Sodium Glucose Cotransporter-2-hämmare: Spotlight på gynnsamma effekter på kliniska resultat utöver diabetes Ⅱ

3. Minska kroppsvikten

De första studierna som testade glifloziners effektivitet och säkerhet rapporterade vanligtvis också enförlust av kroppsvikt[38–41], även om inte alla [42]. Glifloziner stimulerarlipolys,lipidoxidation, ochketogenes, vilket hjälper till att minska kroppsfettet [43]. Förändringen i tarmmikrobiota kan delvis driva på minskningen av kroppsvikten. Detta bevisades hos möss [44], men inte hos människor [45].Förlust av glukosminskarkaloriertillgänglig för kroppen. Detta kan leda tillhyperfagiför att kompensera, som rapporterats i referens [18]. Dock är inte alla experiment i överensstämmelse med detta. Sawada et al. rapporterade ingen hyperfagi jämfört med obehandlade råttor när råttor matades med en fettrik kost. I deras experiment var förklaringen till de långsammare ökningarna i kroppsvikt den nervaxel som lever–hjärna–fett. Tofogliflozin minskade fettmassan hos intakta möss, men denna effekt försvagades av levervagotomi [46]. SGLT2-hämning av kanagliflozin främjade adipos termogenes, mitokondriell biogenes och lipolys via den -adrenoceptor-cykliska adenosin30 5 0 -monofosfat-proteinkinas A-vägen [47]. Dessutom inducerar SGLT 2-hämmare lipolys av vit fettvävnad. Denna effekt är inte särskilt önskvärd eftersom den kan utlösa diabetisk ketoacidos [48], men den kan förhindra fettansamling som drivs av insulin. Eftersom både amerikanska och europeiska riktlinjer rekommenderar behandling av fetma hos individer med typ 2-diabetes (T2D) [49], kan sänkning av kroppsvikt vara en annan väg till bättre resultat hos behandlade patienter.

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA FÖR NJURSJUKDOMSPATIENTER?

4. Blodtryckssänkning

SGLT2-hämmare sänker blodtrycket, vilket har funnits i tidigare studier [40,41] och poolade data [50], och bekräftats i nyare metanalyser [51,52]. Den verkliga minskningen är dock bara flera mmHg jämfört med vanlig vård. Canagliflozin inducerade natriures, men inte urinproduktion, så ingen osmotisk diures sågs [53]. Vid akut hjärtsvikt konstaterades dock osmotisk diures, men fraktionerad natriumutsöndring ökade inte [54]. Dapagliflozin visade sig minska den uppskattade plasmavolymen med cirka 10 %, vilket kan hjälpa till att sänka blodtrycket [55]. Extracellulära volymer och plasmavolymer minskade också efter empagliflozin [56]. Hudens natriumhalt minskade efter 6 veckors dapagliflozin [57]. En lägre plasmavolym och kroppshalt av natrium är förmodligen de primära mekanismerna som sänker blodtrycket. Hos djur kan nattdoppning också återställas av glifloziner; hos människor bibehölls mönstret [58]. Denna effekt ökar i kombination med RAAS-hämmare. En fördel hittades också i kombination med betablockerare eller kalciumkanalblockerare [59] men förstärktes inte av tiaziddiuretika eller furosemid, troligen för att glifloziner utlöser en betydande ökning av plasmarenin och aldosteron [29]. Däremot fann inte alla studier ett samband med andra blodtryckssänkande medel [60]. Att minska den sympatiska aktiviteten som drivs av njuren kan vara en av de viktigaste mekanismerna som leder till minskad incidens av hjärtsvikt, vilket sammanfattas i en nyligen genomförd översikt [61]. Enligt vår mening ärnjurskyddkan inte förklaras endast av blodtryckseffekten, eftersom glomerulär och interstitiell fibros och inflammatoriska infiltrat försvagades av empagliflozin, utan någon effekt på blodtrycket vid angiotensin-II-beroende hypertoni hos råttor [62]. Baserat på tillgänglig evidens rekommenderar kliniska riktlinjer behandling av högt blodtryck och upprätthållande av normalt blodtryck hos både diabetiker och icke-diabetiker.förhindra kardiovaskulära och njurkomplikationer[63–66]. Bidraget från SGLT2-hämmare till blodtryckssänkning kan vara en annan fördel som leder till bättre resultat.

