Symmetriska och asymmetriska synapser som driver neurodegenerativa störningar del 2

2.2. Katjon–klorid samtransportörer

Jonotrop GABAergisk signalering stöds främst av kloridjongradienten över plasmamembranet [57]. I mogna neuroner leder den vanliga GABAA-medierade överföringen till hyperpolarisering genom att tillåta inträde av Cl−joner som ökar den intracellulära koncentrationen av klorid ([Cl−]i) (Figur 2) [26,57].

Nyligen genomförda studier har funnit att det finns ett nära samband mellan intracellulär kloridkoncentration och minne. Kloridjoner är en typ av joner som ofta finns i organismer. Dess intracellulära koncentrationsnivå kan påverka neuronal aktivitet och synaptisk överföring. Att upprätthålla en lämplig intracellulär kloridkoncentration är därför väsentligt för neuronernas normala funktion.

Denna upptäckt kan vara av stor betydelse för förståelsen av minnets bildande och lagringsmekanism. När man lär sig och memorerar nya saker kommer neuronernas aktivitetsmönster, särskilt effektiviteten och plasticiteten av synaptisk överföring, att förändras avsevärt. Om den intracellulära kloridkoncentrationen är instabil kan förekomsten av dessa förändringar störas, vilket leder till problem som minnesförsämring.

Att upprätthålla en lämplig intracellulär kloridkoncentration kan därför främja neuronernas normala funktion och förbättra minnesnivåerna. Resultaten av relevanta experimentella studier har visat att genom att reglera kloridjoner kan kognitiv funktion och inlärnings- och minnesförmåga effektivt förbättras.

Kort sagt, det finns ett nära samband mellan intracellulär kloridkoncentration och minne. Att upprätthålla en lämplig kloridkoncentrationsnivå kan främja neuronernas normala funktion och förbättra minnesnivåerna. Denna upptäckt ger oss ett nytt perspektiv för att förstå bildandet och lagringsmekanismen för minne och ger också nya idéer för framtida behandling av neurologiska sjukdomar som minnesförsämring. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda hälsan hos hjärnan. nervsystemet. Dessutom kan Cistanche också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet sätt att förbättra hjärnans funktion

Upprätthållandet av [Cl−] I beror huvudsakligen på katjon-klorid-kotransportörer, där Na+-K+-2Cl−-samtransportörer (NKCC) och K+-Cl−-samtransportörer (KCC) är viktigast i CNS [26,58].

Isoformen NKCC1 är den enda som uttrycks i CNS, och dess funktion är att öka [Cl−]i. Däremot är isoformen KCC2 den huvudsakliga ansvarig för att minska [Cl-] I i mogna neuroner [26,58].

Det har varit väldokumenterat att under vissa patologiska tillstånd, Cl; kan dysreguleras, vilket leder till en depolarisationseffekt som medieras av GABAA-receptorer (Figur 2) [59] Detta motiveras främst av ett högt uttryck av NKCCl och ett lågt uttryck av KCC2, vilket leder till ett högre [Cl-]; jämfört med den extracellulära koncentrationen av klorid(Clle) [57,58,60.

Den huvudsakliga cellulära kaskaden som är involverad i regleringen av NKCCl och KCC2 efter osmotisk stress (låg [Cl-];) är With-No-Lysine (K) (WNK)-vägen, som i slutändan fosforylerar både NKCC1 och KCC2 med motsatta resultat: NKCC1 aktiveras medan KCC2 hämmas (Figur 2) [61,62].

Det finns övertygande bevis som visar en ökning av neuronal NKCC1-uttryck omedelbart efter ischemisk stroke, en händelse som bidrar till cellulär hyperexcitabilitet och celldöd [45,60,63-66]. Wang och kollegor [60] har visat att NKCC1 är signifikant uppreglerad i kortikala neuroner från 3 timmar till 48 timmar efter fokal cerebral ischemi i en råttmodell.

Akut farmakologisk behandling med bumetanid, ett NKCC1-hämmande läkemedel, avslöjade en neuroprotektiv effekt genom att öka neuronal överlevnad i en in vitro-modell av stroke [45]. Detta är i överensstämmelse med tidigare resultat in vivo som visar en minskning av infarktvolymen såväl som i ischemisk nekrotisk celldöd, särskilt anmärkningsvärt när bumetanid applicerades före skada [60,63,67,68].

