Inriktning på cancerfrämjande inflammation — Har antiinflammatoriska terapier blivit äldre? Del 2

Mekanismer för antiinflammatorisk terapi

Undertryckande av onkogena vägar

Inriktning på tumörcellsinneboende vägar.—COX2-PGE2-signalering kan direkt ge epitelceller med protumorigena egenskaper, vilket underlättar utvecklingen av inflammationsdriven cancer (FIG. 2). COX2 kan aktivera AKT-, mTOR- och NF-KB-vägarna för att stödja cancercellsproliferation antingen direkt eller via PGE2-signalering. Aspirin och selektiva COX2-hämmare har konsekvent pro-apoptotiska och antiproliferativa effekter på COX{10}}överuttryckande cancerceller145. Dessutom tystar PGE2 tumörsuppressorgener genom att förstärka deras promotormetylering genom en EP4-DNA-metyltransferasväg146.

På motsvarande sätt mildrar kombinerad behandling med celecoxib och decitabin effektivt tarmtumörutvecklingen hos ApcMin/plus-möss146. Dessutom inducerar lever-COX2-överuttryck spontan HCC-utveckling hos möss genom att minska uttrycket av metylcytosindioxygenas TET1 (ett DNA-demetylas), vilket resulterar i ökad DNA-metylering, epigenetisk tystnad av tumörsuppressorgener och i aktiveringen av onkogena vägar, som kan vändas genom celecoxib-behandling40. NSAID-behandling kan också neutralisera en senescensassocierad inflammatorisk respons som främjar tillväxten och invasiviteten av p53-bristiga tarmceller och därmed förhindrar kolorektal cancer147.

Bildandet och tillväxten av tumörceller är delvis relaterat till obalansen i kroppens immunförsvar. Därför kan en förbättring av immuniteten hos kroppens immunsystem förebygga och behandla tumörer. Behandlingsmetoden som riktar sig till tumörceller är att använda läkemedel eller vaccin som riktar sig mot vissa molekyler för att direkt verka på cancerceller, hämma deras tillväxt och spridning, och samtidigt få värdens immunsystem att svara och förbättra deras immunitet. Därför kan inriktning på tumörceller och förbättring av kroppens immunitet komplettera varandra för att uppnå bättre terapeutiska effekter. Samtidigt måste vi vara uppmärksamma på vår immunitet i vårt dagliga liv. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten. Köttaska innehåller en mängd olika biologiskt aktiva komponenter, såsom polysackarider, två svampar, Huang Li, etc. Dessa komponenter kan Stimulera olika celler i immunsystemet och öka deras immunaktivitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

Överraskande nog främjar PGE2 också kolonregenerering i prekliniska modeller av kolit genom feedforward-aktivering av transkriptionsregulatorn YAP1, vilket kan utlösa tumörbildning; följaktligen förvärrar administrering av NSAID indometacin eller en EP4-antagonist kolit men kan förhindra kolontumörbildning hos möss148.

Via kompetitiv hämning av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet i mevalonatvägen, kan statiner aktivera AMPK- och p38 MAPK-vägarna eller undertrycka MYC-fosforylering för att inducera cellcykelstopp och apoptos149-151. På liknande sätt förbättrar metformin insulinkänsligheten genom den indirekta aktiveringen av AMPK, som hämmar aktiviteten av mTOR-komplex 1 (mTORC1), vilket leder till celltillväxtstopp och resulterar i en bred cancerkemopreventiv effekt152. Metformin kan också undertrycka cyklin D1-uttrycket såväl som de inflammatoriska svaren associerade med stamcellsaktivering152-154.

I överensstämmelse med kopplingen mellan diabetes och cancer, försämrar hyperglykemi AMPK-medierad fosforylering och stabilisering av TET2, vilket leder till global DNA-demetylering och hämning av tumörtillväxt hos möss; anticancereffekterna av metformin kan också bero på omprogrammeringen av ett cancergynnsamt epigenom via aktiveringen av denna AMPK-TET2-väg155. På liknande sätt har metformin visat sig integrera metabolisk och epigenetisk signalering via en AMPK-SETD2-EZH2-axel, och därigenom undertrycka prostatacancermetastaser156.

Märkligt nog försämrar metformin tumörtillväxt endast om det administreras under perioder av fasteinducerad hypoglykemi hos möss157. Mekanistiskt aktiverar hämningen av CIP2A av metformin tillsammans med uppreglering av PP2A B-subenheten isoform B56δ under låga glukosförhållanden GSK3-signalering, vilket leder till minskade nivåer av pro-överlevnadsproteinet MCL1 och, i slutändan, cancercellsdöd157 (FIG. 2). .

Inriktning på tumörcellextrinsiska faktorer.

