Studie om prediktiva markörer för kronisk njurskada efter covid-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh7, Michael Sand9 , Borroseth7, 8 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* och Claudio Ronco2,13,*

1 Institutionen för internmedicin II, Justus-Liebig-Universitetet Giessen, Universitetssjukhuset Giessen och Marburg, Giessen, Tyskland,

2 Department of Nephrology, Dialysis and Transplantation, International Renal Research Institute of Vicenza, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italien, 3 Department of Health Science, Section of Anesthesiology and Intensive Care, University of Florence, Florens, Italy, 4 Institute for Lung Health, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen Center for 5 Member Research of Giessen, Germany, Giessen, Germany, Marburg Lung Center, Giessen, Tyskland, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Tyskland, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Tyskland, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moskva, Ryssland, 9 Carsiology Medical Department of Anesthein Giessen och Marburg, Justus-Liebig-Universitetet Giessen, Giessen, Tyskland, 10Department of Lung Development and Remodeling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Tyskland, 11Division of Nephrology and Hypertension, Institutionen för internmedicin IV, Saarland University Medical Center, Homburg/Saar-Transl Medicine University, Saarland University Cardioarland, Tyskland, 11 Homburg/Saar, Tyskland och 13 Department of Medicine, University of Padua, Padua, Italien

*Dessa författare är gemensamma sista författare.

INTRODUKTION

Sambandet mellan njurmarkörer med njuråterhämtning efter akut njurskada (AKI) och progression till kronisk njursjukdom (CKD) efter coronavirussjukdom 2019 (COVID-19) är outforskad. Tubulära epitelceller är de celler som påverkas mest av COVID-19-associerad AKI, i linje med andra AKI-former vid kritisk sjukdom [1, 2]. Feladaptiv reparation av skadade tubuli efter AKI kan utlösa ihållande profibrotisk signalering och fördröjd upplösning av inflammation längs flera vägar som driver renal tubulointerstitiell fibros och därigenom progressiv CKD [3].

Cistanche effektförstärkande njure

(Den moderna farmakologiska forskningen, Cistanche deserticola, känd som ökenginseng, och är cistanche-säker. Kan excitera hypofys-binjurebarkhormonet, förbättra immunförsvaret och förbättra den fagocytiska förmågan hos mononukleära makrofager. Det har funktionen att tonifiera njuren och stödja yang och kyla, fett, och hypoxia. deserticola kan också ha funktionen att reglera den endokrina funktionen och skydda njurfunktionen.

Urinary dickkopf-3 (uDKK3) är en nyligen beskriven ny CKD-progressionsmarkör i olika orsaker till CKD [4, 5]. DKK3 är ett stressinducerat, renalt tubulärt epitelhärlett utsöndrat glykoprotein som inducerar tubulointerstitiell fibros genom sin verkan på den kanoniska Wnt--catenin-signalvägen [5]. Urinprotein: kreatinin ratio, albumin: kreatinin ratio (ACR) och a1-mikroglobulin: kreatinin ratio (a1MGCR) är vanligen utvärderade glomerulära dysfunktion/skada och tubuli celldysfunktion markörer i CKD [6]; högre nivåer har också associerats med negativa utfall i covid-19 [2]. Följaktligen utvärderade vi rollen av njurmarkörer för att övervaka efterföljande uppskattad minskning av glomerulär filtrationshastighet (eGFR) hos inlagda COVID-19-patienter.

KORTA METODER

Detta är den andra rapporten i en pågående prospektiv, observations-, nationell, encenterstudie som undersöker den temporala utvecklingen av njurmarkörer hos inlagda covid-19-patienter. I den aktuella studien inkluderades patienter om de samtyckte till kopplingen till administrativa data för långtidsuppföljning. Protokollet godkändes av den lokala etiska kommittén (AZ 58/20) och överensstämde med Helsingforsdeklarationen. Deltagarna eller deras lagligt auktoriserade representanter lämnade skriftligt informerat samtycke. Studien registrerades på ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

En minskning av eGFR (med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 6 månader efter inläggning definierades som en eGFR-minskning<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Punkturinprover togs dagligen vid sjukhusinläggning [uDKK3 och urininterleukin (IL)-6 samlades in tre gånger i veckan] fram till utskrivningsdagen och vid poliklinisk uppföljning 3 och 6 månader efter intagningen. Detaljerade metoder (inklusive motiveringen för gränsvärden) beskrivs i Tilläggsdata.

