Subkutan metylnaltrexon för behandling av opioidinducerad förstoppning hos cancerpatienter kontra icke-cancerpatienter: en analys av effektivitets- och säkerhetsvariabler från två studierⅡ
Sep 12, 2023
Metoder
Studera design
Två multicenter, dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier (302 [NCT00402038] och 4000[NCT00672477]) utfördes på vuxna patienter med avancerad sjukdom och OIC. Varje studie har tidigare publicerats.29,31 I studie 302 följdes en 5-dagars screeningperiod av 1:1 randomisering av patienter för att få SC-injektioner av metylnaltrexon 0,15 mg/kg eller placebo varannan dag i 2 veckor .
Klicka för att lindra förstoppning snabbt
Patienter som hade<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days.
Alla patienter som slutförde studierna var berättigade att delta i öppna förlängningsstudier (studie 302, NCT01367613; studie 4000, NCT00672139). Patienter som inte fortsatte i förlängningsstudierna kontaktades 30 dagar efter den sista dosen (studie 302) eller hade ett uppföljningsbesök 15 till 21 dagar efter den sista dosen (studie 4000). Under studierna var behandling med räddningslaxermedel och lavemang inte tillåten inom 4 timmar före eller efter administrering av studieläkemedlet men i övrigt tillåts. Patienter kunde få räddningsdoser av opioider vid behov.
Patienter
Patienter äldre än eller lika med 18 år med diagnosen avancerad sjukdom, inklusive terminala sjukdomar som obotlig cancer och förvärvat immunbristsyndrom i slutstadiet, med en förväntad livslängd som är större än eller lika med 1 månad var berättigade att delta i studierna . Patienterna krävdes att få opioider rutinmässigt för obehag eller smärtbehandling i mer än eller lika med 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och att de tog en stabil regim (definierad som ingen minskning av dosen på större än eller lika med 50 %; dosökningar var tillåtna) i mer än eller lika med 3 dagar före den första dosen. Patienterna krävdes att ha OIC, definierad som (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug.
För patienter som tar laxermedel, inklusive avföringsmjukgörare (t.ex. docusate-natrium), stimulantia (t.ex. senna och bisacodyl) och osmotiska medel (t.ex. mjölk av magnesia, polyetylenglykol, laktulos och sorbitol), skulle regimen vara stabil för Större än eller lika med 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, och patienterna fick fortsätta med dessa laxermedel under hela studien.
Patienter exkluderades om de hade en historia av behandling med metylnaltrexon, någon sjukdomsprocess som tyder på mekanisk tarmobstruktion, tecken på fekal påverkan, aktiv divertikulär sjukdom, fekal stomi och eventuella icke-opioida orsaker till tarmdysfunktion, vilket enligt utredaren kan varit främst ansvarig för förstoppning. Dessutom var patienter med kirurgiskt akuta bukar inte kvalificerade för studie 302, och patienter som fick vinca-alkaloider (t.ex. vinkristin, vinblastin eller vinorelbin) under de fyra månaderna före screening var inte kvalificerade för studie 4000.
Bedömningar
Patienterna stratifierades av de med aktiv cancer och de utan cancer. För att visa att metylnaltrexon fungerade snabbt och för att fastställa det tidsmässiga sambandet mellan läkemedelsadministrering och respons, valdes följande effektmått:
(1) andelen patienter med RFL inom 4 timmar efter Större än eller lika med 2 av de första 4 doserna;
(2) andelen patienter med RFL inom 4 timmar efter den första dosen;
(3) tiden till första RFL bedömd vid 4 timmar och 24 timmar;
(4) antalet laxationer inom 24 timmar efter dosering i vecka 2;
(5) andelen patienter med mer än eller lika med 3 räddningsfria tarmrörelser per vecka under både vecka 1 och 2;
(6) andelen patienter som använder räddningslaxermedel; och (
7) smärtpoäng.