Tidiga studier av dietylnitrosamin-inducerad HCC i möss har visat att IL-1 frisatt av nekrotiska hepatocyter fungerar som en inflammatorisk switch som stöder kompensatorisk cellproliferation och HCC-utveckling, vilket skulle kunna motverkas med IL-1R-antagonisten anakinra158. IL-6 är en av de centrala orkestratorerna av gränssnittet mellan inflammation och cancer, som direkt förbättrar cancercellers proliferativa och metastaserande kapacitet159. Musmodeller hade avslöjat den terapeutiska potentialen hos läkemedel som riktar sig mot IL-6 eller dess receptor, men ganska besvikelse hade tocilizumab, canakinumab och siltuximab begränsad terapeutisk aktivitet hos patienter med cancerkakexi109.

En ny IL-6-familjemedlem, leukemihämmande faktor (LIF), har identifierats som en nyckelpro-tumör parakrin faktor som utsöndras av aktiverade pankreatiska stellatceller; LIF-blockad med användning av en monoklonal antikropp begränsade progressionen av PDAC hos möss och ökade svar på kemoterapi genom att omvandla cancercellerna till ett mindre aggressivt och mer läkemedelskänsligt tillstånd9. I prostatacancer hos människor och mus kan IL-23 som produceras av MDSC:er öka androgenreceptoraktiviteten (AR) i cancerceller, vilket främjar en kastrationsresistent fenotyp10. Följaktligen reverserade en anti-IL-23-antikropp resistens mot androgenberövande terapi i en musmodell av prostatacancer10.

Receptoraktivator för nukleär faktor-KB (RANK)-signalering styr osteoklastogenes och benresorption och har undersökts som ett terapeutiskt mål hos patienter med benmetastaser i bröst- eller prostatacancer11. Intressant nog främjar RANK-ligand (RANKL)-producerande regulatoriska T-celler också spridningen av RANK-uttryckande bröstkarcinomceller till lungan i musmodeller160. Följaktligen minskar administreringen av ett antagonistiskt RANK-Fc-fusionsprotein avsevärt lungmetastaser i dessa modeller160. Myeloid cell-härledd tymisk stromal lymfopoietin främjar överlevnaden av tumörceller genom induktion av den antiapoptotiska molekylen BCL-2 och en neutraliserande antikropp mot tymisk stromal lymfopoietin hämmar tillväxten av både primära tumörer och lungmetastaser hos möss161.

CXCR4 är en kemokinreceptor som vanligtvis uttrycks av flera typer av tumörceller; dess ligand, CXCL12, är en komponent i den inflammatoriska TME och kan förbättra överlevnaden och migrationen av tumörceller. Systemisk administrering av CXCR4-antagonisten plerixafor (AMD3100) hämmar tillväxten av intrakraniellt glioblastom och medulloblastom xenotransplantat hos möss genom att minska aktiveringen av ERK- och AKT-signalvägarna162. På samma sätt begränsar CXCR4-hämning med motixafortide (BL-8040) tillväxten av musneuroblastom via de tumörhämmande mikroRNA miR-15a och miR-16-1, som tystar BCL-2 och cyklin Dl expression163. Integriner, lektiner och neureguliner är också kända för att bidra till den inflammatoriska TME och kan därför visa sig vara värdefulla terapeutiska mål164-166 om deras onkogena kapacitet kan hämmas med motsvarande antagonister.

Kostvitamin D3 och dess analog kalcitriol reglerar flera gener genom att binda till den nukleära vitamin D-receptorn (VDR), en medlem av steroid–tyreoidea–retinoidreceptorsuperfamiljen av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer. Teoretiskt sett kan vitamin D och kalcitriol undertrycka inflammation, cancercellsproliferation, invasion och metastaser; sådana anticancereffekter har validerats i musxenotransplantatmodeller men har tyvärr inte konsekvent påvisats hos människor125.

Störa det tumörstödjande stroma

Inriktar sig på inflammatoriska budbärare.

Vissa lösliga faktorer fungerar som sändebud genom att pendla mellan tumören och dess stroma, och utgör således viktiga mål för antiinflammatoriska behandlingar (Fig. 3). I den tidigare nämnda dietylnitrosamin-inducerade modellen av HCC resulterar överdriven produktion av reaktiva syrearter (ROS) av inflammatoriska stromaceller i oxidativ DNA-skada, hepatocytdöd och kompensatorisk cellproliferation167. Följaktligen minskar oral administrering av den kemiska antioxidanten butylerad hydroxyanisol eller vitamin E ROS-produktion och förhindrar dietylnitrosamin-inducerad HCC167.