Cistanche extrakt pulver-tonnjure

Klicka här för att se produkter från Cistanche for Kidney disease

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

NYCKELRESULTAT

Av 66 patienter fram till den 9 november 2020 var njurparametrar upp till 6 månader efter intagningen (siffror på provstorlekar för viktiga tidpunkter i tilläggsdata, tabell S1) tillgängliga för 55 patienter (83,3 %; de återstående 11 patienterna dog på sjukhuset). Patienter med en eGFR-minskning på 5 ml/min/1,73 m2 var mer benägna att vara äldre och ha högt blodtryck, diabetes, CKD, kranskärlssjukdom och högre poäng för sjukdomens svårighetsgrad vid inläggningen (kompletterande data, tabell S2). Patienter med en eGFR-minskning på 5 mL/min/1,73 m2 var mer benägna att läggas in på intensivvårdsavdelningen, utveckla AKI (63,2 % mot 5,6 %), kräva invasiv mekanisk ventilation under sjukhusvistelsen, få piperacillin/tazobactam eller vankomycin och ha en längre sjukhusvistelse, Tsupplement3).

Den tidsmässiga profilen av njurparametrar mellan de två grupperna var markant olika (tabell 1). Patienter med efterföljande högre kontra lägre eGFR-minskning hade högre SCr-värden för intagning jämfört med baslinjen, troligtvis på grund av en högre andel patienter som uppvisade AKI vid inläggningen (36,8 % mot 2,8 %). På dag 31 efter intagningen uppvisade båda grupperna minskad SCr jämfört med baslinjen, vilket sannolikt återspeglar minskad muskelmassa i samband med kritisk sjukdom, vilket orsakar överskattning av eGFR. Cystatin C anses vara en mer exakt markör för att uppskatta GFR, men de relativt höga nivåerna som observerats i jämförelse med SCr kan ha påverkats, åtminstone delvis, av högdoskortikosteroidmedicinen dag 7 och 31 efter intagningen (tabell 1). Det bör noteras att 40 patienter (72,7 %) rekryterades innan Världshälsoorganisationens vägledning om kortikosteroider för covid- 19 publicerades, vilket återspeglas i det låga totala receptet. Noterbart, medan patienter med högre eGFR-minskning hade fått större skada och högre funktionella markörnivåer, visade patienter med lägre eGFR-minskning snabb normalisering efter dag 7 efter intagningen. Dessutom uppvisade den förstnämnda gruppen ett distinkt bifasiskt mönster av uDKK3 och urinnivåer av IL-6, med större separation på dag 31 (Figur 1).

Vid 6 månader efter intagningen förblev endast medelvärdet för a1MGCR och uDKK3 förhöjda i gruppen med högre eGFR-nedgång. Medan den genomsnittliga uDKK3 i den lägre eGFR-nedgångsgruppen var i det lägre detektionsgränsintervallet, förblev den i den högre eGFR-nedgångsgruppen förhöjd och var jämförbar med den för andra populationer med progressiv CKD [4]. Spline-plotterna för de njur- och inflammatoriska parametrarna under observationsperioden visas i kompletterande data, figur S1.