En nyligen genomförd studie har visat att hämningen av NKCC1 från dag 7 efter stroke förbättrade axonal groning från oskadade neuroner, vilket resulterade i en signifikant beteendeförbättring [66]. Som tidigare visats utlöser stroke WNK-signalvägen som leder till både aktivering av NKCC1 och hämning av KCC2 via fosforylering (Figur 2) [62,69].

Faktum är att aktiveringen av WNK-signalvägen ökade signifikant aktiviteten av NKCC1 i kortikala och striatala neuroner vid 6 och 24 timmar efter ischemisk stroke hos möss [65]. Dessa fynd tyder på att blockering av aktiveringen av WNK-kaskaden erbjuder ett nytt terapeutiskt mål för att förbättra resultatet efter stroke genom att inrikta sig på NKCC1-aktivering [62,69-72].

I motsats till vad som sågs för NKCC1, nedreglerades mängden KCC2 på både mRNA- och proteinnivåer i både rått- och musmodeller av ischemisk stroke [45,64,66,73,74]. Märkligt nog, medan KCC2-nivåerna i plasmamembranet är särskilt reducerad 3 hpost-ischemi [74], det finns en progressiv minskning av nivåerna av total KCC2 givet att det är signifikant dag 1 och 7 efter stroke, men inte 2 timmar efter skada [64].

Därför har ett samband mellan ett bibehållet uttryck av KCC2 över tid och den långsiktiga överlevnaden av neuroner föreslagits [64], vilket nyligen stöddes [26,74]. I denna studie hade hippocampus pyramidala neuroner regelbundna nivåer av KCC2 och visade inga skadesignaler 6 timmar efter stroke, men de började degenerera när KCC2-nivåerna minskade 48 timmar efter stroke [26].

På liknande sätt visade en akut blockering av uppströmsvägar som hämmade KCC2 ökad neuronal överlevnad efter en ischemicincident hos möss [74]. Därför verkar alla dessa bevis peka på uppregleringen av KCC2 som ett terapeutiskt mål för att skydda mot stroke-inducerad celldöd.

Men i likhet med manipulationen av GABA-signalering är det en utmaning att dechiffrera tidpunkten mellan de akuta och återhämtningsfaserna hos människor, och att följaktligen hitta den korrekta punkten för att ändra KCC2-uttryck/aktivitet från ökad till minskad för att uppnå ytterligare funktionellt resultat efter ischemisk stroke [26]. Sammanfattningsvis har blockering av NKCC1 under den första timmen efter stroke en anmärkningsvärd effekt på neuronala utfall genom att minska nekrotisk död.

På samma sätt visar ökade KCC2-nivåer en fördelaktig roll åtminstone under den akuta fasen, vilket väcker den intressanta frågan om vad som skulle hända om KCC2 manipulerades under den postakuta/kroniska fasen eftersom högre nivåer av KCC2 skulle inducera GABA-medierad hyperpolarisering vilket leder till en tonisk ström. som effekt.

3. Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom (AD) karakteriseras kliniskt som en progressiv försämring av minne och kognitiva funktionsnedsättningar och är den vanligaste neurodegenerativa störningen hos äldre i utvecklade länder.

De två klassiska kännetecknen för AD är amyloida plack (extracellulära avlagringar av amyloid-peptid [A]) och neurofibrillära trassel (NFT, intracellulära filamentösa aggregat av tau) [75], tau-patologin är mer korrelerad med neurodegeneration och kognitiva patologier än plack [76].

Även om tau har ansetts vara ett axonalt mikrotubuli-associerat protein i många år [77], har de senaste framstegen visat att tau spelar viktiga roller som ett synaptiskt protein, eftersom förändringar i dess struktur eller uttryck påverkar synaptisk plasticitet [78-82].

Ett av de mest karakteristiska symptomen på AD är minnesförlust [83]. Hippocampus är huvudområdet som ansvarar för lagring, underhåll och bearbetning av minne, där synaptisk plasticitet, både LTP och LTD, spelar en viktig roll [84]. Här kommer vi att granska de senaste framstegen i rollen av tau vid asymmetriska synapser i både hälso- och patologiska tillstånd.