På liknande sätt dämpar butylerad hydroxyanisol ROS-framkallad TNF- och IL-1-produktion av Kupffer-celler och kan förhindra premaligna kolangiocellulära lesioner i musmodeller av intrahepatisk kolangiokarcinom168. Dessutom förhindrar antioxidanten N-acetylcystein ROS-inducerad T-cellsdöd vid leversteatos och fördröjer HCC-utvecklingen hos möss169 (FIG. 3a).

IL-17 är inblandad i patogenesen av både icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) och alkoholisk steatohepatit, inklusive kopplingar till leverinflammation, fibrogenes och karcinogenes. Hos möss undertryckte inriktning på IL-17 eller dess uppströmsinducerare IL-23 markant utvecklingen av NASH-associerad eller alkoholisk steatohepatit-associerad HCC170,171. Intressant nog visade sig CD4 plus T-cellshärledd IL-17 trubba anticancereffekten av kemoterapeutiska medel hos möss och denna effekt kunde undvikas genom att blockera IL-1 IL-1R-vägen172 ( FIG. 3b).

Komplementkomponent 3 (C3) är uppreglerad i mus och humana leptomeningeala metastaserande celler och kan aktivera C3a-receptor (C3aR) signalering i choroid plexus epitel, vilket i sin tur kan förändra cerebrospinalvätskans sammansättning på ett sätt som främjar tumörtillväxt173. På motsvarande sätt är en C3aR-antagonist effektiv för att reducera bröst- och lungcancerleptomeningeala metastaser hos möss173 (FIG. 3c).

Glykosaminoglykanen hyaluronan (HA), en huvudkomponent i den extracellulära matrisen, är rikligt förekommande i mikromiljön av kroniska inflammatoriska sjukdomar såväl som i flera maligniteter. I en genetiskt modifierad musmodell (GEMM) av PDAC har HA identifierats som en avgörande modifierare av tumörens vaskulära funktion och enzymatisk utarmning av HA med användning av PEGylerat humant rekombinant PH20 hyaluronidas (PEGPH20) väsentligt förbättrad läkemedelsleverans och terapeutisk effekt med minskad tumörtillväxt174 (minskad tumörtillväxt174) FIG. 3d). Tyvärr visade sig dock tillägget av PEGPH20 till standardkemoterapi öka läkemedelstoxiciteten och därmed minska behandlingstiden hos patienter med denna sjukdom175.

Inriktning på inflammatoriska celler.

Makrofager är de dominerande orkestratorerna av cancerfrämjande inflammatoriska signaler och ett överflöd av TAM är associerat med höggradiga tumörer och en dålig prognos176. Cytokinet CSF1 har viktiga roller för att reglera makrofagrekrytering och funktion genom CSF1R-signalering (FIG. 3e).

CSF1R-hämning kan specifikt tömma TAM och undertrycka gliomprogression177 och lungcancer hjärnmetastaser178 i musmodeller. Ökat uttryck av CSF1 har observerats hos patienter med prostatacancer som behandlats med strålbehandling eller behandling med androgenbrist; i musmodeller kulminerar denna uppreglering av CSF1 i förvärvad behandlingsresistens, som kan vändas genom CSF1R-hämning179,180. I en annan modell påverkar inte CSF1R-hämning brösttumörtillväxt eller metastaser utan sensibiliserar snarare tumörerna för kemoterapi181. Kemokiner och kemokinreceptorer har varit inblandade i tumörinfiltration av makrofager. Följaktligen hindrar antikroppar som riktar sig mot CCL2 eller CCL5 tumörtillväxt och spridning i flera prekliniska modeller176.

I en musmodell med överdriven komplementaktivering dämpar administreringen av en komplementkomponent C5a anafylatoxin kemotaktisk receptor (C5aR) antagonist makrofagmedierad inflammation och tumörbildning182. Den G-proteinkopplade receptorn 109A (GPR109A) har antiinflammatoriska effekter på kolonmakrofager och dendritiska celler (DCs) och är väsentlig för induktionen av IL-18-uttryck i tjocktarmsepitelet; GPR109A-agonisterna niacin (vitamin B3) och butyrat undertrycker effektivt inflammationsinducerade och ApcMin/plus intestinala tumörer hos möss183.

Neutrofiler ackumuleras ofta i både primära tumörer och pre-metastatiska nischer som svar på olika inflammatoriska miljöer184. Dessutom förhindrar den neutrofilutarmande antikroppen anti-Ly6G effektivt tumörcellspridning till avlägsna organ hos möss185 (FIG. 3e). Proinflammatoriska molekyler, såsom högmobilitetsgrupp 1 (HMGB1), IL-1, IL-17 och G-CSF, hjälper till att forma de tumörfrämjande fenotyperna av neutrofiler; således är neutraliseringen eller hämningen av dessa faktorer effektiv för att minska metastaser i prekliniska modeller186,187. Dessutom stör farmakologisk hämning av det leukotriengenererande enzymet arakidonat 5-lipoxygenas eller neutrofil extracellulära trap-associerade signaler (den senare använder antiCCDC25-antikroppar) med neutrofilers prometastaserande funktioner i många sammanhang188-190.