5. Vaskulära effekter och inflammation

Kardiovaskulära utfall, såväl som njurresultaten som nämns ovan, kan drivas av vaskulära, inflammatoriska och subcellulära förändringar. Faktum är att inflammation, angiogenes, ateroskleros och arteriell stelhet påverkades av denna medicin.

Aktivering av NLR-familjen, pyrin-domän-innehållande 3 (NLRP3)-inflammasom och efterföljande frisättning av interleukin (IL)-1 inducerar åderförkalkning och hjärtsvikt [67]. Patienter med T2D och hög kardiovaskulär risk fick SGLT2-hämmaren empagliflozin eller sulfonylurea i 30 dagar, med NLRP3-inflammasomaktivering analyserad i makrofager. Medan SGLT2-hämmarens glukossänkande kapacitet är jämförbar med sulfonylurea, visade den en större minskning av IL-1-utsöndringen jämfört med sulfonylurea, åtföljd av ökat serum-hydroxibutyrat och minskat seruminsulin [67].

Canagliflozin minskade leptin ökat adiponectin och minskade proinflammatorisk IL-6. En viss ökning av tumörnekrosfaktor (TNF) alfa hittades också i denna studie; dock är orsaken och betydelsen av detta okänd [68].

Canagliflozin minskade angiogenes hos diabetiska möss [69]. Detta är dock ett tveeggat svärd. Det kan minska reparationen efter ischemi, som i den citerade studien. CANVAS-studien rapporterade en högre förekomst av amputationer även hos människor, även om detta inte bekräftats i andra studier. Å andra sidan kan hämningen av angiogenes leda till en långsammare progression av diabetisk retinopati [70]. Den andra studien använde samma modell av diabetiska möss men ett annat läkemedel, tofogliflozin. Båda läkemedlen minskade den vaskulära endotelial tillväxtfaktorn. Ett pilotförsök på människor tyder också på positiva effekter vid retinopati [71].

En annan vanlig väg som leder till bättre resultat kan vara förbättrad mitokondriell funktion [72,73]. Förbättrad energiproduktion och mitokondriell biogenes hittades i experimentella studier [74].

Inga långtidsförsök med utveckling av ateroskleros som resultat finns för närvarande på människor. Riskfaktorer för ateroskleros, såsom glukosmetabolism, urinsyrakoncentrationer, normalisering av blodtrycket och sänkning av kroppsvikt påverkas alla av glifloziner. Lipidprofilförändringarna har också undersökts mer i detalj, liksom parametrar för vaskulär stelhet och endotelfunktion. Dapagliflozin visade sig minska utvecklingen av ateroskleros och endoteldysfunktion hos apo-E-bristdiabetiska möss [75]. I en annan modell accelererade empagliflozin regression av åderförkalkning [76]. Sänkt triglyceridinnehåll och en ökning av HDL-kolesterol hittades också hos hypertriglyceridemiska möss [77]. En färsk metaanalys fann att SGLT2-hämmare ökar totalkolesterolnivåerna, högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol och lågdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol. Glifloziner minskade också triglyceridkoncentrationerna, vilket överensstämmer med djurstudier [28]. Förhöjt LDL-kolesterol är inte en önskvärd effekt. En studie med dapagliflozin fann dock en ökning av det mindre aterogena, stort flytande LDL-kolesterolet och undertryckande av aterogent, litet tätt LDL-kolesterol [27], vilket tyder på en mer gynnsam profil. Vaskulära parametrar studerades också hos människor. Arteriell stelhet är en etablerad riskfaktor för kardiovaskulär risk. I en post hoc-analys av en fas III-studie med em pagliflozin uppvisade det ambulatoriska arteriella stelhetsindexet en minskande trend, och pulstrycket och dubbelprodukten (systoliskt BP * hjärtfrekvens) var signifikant lägre [50]. I en poolad analys av fem randomiserade studier med kanagliflozin minskade också pulstrycket och dubbelprodukten [78]. Dubbelprodukten är dock inte en mycket användbar prediktor för kardiovaskulära utfall [79]. Akut dapagliflozinmedicinering minskade brachial artär-endotelberoende och oberoende vasodilatation och pulsvågshastighet [80]. Flödesmedierad dilatation förbättrades också i en annan studie [81]. Förbättrad vaskulär hälsa och mindre inflammation kan vara en annan fördel med SGLT2-hämmare. Långtidsstudier på människa saknas dock fortfarande.