3.1. Fysiologisk Tau i synapser

Även om närvaron av tau i dendriter och synapser först troddes inträffa endast under neuronal utveckling eller under patologiska tillstånd [85], rapporterar ackumulerande bevis fysiologisk tau vid dendriter och postsynapser [78,79,83,86,87], inklusive mänskliga hjärnor [88].

Denna placering av tau vid den somatodendritiska domänen kan tillskrivas en lokal översättning [89] eller diffusion från den axonala domänen [90]. Märkligt nog finns det också en naturlig translokation av tau från dendriter till det postsynaptiska området av asymmetriska synapser efter LTP [91]. Tau kan också transporteras från pre- till postsynaptiska terminaler under neuronal aktivitet i både fysiologiska och patologiska tillstånd [92-94].

Som tidigare nämnts spelar synaptisk tau olika roller förutom mikrotubulidynamik och axonal transport, och det är inblandat i bildandet, underhållet och plasticiteten av synapser såväl som i neuronal signalering [86,95–97]. Tau är faktiskt en nyckelmediator i den ökade ryggradstätheten som drivs av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) [95].

Avrelevant fysiologisk betydelse är komplexet som tau bildas med både kinaset Fyn och PSD-95, eftersom det kan interagera med NMDA- eller AMPA-receptorer, koppla tau med glutamaterga receptorer [86,87,98–100]. Icke-fosforylerad tau bidrar till induktionen av LTP [79,91,101]. Tau genomgår olika posttranslationella modifieringar (t.ex. fosforylering eller acetylering) vid olika regulatoriska ställen som påverkar proteinets funktion [102].

Glykogensyntaskinas-3 beta (GSK3) representerar en av de mest framträdande taukinaserna, och dess funktion påverkas starkt av mönster av neuronal aktivitet som i slutändan inducerar synaptisk plasticitet.

Det finns en dubbelriktad väg där fysiologisk GSK3-medierad fosforylering av tau behövs för att inducera hippocampal LTD [79], men även LTD-inducerande stimuli orsakar GSK3 --medierad fosforylering av tau på ett NMDA-receptorberoende sätt [78,79,87 ].

Konkret har tau ett huvudsakligt inflytande i den NMDA-utlösta trafiken av AMPA-receptorer från synapser genom att främja deras internalisering genom GSK3 /proteinet som interagerar med C-kinas-1 (PICK1)-vägen, vilket är nyckeln för LTD-induktion [79,103-105].

Detta tyder på att endast induktionen av LTD är associerad med fosforyleringen av tau som ett nedströmsmål för GSK3-aktiviteten, eftersom tau-förlust-of-funktionsexperiment blockerade induktionen av LTD men inte LTP [78], och GSK3-aktiviteten hämmas under induktionen av LTP [106].

3.2. Patogen Tau i synapser

Även om tau är nödvändigt i det postsynaptiska området, fungerar det också som en mediator av AD-relaterade synaptiska underskott [107]. En nyligen genomförd proteomisk studie utförd i post-mortemtissue från AD-patienter har avslöjat att hyperfosforylerad tau direkt interagerar med proteiner som reglerar synaptisk plasticitet [108]. Dessa tau-associerade synaptiska patologier kan dock ses redan innan bildandet av NFTs [109,110], och de kan bero på olika mekanismer.

Hyperfosforyleringen av tau orsakar de flesta av de patologiska synaptiska egenskaperna som ses i AD genom att öka fellokaliseringen av tau från det axonala facket till det somatodendritiska facket, där det aggregerar till oligomerer [80,111]. ADbrains visar faktiskt minskade nivåer av proteinfosfatas 2 (PP2A), ett fosfatas som är inblandat i regleringen av AMPAR i membranet.

Följaktligen förbättrar behandlingar som ökar PP2Alevels det funktionella resultatet i djurmodeller av AD [110]. Ökningen av hyperfosforylerad tau vid dendriter utlöser olika vägar som ligger bakom patologisk synapsförsvagning. Till exempel har det rapporterats att det finns en specifik beskärning av asymmetriska synapser som utförs av mikroglia och induceras av hyperfosforylerad tau [80,82].