Stålmannen örter cistanche-tonifying njure

DISKUSSION

Bland covid-19-överlevande var kortvarig progression av njurfunktionen associerad med ihållande större skada och högre funktionella markörnivåer med ett övervägande tubulärt mönster i den initiala fasen (upp till 7 dagar efter inläggning). De bifasiska uDKK3- och urinmönstren IL-6 hos patienter med högre eGFR-minskning tyder dock på utvecklingen av en överlagd "andra träff"-skada på olöst AKI, vilket potentiellt kan bidra till ihållande och/eller progressiv tubulär stress och njurinflammation, vilket resulterar i maladaptiv reparation och AKI–CKD-övergång. Ihållande höjning av uDKK3 vid 6 månader kan indikera chronifiering av akut tubulär skada; Vanligt använda urinmarkörer (t.ex. a1MGCR, ACR) kan vara mindre lämpliga för att särskilja patienter med progressiv CKD post-COVID-19.

Fördelarna med cistanche tubulosa-tonifying njuren

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 % av patienterna skrevs ut tidigare och var inte tillgängliga för polikliniska besök den dagen (t.ex. på grund av rehabilitering). De observerade uDKK3- och urin-IL-6 bifasiska mönstren visar i linje med tidigare litteratur [3]-att en andra våg av skada som överlagras på olöst AKI kan representera ett patofysiologiskt medel för AKI–CKD-övergång. Etiologin för det bifasiska mönstret är okänd men involverar faktorer bortom systemisk inflammation, eftersom högkänsligt C-reaktivt protein inte visade ett sådant mönster. Wnt- -catenin-signalaktivering främjar CKD-progression efter experimentell AKI genom renin-angiotensin-aldosteronaktivering, stressinducerad cytokin (t.ex. IL-6 och IL-8) uttryck i tubulära epitelceller, okontrollerad fibroblastaktivering och extracellulär matrisdeposition [7, 8].

Desert ginseng-tonifying njure

Även om ihållande aktivering av Wnt-catenin-signalering anses skadlig och främjar tubulointerstitiell fibros, anses övergående aktivering vara fördelaktig genom att mildra initial skada och påskynda efterföljande återhämtning efter AKI [9, 10]. Sålunda kan ihållande förhöjda uDKK3-nivåer indikera pågående tubulär "stress" som leder till progressiv njurfibros oberoende av typen av CKD. Det är särskilt okänt i vilken utsträckning den covid-19-medierade obalansen i renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan bidra till dess aktivering. Större studier med långa uppföljningsperioder behövs för att klargöra rollen för uDKK3 för att övervaka AKI–CKD-övergången efter COVID-19.

PROVANMÄLAN

Registreringsinformation för kliniska prövningar: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

KOMPLETTERANDE DATA

Kompletterande data finns på NDT Online.

TACK

Författarna tackar vårdpersonalen på de medicinska och kirurgiska intensivvårdsavdelningarna och öppenvårdsavdelningarna för deras hårda arbete och engagemang för patienternas välbefinnande. Utan deras stöd hade detta arbete inte varit möjligt.

FIGUR 1: (A) Albumin: kreatininförhållande, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatininförhållande och (D) IL-6-utsöndringsnivåer i urin stratifierad med eGFR minskar 6 månader efter sjukhusinläggning. Figuren illustrerar nivåerna av biomarkörer hos patienter med covid-19 dag 0 (dag för sjukhusinläggning), 7, 31 och 180 efter inläggning, stratifierade efter eGFR-nedgång (blå linje<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENSER

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 orsakar en specifik dysfunktion i njurens proximala tubuli. Kidney Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Covid-19-associerad akut njurskada: konsensusrapport från 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progression efter AKI: förstå maladaptiva reparationsprocesser för att förutsäga och identifiera behandlingar. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687-697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) i urin identifierar patienter med kortvarig risk för eGFR-förlust. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Urin Dickkopf-3 och kontrastrelaterade njurskador. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Njursjukdom: Förbättring av globala resultat CKD-arbetsgruppen. KDIGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 främjar utvecklingen av njuratrofi och fibros. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Fibroblastspecifik beta-catenin-signalering dikterar resultatet av AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Macrophage Wnt7b är avgörande för njurreparation och regenerering. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Tubulispecifik ablation av endogent beta-catenin förvärrar akut njurskada hos möss. Kidney Int 2012; 82: 537–547