6. Andra metabola och blodsammansättningskonsekvenser

Som tidigare nämnts har glifloziner också betydande effekter på parametrar som inte är direkt relaterade till deras huvudsakliga antidiabetiska roll [82,83]. Vissa av dem kan lägga till de positiva effekterna av glifloziner. Andra kan förmedla de biverkningar som är förknippade med denna medicin. Glykosuri ökar utsöndringen av urinsyra [84]. Detta förmedlas troligen inte av SGLT2 eftersom SGLT2 inte transporterar fruktos och fruktosuri har samma urikosuriska effekt hos möss [85]. Den anslutande transportören kan vara glukostransportör typ 9 (GLUT9), som transporterar både hexoser och urinsyra i motsatt riktning. Om det finns rikligt med glukos i lumen ökar urinsyrautsöndringen i både den proximala tubuli och samlingskanalen, där olika isoformer av GLUT 9 finns [86]. I en nyligen genomförd studie på möss var urattransportören URAT1, snarare än GLUT9, nödvändig för den urikosuriska effekten av kanagliflozin [87]. Urinsyranivåer i baslinjen var associerade med sämre resultat i en delanalys av EMPA-Reg-studien och empagliflozin förbättrade dessa resultat [88]. I sammanslagna data från fyra studier med kanagliflozin fann man en 13 % minskning av urinsyrakoncentrationen [25]. En färsk nätverksmetaanalys [26] bekräftade dessa fynd. Urikosuri är en klasseffekt; individuella föreningar befanns dock inte vara lika i denna studie. En japansk analys av tre studier med luseogliflozin fann både minskad och ökad urinsyra efter 12 veckor, och denna effekt var beroende av urinsyrakoncentrationen, glykosylerat hemoglobin och glomerulär filtration [89]. Därför behövs mer forskning som klargör dessa skillnader.

Magnesiumbrist ökar kardiovaskulära risker och diabetiker har ofta hypomagnesemi [90]. Gliflozinbehandling ökar plasmamagnesium [22]. I poolade data från 10 studier hittades en korrigering av hypomagnesemi av dapagliflozin [23].

Hyperkalemi är frekvent hos patienter med nedsatt glomerulär filtration och diabetes. Läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet ökar denna risk avsevärt. Å andra sidan är hypokalemi också en risk, främst hos hjärtsviktspatienter. Ett ökat distalt nefronflöde ökar kaliumförlusterna. Post-hoc-analys av CREDENCE-studien visade en lägre incidens av hyperkalemi eller initiering av kaliumbindare [20]. Enligt en granskning av Fillipatos et al. rapporterades en mycket liten ökning av kaliumkoncentrationen i vissa studier, men ingen signifikant förändring hittades [21].

SGLT2-hämmare ökar hematokrit, och denna effekt är något beroende av dos [30]. Det kan delvis hänföras till en minskning av plasmavolymen, som tidigare nämnts. Men i en analys av EMPA-REG-studien observerades också en övergående ökning av retikulocyter, vilket tyder på ökad erytrocytproduktion [91]. Ökad erytrocytproduktion hittades också i en annan studie med empagliflozin: transferrin var förhöjt, medan ferritin, total järn och transferrinmättnad minskade. Det fanns en viss trend mot ökat erytropoietin [92].