Dessutom är avvikande tau kritiskt involverad i omsättningen och handeln med NMDA och AMPAR relaterade till blockaden av asymmetrisk LTP. Tau förmedlar den laterala rörelsen av NMDAR från synapser till extrasynaptiska regioner [112], och hyperfosforyleringen av tau vid serin 396 har föreslagits som en förstärkare av denna diffusion [79,113].

Likaså minskar olika avvikande typer av tau den synaptiska klustringen av både NMDA- och AMPA-receptorer [101,114-117]. Nyligen har användningen av masspektrometri möjliggjort detektion av signifikanta minskningar av AMPAR och NMDAR lokaliserade vid PSD-fraktionen i en musmodell av AD [80]. Sammantaget är induktionen av LTP vid asymmetriska synapser äventyrad, vilket i slutändan slutar i förlusten av dendritiska ryggraden [118].

En ny studie från Mijalkov et al. [81] har avslöjat att förlusten av dendritiska ryggraden hos AD-individer uppstår på klustrade platser och inte som en slumpmässig förlust. Detta faktum, lagt till minskningen av de miniatyr excitatoriska postsynaptiska strömmarna (mEPSCs) av en postsynaptisk minskning av AMPA-klustring [114], resulterar i en komprometterad asymmetrisk synaptisk överföring.

Huvudaktören bakom detta hyperaktiva LTD är återigen GSK3 , vilket leder till avvikande fosforylering av tau vid det somatodendritiska utrymmet och inte vid axonet, som man först trodde [87 119 120]. En nyligen överraskande prestation kom från studien av Park och medarbetare [100] där de beskrev kopplingen mellan NMDAR, tau/PSD-95-komplex och neuronalnitric oxide-syntaset genom vilket hyperfosforylerad tau stör denna association och leder till endotelial dysfunktion.

Denna studie belyser komplexiteten bakom tauopatier, inklusive AD, där många proteiner som är involverade i synapsförsvagning också kan spela andra roller som ligger bakom hjärndysfunktion. För närvarande har flera epigenomiska studier på mänsklig AD-vävnad avslöjat att olika hjärnregioner som påverkas av tau-patologi genomgår histonacetylförändringar som dysregulerar transkription [108,121,122].

Efter dessa linjer pekar en annan ny och lovande undersökningslinje på förhållandet mellan tauaggregat och olika RNA-molekyler, eftersom de kan hittas tillsammans i cytosolen och kärnan [123]. Stora koncentrationer av tau-oligomerer har en direkt effekt på kärnfläckar genom att ändra deras sammansättning, organisation och dynamik [123], vilket öppnar ett nytt fönster för att studera hur dessa tau-drivna förändringar i RNA-bearbetning kan påverka neurotransmittorns receptordynamik [124].

En annan mekanism som kan orsaka felveckning av tau och den efterföljande bildandet av dess patogena version är den extracellulära avsättningen av A [125]. En slående studie från Fani och kollegor [126] har visat att extracellulära A-oligomerer huvudsakligen kan aktivera extrasynaptiska NMDAR men även AMPAR i lägre utsträckning.

Detta utförs genom att interagera med lipidmembranet som stör dess mekaniska egenskaper, vilket leder till förändringar i mekanokänsligheten hos receptorer (Figur 3) [126]. Eftersom GSK3-kinas kan aktiveras av NMDARs [87], skulle det inte vara konstigt att spekulera i att denna mekanosensitivitetsförmedlade aktivering av NMDARs kan öka GSK3-aktiviteten och främja tau-hyperfosforylering (Figur 3).

GSK3-kinas är också den huvudsakliga faktorn som kopplar ihop extracellulärt A med intracellulärt tau eftersom hämningen av GSK3 blockerar ökningen av fosforylerad tau och därför förhindrar A-inducerad försämring av LTP [101,127]. I likhet med vad som beskrivs ovan förstorar behandlingar med A-oligomerer den dendritiska/synaptiska platsen för fosforylerad tau [91], men bara när tau redan är fosforylerad [128].

Andra kinaser kan också vara inblandade i den avvikande funktionen oftau inducerad av A . Till exempel, Wu et al. [129] erhöll proteomiska data som tyder på att A aktiverar cyklinberoende kinas 5 (CDK5) som så småningom fosforylerar tau-atsynaptiska ställen.