Fibroblaster är vanligtvis den vanligaste stromala komponenten i solida tumörer och dessa celler kan aktiveras under vävnadsinflammation och fibrogenes. Som sådan är cancerassocierade fibroblaster (CAFs) integrerat involverade i cancerfrämjande inflammation. CAF-inriktade terapier, inklusive fibroblastaktiverande proteinneutraliserande antikroppar, CXCL12–CXCR4-vägantagonister, all-trans retinoinsyra, VDR-liganden calcipotriol och det immunmodulerande och antiinflammatoriska medlet ursodeoxicholsyra, har visat anticancermodeller9,191 i prec1linical (FIG. 3e)

Trombocyter antas främja tumörcellsspridning. Till exempel hämmas trombocytackumulering och tumörangiogenes markant med hjälp av antitrombocyt- eller antiIL-6-antikroppar, vilket ökar den terapeutiska effekten av paklitaxel i en musmodell av äggstockscancer193. Vidare kan suppression av trombocytaktivering och aggregation med användning av aspirin och klopidogrel upphäva HBV-associerad eller NASH-associerad inflammation och karcinogenes194,195 (FIG. 3e).

Främjande av antitumörimmunitet

Använda konventionella antiinflammatoriska läkemedel.

Allt fler bevis från prekliniska studier indikerar att konventionella antiinflammatoriska läkemedel utövar immunmodulerande funktioner (FIG. 3f, g). Noterbart är att COX-hämning synergerar med PD-1-hämning för att utrota mustumörer68,196. Mekanistiskt försämrar tumörhärledd PGE2 den naturliga mördarcellsförmedlade rekryteringen av konventionella typ 1 DC, vilket kulminerar i tumörimmunundandragande, som skulle kunna vändas genom behandling med acetylsalicylsyra eller celecoxib68,196 (FIG. 3g). I överensstämmelse med dess immunsuppressiva egenskaper, äventyrar PGE2 producerat av åldrande leverstellatceller direkt T-cellsfunktion hos möss med HCC inducerad av en diet med hög fetthalt197. Följaktligen återställer en EP4-antagonist antitumörimmunitet och dämpar HCC-utvecklingen i denna modell197. PGE2 har också varit inblandad i M2-polariseringen av makrofager198.

Metformin utlöser AMPK-aktivering och tystar följaktligen hypoxi-inducerbar faktor-, vilket är en transkriptionsfaktor som är avgörande för att inducera CD39- och CD73-uttryck på MDSCs; CD39 och CD73 medierar produktionen av den immunsuppressiva faktorn adenosin; därför återupplivade undertryckandet av uttrycket av dessa proteiner med metformin antitumöraktiviteten hos CD8 plus T-celler hos patienter med äggstockscancer199 (FIG. 3g). Intressant nog kan metformin-inducerad AMPK-aktivering direkt orsaka PD-L1-fosforylering, vilket resulterar i onormal glykosylering, endoplasmatisk retikulumackumulering och endoplasmatisk retikulumassocierad proteinnedbrytning, och därigenom manifestera en potentiell mekanism för ökad T-cellsaktivitet och därmed immunterapieffektivitet200 (FIG. 3f). Dessutom har ökad infiltration av CD8 plus T-celler och andra immunceller i TME observerats hos patienter med ESCC som fått lågdos metformin201.

Moduleringen av kolesterolmetabolism kan också potentiera T-cellsreceptorsignalering och förhindra utmattning av T-celler. Specifikt förstärker störningen av kolesterolförestringen med hjälp av acyl-CoA-kolesterolacyltransferas 1-hämmaren avasimibe antitumöreffekten av PD-1-hämning i prekliniska modeller202,203. Dessutom kan konventionella antiblodplättsmedel förbättra T-cellsbaserad terapi i musmodeller där blodplättar begränsar T-cellsmedierad anticancerimmunitet genom en dominerande glykoprotein A-repetitionsaxel (GARP)–TGF204 (FIG. 3g).

Använda riktade agenter.