Bevisen för förändringar i benmetabolismen är något motstridiga. Vissa små studier fann inga förändringar i parametrarna för benbildning eller resorption [39,93]. Å andra sidan, hos friska frivilliga, ökade kanagliflozin fosfat, fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF-23) och parathormon (PTH), och minskade 1,25-OH-vitamin D, i en crossover-studie, och mycket liknande fynd har visats efter behandling med dapagliflozin [22,24]. I en post hoc-analys av IMPROVE-studien ökade dapagliflozin serumfosfat, PTH och FGF- 23 och tenderade att minska 1,25-OH-vitamin D, utan någon korrelation med förändringarna i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) och albuminuri [24].

Vissa förändringar i laboratorieparametrar har associerats med bättre resultat och vissa med ökad risk för komplikationer, som nämnts ovan. Men eftersom de kan vara blandade hos enskilda patienter är det svårt att förutsäga resultatet endast på denna grund.

7. Njurskydd

Eftersom SGLT 2 finns i njuren bör den första positiva organeffekten finnas där. Faktum är att hemodynamiska, glomerulära och tubulointerstitiella mekanismer samverkar och alla bidrar till den gynnsamma effekten, visad som en långsammare försämring av glomerulär filtration [94], och bättre njuröverlevnad i kliniska studier, tillsammans med minskad albuminuri [3, 95]. Patienter utan diabetes gynnades i samma utsträckning som patienter med nedsatt njurfunktion [96]. Denna effekt försvagades inte av signifikant lägre baslinje glomerulär filtration och fördelarna för patienter med CKD grad 4 överensstämde med andra patienter i DAPA-CKD [97]. En post hoc-analys av EMPA-REG-utfallet fann en konsekvent minskning av njurutfallet över KDIGO-riskkategorier [98].

Icke-diabetespatienter med hjärtsvikt uppvisade också färre njurresultat under 16 månaders behandling [9].

Glomerulärt skydd är huvudvägen till bättre resultat. Lägre systemiskt blodtryck och en minskning av hyperfiltrering har redan nämnts. En minskning av glomerulär filtrationshastighet uppträder dock i början av behandlingen, vilket troligen saknas hos individer med normal glomerulär filtrationshastighet [99] och är inte ihållande. Vid måttligt nedsatt njurfunktion sågs en minskning av glomerulär filtration i början av behandlingen, men detta visade sig vara reversibelt efter utsättning av läkemedel efter 24 veckors behandling [100]. I DECLARE-TIMI-studien var minskningen större efter ett år, densamma efter 2 år och lägre än hos kontroller efter 3 eller 4 år [3], vilket visade bättre njurfunktionsbevarande efter behandling med dapagliflozin. Liknande fynd hittades med kanagliflozin i CREDENCE-studien. Denna effekt bibehölls i lägre GFR-grupper [101,102].

Minskningen av albumin/kreatinin-kvoten hos dem som börjar med albuminuri är anmärkningsvärd och, till skillnad från minskningen av glomerulär filtration, är den vanligtvis ihållande [96,103]. Proproteinuri/albuminuri är en surrogatmarkör och dess minskning kan inte ersätta svåra resultat. I CREDENCE-studien var dock minskningen av albuminuri orsakad av kanagliflozin oberoende associerad med en lägre risk förprimärt njurresultat, större kardiovaskulära händelser och sjukhusvistelse för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död. Kvarvarande albuminuri efter 26 veckor var en oberoende riskfaktor för njur- och kardiovaskulära händelser [101]. Hos icke-diabetiker är sänkningen av albuminuri reducerad jämfört med hos diabetiker, men effekten på utfallen är jämförbar [104].

Den minskade absorptionen av natrium i proximala tubuli ökar natriumtillförseln till macula densa. Den tubuloglomerulära återkopplingen ökar sedan den afferenta arteriolära vaskulära tonen och minskar glomerulär filtration, vilket avskaffar hyperfiltreringen som leder till albuminuri och glomerulära skador, vilket även hittades hos patienter med diabetes typ 1 (T1D) [105]. Hos typ 2-diabetiker hittades dock postglomerulär snarare än preglomerulär vasodilatation [106].