Det veckovisa antalet laxationer var inställt på att saknas för veckan där tarmrörelsebedömning saknades i mer än 3 dagar. Aktuella och värsta nivåer av smärta utvärderades efter den första dosen av studiemedicinering och på dag 7 och graderades på en skala från 0 (ingen) till 10 (värsta möjliga smärta). Säkerheten utvärderades hos alla patienter som fick en dos av studieläkemedlet och inkluderade incidensen, svårighetsgraden och typen av biverkningar (AE).
Alla AE kodades enligt Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs version 6.0 (studie 302) eller 14.0 (studie 4000). Behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE), allvarliga TEAE och TEAE som leder till att studien avbröts i förtid sammanfattades övergripande och i enlighet med deras förhållande till studiemedicinering.
Statistiska analyser
Data poolades från båda studierna och patienterna stratifierades av de med aktiv cancer och de utan cancer.Effektanalyser utfördes på analysuppsättningen intent-to-treat (ITT), som definierades som patienter som fick mer än eller lika med 1 dos av studieläkemedlet. Data analyserades med hjälp av chi-kvadrattest för RFL-svar och användning av räddningslaxermedel; log-rank tester för tid till första RFL-svar censurerat vid 48 timmar eller tidpunkten för nästa dos av studiemedicin; och Wilcoxon ranksummetester för veckovis antal laxationer. Kaplan-Meiers överlevnadskurvor användes för att jämföra tiden tills laxation debuterade mellan behandlingar för cancerpatienter och icke-cancerpatienter. Den nominella signifikansnivån var 0.05, utan justering för multiplicitet
Naturlig örtmedicin för att lindra förstoppning-Cistanche
Cistanche är ett släkte av parasitväxter som tillhör familjen Orobanchaceae. Dessa växter är kända för sina medicinska egenskaper och har använts i traditionell kinesisk medicin (TCM) i århundraden. Cistanche-arter finns främst i torra och ökenområden i Kina, Mongoliet och andra delar av Centralasien. Cistanche-växter kännetecknas av sina köttiga, gulaktiga stjälkar och är högt värderade för sina potentiella hälsofördelar. I TCM tros Cistanche ha toniska egenskaper och används ofta för att ge näring till njurarna, öka vitaliteten och stödja sexuell funktion. Det används också för att ta itu med problem relaterade till åldrande, trötthet och allmänt välbefinnande. Medan Cistanche har en lång historia av användning inom traditionell medicin, är vetenskaplig forskning om dess effektivitet och säkerhet pågående och begränsad. Det är dock känt att det innehåller olika bioaktiva föreningar såsom fenyletanoidglykosider, iridoider, lignaner och polysackarider, vilka kan bidra till dess medicinska effekter.
Wecistanchescistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapslar, och andra produkter utvecklas med hjälp avökencistanchesom råvaror, som alla har en god effekt på att lindra förstoppning. Den specifika mekanismen är följande: Cistanche tros ha potentiella fördelar för att lindra förstoppning baserat på dess traditionella användning och vissa föreningar den innehåller. Medan vetenskaplig forskning specifikt om Cistanches effekt på förstoppning är begränsad, tros den ha flera mekanismer som kan bidra till dess potential att lindra förstoppning. Laxerande effekt:Cistanchehar länge använts i traditionell kinesisk medicin som ett botemedel mot förstoppning. Det tros ha en mild laxerande effekt, vilket kan bidra till att främja tarmrörelser och framkalla förstoppning. Denna effekt kan tillskrivas olika föreningar som finns i Cistanche, såsom fenyletanoidglykosider och polysackarider. Återfukta tarmarna: Baserat på traditionell användning anses Cistanche ha fuktgivande egenskaper, speciellt inriktat på tarmarna. Främjande av hydrering och smörjning av tarmarna kan hjälpa till att mjuka upp verktyg och underlätta enklare passage, och därigenom lindra förstoppning. Antiinflammatorisk effekt: Förstoppning kan ibland förknippas med inflammation i matsmältningskanalen. Cistanche innehåller vissa föreningar, inklusive fenyletanoidglykosider och lignaner, som tros ha antiinflammatoriska egenskaper. Genom att minska inflammation i tarmarna kan det hjälpa till att förbättra tarmrörelsens regelbundenhet och lindra förstoppning.