Riktade antiinflammatoriska medel kan också utnyttja värdens immunsystem för att bekämpa cancer och många av dessa medel är beroende av manipulering av myeloidcellplasticitet (FIG. 3). CSF1R-hämning utarmar eller omprogrammerar direkt immunsuppressiva TAM och förbättrar följaktligen antitumörimmunsvaret i många prekliniska modeller205-208. TAM kan också ha en viktig roll i antikroppsbaserad cancerterapi genom antikroppsberoende cellulär fagocytos. Överraskande nog, när man fagocyterar tumör-DNA, ger TAM immunsuppression genom uppreglering av PD-L1 och indolamin 2,3-dioxygenas (IDO)-uttryck, vilket är beroende av inflammasomaktivering och IL-1-produktion; därför förbättrar behandling med en anti-IL-1 antikropp avsevärt effektiviteten av anti-HER2-terapi hos immunkompetenta möss som bär HER2 plus bröstcancerceller209.

I en annan modell av bröstcancer210 ökar genetisk brist på IL-1-uttryck det intratumorala DC till makrofagförhållandet och anti-IL-1-antikroppar synergerar med anti-PD-1-behandling vid tumöreliminering. Som svar på inflammatorisk stimulering eller kemoattraktion infiltrerar CD11b plus Gr1 plus myeloidceller ofta tumörställen och utövar en immunsuppressiv effekt i olika musmodeller; den farmakologiska utarmningen eller segregeringen av dessa celler (som vanligtvis kallas MDSC) från tumörer med hjälp av en anti-Gr1-antikropp respektive en CXCR1/2-antagonist, återställd antitumörimmunitet211-214. Noterbart ledde överuttrycket av IL-1 till MDSC-mobilisering och aktivering i det tidiga skedet av gastrisk karcinogenes och därför kan anti-IL-1-terapi förhindra cancerutveckling genom att stimulera omsättningen av den immunsuppressiva miljön hos neoplastiska vävnader215 .

Anmärkningsvärt nog har studier med humana CRC-prover visat att inflammatoriska DCs kan inducera IL-17-producerande δT (δT17)-celler på ett IL-23-beroende sätt216. Förutom IL-17 utsöndrar dessa δT17-celler även TNF, IL-8 och GM-CSF, som alla kan attrahera MDSCs och upprätthålla sin immunsuppressiva aktivitet, som är reversibel med IL-23 neutralisation216 (FIG. 3g). Vidare, i en GEMM av inflammatorisk lungcancer, upphävde samblockad av IL-23 och CCL9 MYC-inducerad immunuteslutning och tumörprogression217.

C5a–C5aR-axeln bidrar till de immunsuppressiva effekterna av myeloidceller. Till exempel kan C5a som genereras lokalt i TME rekrytera MDSC och främja deras produktion av ROS och reaktiva kvävearter, vilket hämmar antitumöraktiviteten hos CD8 plus T-celler. Prekliniskt försämrar den farmakologiska hämningen eller genetiska ablationen av C5aR tumörtillväxt via ökningar i överflöd och cytotoxicitet hos CD8 plus T-celler218. Dessutom förbättrar C5aR-antagonisten PMX-53 antitumöreffekten av immunterapi eller kemoterapi i olika musmodeller219,220. En fas I-studie av den monoklonala antikroppen C5aR1 IPH5401 i kombination med anti-PD-L1-antikroppen durvalumab på patienter med solida tumörer i framskridet stadium pågår221 (STELLAR-001; NCT03665129). Fagocytoskontrollpunktproteiner, såsom CD47, är ytterligare nya mål för cancerimmunterapi222 och kan ge fler möjligheter för kombinationer med antiinflammatoriska medel.

Förutom myeloidceller kan CAF, B-celler, δT-celler, typ 1 medfödda lymfoida celler (ILC1) och slemhinneassocierade invarianta T-celler också begränsa antitumörimmunsvar under vissa inflammatoriska tillstånd191,223-227 Icke desto mindre kan specifika anti- inflammatoriska strategier för att rikta in sig på dessa celltyper saknas, möjligen med undantag för CAF. Till exempel kan CXCR4-hämning göra tumörer känsliga för immunterapi genom att övervinna den fibrotiska och immunsuppressiva TME i både HCC- och PDAC-modeller228,229.

TNF kan direkt utlösa aktiveringsinducerad död av T-celler, medan TGF hämmar cytotoxisk immuncellsfunktion (FIG. 3g). Därför förstärker inriktning på någon av dessa cytokiner med användning av etanercept eller alisertib de antitumöreffekter av ICIs108,116. Onkogena vägar ger också okonventionella inflammatoriska signaler för att direkt undertrycka cytotoxiska lymfocyter. Till exempel, förlust av tumörsuppressorerna APC i tarmtumörceller eller av PTEN i melanomceller gör att de utsöndrar Dickkopf-relaterat protein 2 (DKK2), vilket hindrar signalomvandlare och aktivator av transkription 5 (STAT5) aktivering i immunceller via bindning till LDL-receptorrelaterat protein 5 (LRP5)230. Följaktligen reaktiverar en anti-DKK2-antikropp tumörinfiltrerande naturliga mördarceller och CD8 plus T-celler och potentierar svar på PD-1-hämning i musmodeller av dessa cancerformer230.

