alla orsaker. dödlighet hos behandlade patienter [2,4,6,8]. Den mest förbryllande informationen är att de har dessa effekter även hos icke-diabetiker [4,9], även om dödligheten inte minskar, vilket visades i en färsk metaanalys [10]. Efter år av negativa studier med andra typer av läkemedel var detta ett mycket tillfredsställande resultat.

Till viss del liknar detta effekten av angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI). Det är dock känt att renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) eller dess delar finns i hela kroppen [11]. Det är inte svårt att förstå att ACEI kommer att ha andra effekter än att bara sänka blodtrycket. Å andra sidan uttrycks SGLT2 huvudsakligen i S1- och S2-delarna av den proximala njurtubuli. Det fanns knappast några andra platser där betydande mängder av SGLT2-receptorer hittades [12], förutom hjärnan [13], och kanske även tarmslemhinnan [14]. SGLT2 ansvarar för den renala reabsorptionen av 90 % av filtrerat glukos. Resten transporteras vidare nedströms av natriumglukostransportör typ 1 (SGLT1) [15]. Blockad eller knockout av SGLT2 minskar dock bara glukosreabsorptionen med 30–50 %, och inte med 90 %, som förväntat. Detta beror förmodligen på uppregleringen av SGLT1. Möss med dubbel knockout av SGLT1 och SGLT2 utsöndrade tre gånger mer glukos än SGLT 2 knockouts enbart [16]. Dubbla SGLT1- och SGLT2-hämmare, kanagliflozin och sotagliflozin, visade sig också hämma intestinal SGLT1 [17,18], men detta är inte en klasseffekt.

Hur kan hämningen av en enda transportör i en liten del av nefronet i ett litet organ i njuren ha en så stor inverkan på hela kroppens öde? Det har gjorts många senaste recensioner om detta ämne, som inte kan citeras här i sin helhet; dock hanterar de oftast bara en del av effekterna.

Därför syftar denna översikt till att sammanfatta effekterna för att förklara förbättringen av många njur-, kardiovaskulära och dödlighetsutfall. Det är dock viktigt att komma ihåg att inte allt är känt för närvarande, och att de flesta effekterna är föremål för sammankopplande regulatorisk positiv och negativ feedback. SGLT2-hämmare inducerar systemiska förändringar som kan påverka enskilda organ, såsom njurar och hjärta, sekundärt, och specifika enstaka organförändringar som bidrar till den totala förbättringen. De systemiska förändringarna inkluderar diabeteskompensation, en minskning av kroppsvikt, blodtryckssänkning och minskad sympatisk tonus, såväl som undertryckande av inflammation och åderförkalkning. Andra viktiga metabola förbättringar inkluderar en lägre koncentration av urinsyra, lägre incidens av hyperkalemi, normalisering av magnesiumkoncentrationer etc. Blodparameterförändringar efter SGLT2-hämmare sammanfattas i Tabell 1. Förbättringar i sammansättningen och funktionen hos enskilda organ hittades i njuren , hjärta, lever och näthinna [19].

Tabell 1. Metaboliska effekter av glifloziner, förutom minskad glykemi och glykosylerat hemoglobin. LDL-kolesterol: lågdensitetslipoproteinkolesterol; HDL-kolesterol: högdensitetslipoproteinkolesterol.

2. Diabetesersättning

SGLT2-hämmare är främst antidiabetiska läkemedel. De testades ordentligt för effektivitet och säkerhet innan de godkändes av respektive tillsynsmyndighet. Därför kommer de studier som bekräftar en glukossänkande effekt och diabeteskompensation inte att citeras i detta stycke; de kommer att citeras när ytterligare effekter dokumenteras.

En bättre kompensation för diabetes förbättrar utan tvekan resultaten för diabetiker [31]. Glifloziner minskar glykosylerat hemoglobin (GHbA1c) med cirka en procentenhet när de används som monoterapi eller som tillägg till andra läkemedel. Detta är jämförbart med dipeptidylpeptidas 4-hämmare, men lägre än sulfonylurea eller glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) ​​agonister. Denna minskning kan inte helt förklara den tidiga förbättringen av hjärt-, njur- och överlevnadsresultat (inom 1–2 år efter uppföljning), som inte står i proportion till graden av kompensation [32]. SGLT2-hämmare minskar inte bara mängden glukos i systemet utan förbättrar också insulinkänsligheten [33]. Glifloziner förbättrar överlevnaden och regenereringen av betaceller [34]; denna effekt har dock även beskrivits efter andra läkemedel [35]. Återigen, detta förklarar inte den kortsiktiga effekten. Men på lång sikt lindrar det bördan av diabetiska komplikationer.

Den gynnsamma effekten kan delvis dämpas av ökad endogen glukosproduktion [36,37]. Glifloziner flyttar också användningen av substrat från kolhydrater till lipider [37], vilket kan förbättra cellernas näring. Sammanfattningsvis förbättrar SGLT2-hämmare diabeteskompensation genom att minska glukostillgängligheten och förbättra insulinkänsligheten och energiutnyttjandet.

3. Minska kroppsvikten

De första studierna som testade glifloziner för effektivitet och säkerhet rapporterade vanligtvis också en förlust av kroppsvikt [38–41], även om inte alla [42]. Glifloziner stimulerar lipolys, lipidoxidation och ketogenes, vilket hjälper till att minska kroppsfettet [43]. Minskningen av kroppsvikt kan delvis bero på förändringen i tarmmikrobiota. Detta bevisades hos möss [44], men inte hos människor [45].

Förlust av glukos minskar antalet kalorier som är tillgängliga för kroppen. Detta kan leda till hyperfagi för att kompensera, som rapporterats i referens [18]. Dock är inte alla experiment i överensstämmelse med detta. Sawada et al. rapporterade ingen hyperfagi jämfört med obehandlade råttor när råttor matades med en fettrik kost. I deras experiment var förklaringen till de långsammare ökningarna i kroppsvikt den nervaxel som lever–hjärna–fett. Tofogliflozin minskade fettmassan hos intakta möss, men denna effekt försvagades av levervagotomi [46]. SGLT2-hämning av kanagliflozin främjade adipos termogenes, mitokondriell biogenes och lipolys via den -adrenoceptor-cykliska adenosin30 5 0 -monofosfat-proteinkinas A-vägen [47]. Dessutom inducerar SGLT 2-hämmare lipolys av vit fettvävnad. Denna effekt är inte särskilt önskvärd eftersom den kan utlösa diabetisk ketoacidos [48], men den kan förhindra fettansamling som drivs av insulin.

Eftersom både amerikanska och europeiska riktlinjer rekommenderar behandling av fetma hos individer med typ 2-diabetes (T2D) [49], kan sänkning av kroppsvikt vara en annan väg till bättre resultat hos behandlade patienter.