Tubulära celler skyddas också under SGLT2-hämning. Gilbert föreslog i sitt brev till redaktören [107] den underliggande mekanismen för detta: natrium- och glukosreabsorption i den proximala tubuli är energi- och syrekrävande. Om denna transport blockeras, minskar den minskade arbetsbelastningen och syrebehovet tubulointerstitiell skada. I en mänsklig studie fann man dock ingen skillnad i kortikal eller medullär syresättning. Proximal natriumreabsorption minskade men återställdes efter 1 månad på grund av ökningen av renin och aldosteron [29].

I experimentet hittades podocytskydd genom återställande av autofagi efter medicinering med empagliflozin [108]. Autofagi är en cellulär återvinningsprocess som involverar självnedbrytning och rekonstruktion av skadade organeller och proteiner. Denna process är avgörande för podocyter [109]. Dapagliflozin minskade mesangial expansion, tubulointerstitiell fibros njurkollagen och fibronektinackumulering. Det modulerar också tubulära cellers svar på hypoxi vid streptozotocin-inducerad diabetes hos råttor [110].

SGLT2-hämning minskar den O-kopplade N-acetylglukosamin-acyleringen av megalin, vilket leder till accelererad internalisering. Denna förbättrade proteinöverbelastning av proximala tubulära celler, mitokondriell morfologisk abnormitet, renal oxidativ stress och tubulointerstitiell fibros [111]. I tubuli reducerade SGLT2-hämning apoptos och lipiddroppsavsättning i tubulära celler [112].

Det finns ytterligare vävnads- och cellulära effekter i njurarna. Li et al. har visat den minskade tillgängligheten av mitokondriell deacetylas sirtuin 3 i de proximala tubulicellerna hos diabetiska möss [113]. Detta leder till avvikande glukosmetabolism och ökad endotel-memenkymal övergång i intilliggande kärl, vilket ökar mängden interstitiell fibros. Empagliflozin, men inte insulin, kunde återställa dessa förändringar och förbättrade samtidigt glomerulär skada.

Sammanfattningsvis förbättrar SGLT2-behandling njurfunktionella och strukturella parametrar genom flera mekanismer, vilket bekräftades i både experiment och människor. Funktionella förändringar, främst minskningen av hyperfiltration och tubulär proteinöverbelastning, inträffar snabbt och kan vara den underliggande orsaken till de kortsiktiga resultaten. Strukturella förbättringar kommer förhoppningsvis att visa långsiktiga effekter på människor i framtiden.

8. Hjärt- och kardiovaskulärt skydd

Gliflozinbehandling minskade risken för hjärtsvikt hos diabetespatienter, vilket visats i fler kliniska prövningar och bekräftat i metanalys [114]. Patienter med etablerad hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion tjänade också på behandlingen, vilket visats i ett flertal studier: EMPA-HEART hos diabetiker [115], Define-HF hos diabetiker och icke-diabetiker [116], eller DAPA-HF [4,117]. Fynden var konsekventa i en stor studie på verkliga patienter i register [6]. DAPA-HF-resultaten visar att gynnsamma resultat bibehålls i äldre ålderskategorier [118]. Empagliflozin minskade inte bara risken för försämring utan var associerat med förbättrad kardiorespiratorisk kondition [119]. Det fanns en signifikant minskning av vänster ventrikulär massa indexerad till kroppsyta i EMPA-HEART-studien [115]. REFORM-studien, som rekryterade patienter med diabetes och hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF), kunde dock inte se någon signifikant ombyggnad av den vänstra ventrikeln. Studien hade dock bara 56 patienter och de flesta av dem hade New York Heart Association (NYHA) klass I-II, så detta var förmodligen en underdriven studie. Tvärtom rekryterade ATRU-4-studien icke-diabetespatienter med HFrEF NYHA klass II-III. Efter 6 månaders uppföljning kunde de visa betydande hjärtombyggnad. Det fanns en minskning av slutsystoliska och slutdiastoliska volymer, en minskning av den intracellulära matrisen och mängden epikardiell fettvävnad och minskad arteriell stelhet [120]. Anmärkningsvärda kliniska fördelar, såväl som förbättrad livskvalitet, visades också [121]. I en studie på 244 patienter med 12 veckors dapagliflozin sågs en minskning av hjärtminutvolymen och vaskulär stelhet tillsammans med medelblodtrycket. De systemiska förändringarna korrelerade inte med njurhemodynamiska förändringar. [122]