Dämpande irAE.

Antiinflammatoriska medel har också en oumbärlig roll för att dämpa irAE. Som diskuterats kan en förnuftig användning av en anti-IL-6R-antikropp dämpa CAR T-cellsinducerad CRS, vilket annars kan begränsa det terapeutiska värdet av denna innovativa immunterapi231. IL-1R-antagonism via anakinra eller CAR T-cellteknik kan också upphäva CRS-relaterad dödlighet i musmodeller231. På samma sätt kan profylaktisk användning av TNF-antagonister lindra immunrelaterad kolit associerad med dubbel antiCTLA4- och anti-PD-1-hämning i en musmodell av tjocktarmscancer108. Av betydelse kan dessa antiinflammatoriska terapier ytterligare förbättra immunterapins effektivitet och förlänga överlevnaden i prekliniska modeller, vilket är önskvärda egenskaper för klinisk användning.

Protumörrisker med antiinflammatoriska medel

Ökande kliniska och prekliniska bevis stöder den breda terapeutiska aktiviteten av metformin över ett brett spektrum av cancertyper. Det har emellertid visat sig att BRAF-mutant melanom undkommer den tillväxthämmande stress som metformin232 utsätter. Fosfataset DUSP6 med dubbel specificitet reglerar negativt ERK-aktivitet nedströms om onkogen BRAF, och AMPK-hyperaktivering av metformin resulterar i målinriktning av DUSP6 för nedbrytning och potentierar därigenom det ERK-drivna uttrycket av VEGFA, som kringgår de hämmande effekterna av metformin och AMPK på mTORC1 signal; sålunda stimulerar metformin kontraproduktivt angiogenes och accelererar tumörtillväxt232.

Inhibitorer av mTOR (kinaskomponenten i mTORC1) har länge ansetts vara potentiella cancerbehandlingar. Som ett immunsuppressivt läkemedel visade sig emellertid mTOR-hämmaren rapamycin aktivera den protumorigena faktorn STAT3 i en musmodell av steatotisk HCC. Mekanistiskt främjade hepatocytspecifik förlust av mTORC1-aktivitet hepatokarcinogenes genom hyperaktivering av AKT på grund av störningen av en negativ återkopplingsslinga233. En annan potentiell fara förknippad med metforminanvändning relaterar till de efterföljande ökningarna i cirkulerande nivåer av tillväxt/differentieringsfaktor 15 (GDF15), som inducerar viktminskning och korrelerar med kakexi och dåliga överlevnadsresultat hos patienter med cancer234,235.

Med statinbehandling för PDAC kan störningen av kolesterolbiosyntesen inducera det sterolresponselementbindande protein (SREBP)-beroende uttrycket av TGF och epitel-till-mesenkymal övergång i cancerceller236, vilket kan främja sjukdomsprogression. Glukokortikoider används i allmänhet som antiinflammatoriska och immunsuppressiva medel för behandling av kemoterapirelaterade eller immunterapiinducerade biverkningar hos patienter med cancer i framskridet stadium. Multi-omics-data från patienthärledda xenograftmodeller indikerar att dessa medel kan aktivera glukokortikoidreceptorsignalering vid avlägsna metastaser, vilket i sin tur ökar metastaserande kolonisering och minskar musöverlevnad via uppreglering av tyrosin-proteinkinastransmembranreceptorn ROR1 (REF.237) . Intravasationen av tumörceller är en nyckelprocess involverad i metastatisk spridning till avlägsna organ. Följaktligen har det antikoagulerande medlet warfarin visats öka vaskulär läckage i brösttumörer, vilket åtföljdes av betydande ökningar av antalet cirkulerande tumörceller och lungmetastaser238.

Cytokinspecifika eller cytokinreceptorspecifika terapeutiska medel har testats i proof-of-concept-försök över många cancertyper; paradoxala fynd understryker dock vikten av noggrann klinisk tillämpning och ytterligare förhör i deras molekylära mekanism. Trots de rapporterade kliniska fördelarna med anti-IL-1-terapi98 är IL-1 väsentligt för cancerimmunövervakning i olika sammanhang (FIG. 4). För det första är immunogen celldöd i etablerade tumörer associerad med aktiveringen av DC:er med intakta inflammasommaskiner för att utsöndra IL-1, som initierar tumörspecifika T-cellssvar239. Omvänt dämpas anticancereffekterna av kemoterapeutiska medel med samtidig administrering av en IL-1 -neutraliserande antikropp239.