Tau-aggregat kan rekrytera och felvecka naiv monomer tau, och så korrumperar de frisk tau och sprider neuronskador i en process som kallas seedning (Figur 3) [130]. Denna process har en stor relevans eftersom det nyligen har upptäckts att sådd av synaptisk tau börjar långt innan patologin kan detekteras i mänskliga AD-hjärnor [94,131].

Intressant nog, Dujardin et al. [132] har nyligen funnit att en högre såddaktivitet oroväckande korrelerar med graden av klinisk AD-progression. Dessutom var denna såddaktivitet signifikant kopplad till fosforyleringen på flera platser, vilket visas av masspektrometriresultat [132].

Två huvudvägar är involverade i spridningen av korrupt tau: (1) färd mellan neuroner genom synapser och (2) direkttranslokation till det extracellulära utrymmet som korsar plasmamembranet [94,125,133].

I likhet med extracellulära A-oligomerer utlöser extracellulära tau-oligomerer sådd och orsakar aggregeringen av monomer intracellulär tau och dess bakre felplacering till det somatodendritiska utrymmet [134]. Denna mekanism är sannolikt involverad i den höga hämningen av hippocampus LTP som ses av Ondrejcak et al. [135].

Lovande, en ny farmakologisk behandling främjar mikroglial-medierad uppslukning av extracellulära tau-oligomerer och blockerar därför spridningen av tau-patologi inom neuroner [82]. Denna prestation öppnar nya undersökningslinjer som tar itu med blockeringen av avvikande tau-spridning när den släpps till det extracellulära utrymmet.

Uppregleringen av tau-acetylering representerar en ny mekanism som främjar kognitiv nedgång hos AD-patienter [136]. Acetyleringen av olika lysiner kan involvera distinkta patologiska mekanismer, såsom ackumulering av toxiska former av tau och förstärkningen av tau-oligomerisering, vilket kan ha en signifikant effekt på kodningen av hippocampusberoende minne, bland andra resultat [119,136].

Till exempel har acetyleringen vid specifika rester, såsom K280/K281, dubbla och negativa utfall, förlusten av mikrotubuli-regulatorisk funktion och vinsten av avvikande tau-aggregation [137]. Relaterat till taus förmåga för extracellulär frisättning och efterföljande spridning, en intressant studie från Caballero och medarbetare [138] har visat att acetylering minskar taudegradering och ökar dess extracellulära placering i AD-hjärnor.

4. Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) är en kronisk neurodegenerativ sjukdom som involverar döden av de nigrala dopaminerga neuronerna genom kombinationen av olika faktorer, t.ex. omgivning, genetik, oxidativ stress och/eller åldrande [139–141].

Det progressiva försvinnandet av DA-modulering i basalganglierna (BG) leder till de karakteristiska motoriska symtomen vid PD, dvs akinesi, bradykinesi, vilande tremor och stelhet [141]. Adaptiva förändringar på synaptiknivå efter DA-utarmning spelar en huvudroll i utvecklingen av dessa symtom.

BG är sammansatt av sammankopplade subkortikala regioner som deltar i ett stort antal hjärnfunktioner, såsom motorisk programmering och utförande, och handlingsval, bland annat [142].

Däggdjurets BG omfattar striatum (STR), de yttre och inre segmenten av globus pallidus (GPe respektive GPi), subthalamicnucleus (STN) och substantia nigra pars compacta och pars reticulate (SNc och SNr, respektive) (Figur 4) [142]. DAergiska innerveringar som tillhandahålls av SNc-neuroner är väsentliga för att kontrollera BG-funktioner, t.ex. modulering av synaptiska egenskaper (Figur 4) [143].

Därför leder degenerationen av DA-neuroner till synaptiska förändringar som ligger bakom uppkomsten av PD-motoriska symtom [143,144]. Både symmetriska och asymmetriska synapser finns längs de olika BG-kärnorna, och de moduleras av DAergiska terminaler.

Efter DA-denervering upplever båda synapserna stora förändringar som ligger bakom motoriska symtom på PD. Här kommer vi att presentera den synaptiska symmetrin i de olika BG-kärnorna och hur den förändras efter DAneurons död.

For more information:1950477648nn@gmail.com