Enstaka studier rapporterade ingen förändring i N-terminal natriuretisk propeptid typ B (NT proBNP) hos patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion [116]. De kliniska effektmåtten förbättrades dock vid akut hjärtsvikt [123]. Analysen av deltagare i CANVAS-programmet, efter 1 år och 6 år, visade en konsekvent minskning av NT-BNP hos patienter med kanagliflozin jämfört med de utan kanagliflozin [124]. EMPEROR-REDUCED-studien fann också minskningar av hjärt- och njureffekter hos icke-diabetiker [9]. Diastolisk, snarare än systolisk, funktion förbättrades i en liten studie med empagliflozin [125]. En annan studie med samma läkemedel fann dock också förbättringar i systolisk funktion och minskningar av vänsterkammarmassa hos patienter med HFrEF efter 6 månaders behandling [126]. Empagliflozin minskar den extracellulära volymen i hjärtat, vilket förbättrar volymen av aktiv vävnad [127]. Tolv veckors behandling med dapagliflozin minskade också lungvätskevolymen [128]. Myokardflödesreserven förbättrades dock inte efter 13 veckors empagliflozin [129].

Mekanismerna bakom dessa effekter har inte utforskats fullständigt. Minskade energibehov och den förbättrade mitokondriella metabolismen och utnyttjandet av ketonkroppar är förmodligen de mest rimliga förklaringarna till detta [130,131]. Dapagliflozin visade sig också vara skyddande vid ischemi-reperfusionsskada i djurförsöken [132]. Luseogliflozin minskar perikardiell fett och muskelmassa [133]. Sammanfattningsvis förbättrar SGLT2-hämmare de funktionella och strukturella egenskaperna hos hjärtat och energibehov och användning. Förutom strukturella förändringar kan alla andra vara fördelaktiga på kort sikt och kan förklara kortsiktiga kardiovaskulära fördelar.

9. Leversteatos

Förbättringar i koncentrationen av leverenzymer finns ofta i studier. Enligt nyare metaanalyser minskar glifloziner koncentrationerna av alaninaminotransferas (ALT) och gamma-glutamyltransferas (GGT) och minskar halten av leverfett [134]. I en annan metanalys var resultaten likartade, men aspartataminotransferas (ASAT) var också signifikant lägre [135]. Denna effekt beror sannolikt inte enbart på viktminskning [135]. En liten studie i Indien fann minskat leverfett på magnetisk resonanstomografi efter 20 veckors empagliflozin [136], och en liknande effekt hittades i den europeiska befolkningen [137]. Det finns dock inga kliniska studier som skulle inkludera leverhistologi; därför är förändringar i leverstrukturen inte direkt dokumenterade.

Det finns ytterligare bevis från experimentella data. Empagliflozin visade sig minska leversteatos på samma sätt som metformin och förändra levertranskriptom i en råttmodell av T2D [138]. Icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) förbättrades också, men i jämförelse med metformin i gnagarexperiment [139]. En icke-överviktig prediabetisk modell av ärftliga hypertriglyceridemiska råttor och behandling med empagliflozin användes i ett annat experiment. Hepatokiner fibroblasttillväxtfaktor 21 (FGF21) och fetuin-A minskade i kontroller och hypertriglyceridemiska råttor efter behandling. Leverglykogen minskade också signifikant [140]. Eftersom icke-alkoholisk fettleversjukdom (varav NASH är det allvarligaste stadiet) är en riskfaktor för kardiovaskulära resultat [141], kan förbättring av leverfunktion och struktur leda till förbättrade resultat efter SGLT2-hämning.

Supporttjänst från Wecistanche

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-butik