För det andra är IL-1 -STAT1-interferon regulatorisk faktor 1 (IRF1)-axeln grundläggande för IL-9- och IL-21-produktion av T-hjälpar 9 (TH9)-celler, eftersom demonstreras av nedregleringen av Irf1-, Il9- och Il21-uttryck i tumörinfiltrerande TH9-celler efter behandling med en IL-1R-antagonist; denna väg visade sig vara avgörande för anticancerfunktionerna hos TH9-celler i möss240. För det tredje, i en Apc-baserad musmodell av CRC, har IL-1R-signalering i epitelceller och T-celler protumorigena effekter, medan myeloidcellspecifik IL-1R-signalering motverkar tumörfrämjande dysbios och inflammation241. För det fjärde, i mössmodeller av bröstcancer, har ett systemiskt IL-1 -förmedlat inflammatoriskt svar visats förhindra metastasinitierande celldifferentiering och kolonisering av avlägsna vävnader, och hämning av IL-1R-signalering vid primärt tumörställe resulterar i metastatisk progression242.

I enlighet med dessa prekliniska fynd har patienter med bröstcancer som uttrycker höga nivåer av IL-1 visat sig ha bättre överlevnadsresultat än de med lågt IL-1-uttryck242. På liknande sätt kan flera olika kontraintuitiva effekter förklara de nedslående kliniska resultaten som hittills uppnåtts med medel som riktar sig till CSF1R. Till exempel, i en GEMM av glioblastom, producerar makrofager som kvarstår efter CSF1R-hämning insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF1), som kan driva tumörrecidiv genom PI3K-aktivering12. Överraskande nog kan CSF1R-hämning också påverka CAF och i synnerhet får dessa celler att uttrycka det granulocytspecifika kemokinet CXCL1, vilket initierar en immunhämmande krets243.

Övertygande bevis från singelcellsbaserade analyser av CRC från möss indikerar att antagonism av CSF1R utarmar inflammatoriska F4/80hi myeloidcellpopulationer samtidigt som de med pro-angiogena och immunsuppressiva egenskaper skonas13. I mössmodeller av bröstcancer minskar behandling med en CCL2-antagonist förekomsten av TAM och metastaser genom att behålla inflammatoriska monocyter i benmärgen, men upphörandet av sådan behandling resulterar i en dödlig rebound-effekt medierad av IL-6 och VEGF utsöndring244 .

Tänkbart kan strategier för inriktning av neutrofiler också ha dålig anticancereffektivitet eftersom neutrofiler har immunstimulerande aktiviteter i vissa scenarier245,246. På samma sätt kan komplementsystemet förbättra de kliniska svaren på olika cancerbehandlingar, inklusive monoklonala antikroppar, vacciner och strålbehandling, vilket påminner om riskerna förknippade med komplementinriktade terapier221,247. Utarmningen av CAF kan också inducera immunundandragande, till exempel genom att öka mängden regulatoriska T-celler i TME av PDAC248.

Antioxidanter tros utöva anticancereffekter främst på grund av interferens med protumorigen redoxsignalering. Paradoxalt nog, i vissa prekliniska modeller, accelererar antioxidantbehandlingar tumörprogression och metastasering genom inaktivering av tumörsuppressorer eller metabolisk omprogrammering249-252, vilket speglar resultat som observerats i den kliniska miljön143.

Med tanke på de omfattande molekylära skärningspunkterna och överhörningen, cellulär anpassningsförmåga och organspecifik kontextur, kan antiinflammatorisk terapi riktad mot en enda immunmodulerande faktor leda till tumörevolution eller TME-ombyggnad. Tillsammans bör de paradoxala fynden som diskuterats ovan uppmana till särskild försiktighet vid översättning av antiinflammatoriska terapier till klinisk användning.

Slutsatser

Hittills har många läkemedel och läkemedelskandidater använts både prekliniskt och kliniskt för att begränsa de inflammatoriska tillstånd som driver cancerutveckling och progression. Flera prekliniska studier har gett insikter i de mekanismer som ligger bakom de invecklade interaktionerna mellan cancer, inflammation och immunitet, vilket så småningom bör leda till att mer innovativa antiinflammatoriska cancerterapier når kliniken. Med tanke på de framsteg som beskrivs här borde forskare och onkologer som arbetar tillsammans kunna utveckla framgångsrika strategier för att hämma cancerrelaterad inflammation och göra ett sådant tillvägagångssätt till en grundpelare i modern cancerterapi. Hittills har antiinflammatoriska strategier visat sig vara ganska effektiva för att förebygga cancer och konventionella läkemedel som acetylsalicylsyra har lett till en mycket större minskning av cancerdödligheten än nya och mycket mer sofistikerade riktade terapier. Med tanke på vår förbättrade förståelse av TME, forskningsverktyg och djurmodeller, är vi hoppfulla att flera antiinflammatoriska behandlingar kommer att utvecklas till kliniken under det kommande decenniet och visa sig effektiva för att förebygga eller behandla cancer.

De många och olika kopplingarna mellan cancer och inflammation erbjuder alla terapeutiska möjligheter, särskilt när begreppet "inflammation" breddas till att omfatta virus-, bakterie- och svampinfektioner. Men många hinder och osäkerheter kvarstår i varje steg för att översätta ett antiinflammatoriskt medel till klinisk användning. För det första, huruvida de inflammatoriska övertaligheterna som identifierats i prekliniska modeller är målbara och drogerbara förblir oklart. För det andra ger heterogeniteten och plasticiteten hos TME problem med att rikta in sig på en enda cytokin eller till och med en enda celltyp. Effekterna av störda negativa återkopplingsslingor och aktiveringen av kompensatoriska vägar är också svåra att förutsäga. För det tredje, med tanke på att patienter med cancer vanligtvis tilldelas konventionella behandlingar, finns det ett behov av att identifiera mer specifika inflammatoriska mål som är ansvariga för terapiresistens eller biverkningar.

För det fjärde, i motsats till andra riktade terapier, saknas kliniskt tillämpbara biomarkörer för val av antiinflammatoriska medel och bedömning av deras anticancereffekter. För det femte, effekterna av endogena faktorer, såsom patientens ålder och mikrobiota, på omfattningen av inflammatoriska svar och resultaten av antiinflammatoriska behandlingar återstår att fastställa253,254. Speciellt har sammansättningen av mikrobiotan visat sig påverka immunterapins effektivitet, vilket tyder på att mikrobiella interventioner potentiellt kan utnyttjas för att förbättra förebyggande eller behandling av cancer255,256. Av nödvändighet skulle definitionen av ett terapeutiskt paradigm för antiinflammatoriska behandlingar kräva optimerade farmaceutiska program såväl som lämpliga djurmodeller och kliniska prövningar. Dessutom bör integrativa högupplösta analyser som använder multiomics, encelliga och/eller rumsbaserade teknologier ge djupare insikter i lokala terapeutiska svar och de exakta cellulära och molekylära konsekvenserna av antiinflammatoriska behandlingar. Slutligen är användningen av personliga antiinflammatoriska kurer med flera medel i immunterapins tidevarv möjligen en annan nyckel för att behandla cancer.

Extramaterial

Se webbversionen på PubMed Central för kompletterande material.

Erkännanden

Författarnas arbete stöds av bidrag från Kinas nationella nyckelforsknings- och utvecklingsprogram (2016YFC0905900 till BS), National Natural Science Foundations statliga nyckelprogram (81930086 till BS; 81871970 och 81672801 till JH) och USA:s NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 och Tower Cancer Research Grant till MK). JH:s arbete stöds också av Hundred Talent Program vid Sun Yat-sen University. Siffrorna i denna recension har utarbetats med hjälp av Dr Haiyan Zhang (Sun Yat-sen University Cancer Center).

Referenser

1. Greten FR & Grivennikov SI Inflammation och cancer: triggers, mekanismer och konsekvenser. Immunity 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Immunitet, inflammation och cancer. Cell 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Inflammation och cancer: tillbaka till Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Cancerrelaterad inflammation och behandlingseffektivitet. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et al. En global syn på hepatocellulärt karcinom: trender, risker, förebyggande och hantering. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. Effekten av HPV-vaccination och livmoderhalsscreening på eliminering av livmoderhalscancer: en jämförande modellanalys i 78 låginkomstländer och lägre medelinkomstländer. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin och risken för kolorektala och andra cancer i mag-tarmkanalen: en uppdaterad metaanalys till och med 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M. Nya framsteg i klinisk praxis: kemoprevention av kolorektal cancer i den genomsnittliga riskpopulationen. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et al. Inriktning på LIF-medierad parakrin interaktion för terapi och övervakning av pankreascancer. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et al. IL-23 som utsöndras av myeloidceller driver kastrationsresistent prostatacancer. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Roller för RANKL-RANK-axeln i antitumörimmunitet - konsekvenser för terapi. Nat. Rev. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Vaktel DF et al. Tumörens mikromiljö ligger till grund för förvärvad resistens mot CSF-1R-hämning i gliom. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. Encellsanalyser informerar om mekanismer för myeloidinriktade terapier vid tjocktarmscancer. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Tumörimmunologi och tumörevolution: sammanflätade historier. Immunity 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kontroll av antitumörimmunitet genom cancerassocierad inflammation. Immunity 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Kännetecknande för cancer: nästa generation. Cell 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm