Inriktning på S100B-protein som en surrogatbiomarkör och dess roll i olika neurologiska sjukdomar Del 3

5. S100B I PARKINSONS SJUKDOM

Parkinsons sjukdom (PD) är en utbredd progressiv neurodegenerativ störning som beskrivs av aggregation av -synuklein i kortikal eller hjärnstamregion [68].

Parkinsons sjukdom är en neurologisk sjukdom som orsakas av nervcellers död och dess huvudsakliga symtom är stelhet i armar och ben, skakningar och nedsatt koordination. Även om de flesta tror att Parkinsons sjukdom bara är en sjukdom som påverkar fysiska aktiviteter kan den också ha stor inverkan på patienternas minne.

Studier har visat att Parkinsonspatienter kommer att drabbas av kognitiv funktion och minne. Speciellt när de utför komplexa kognitiva uppgifter kommer Parkinsonspatienter att uppleva en allvarlig minnesförsämring, vilket kan ha stor inverkan på deras liv.

Parkinsonspatienter behöver dock inte oroa sig för mycket. Även om det finns vissa minnessvårigheter, finns det många sätt för dem att slappna av sin fysiska och mentala trötthet och effektivt förbättra sitt minne genom att förbättra sin livsstil.

För det första kan förbättrad mental hälsa genom att bibehålla en positiv attityd till livet, delta i träning och ha ett aktivt socialt liv, samtidigt som man gör ordentlig träning och fysiska aktiviteter som massage, hjälpa till att minska de negativa effekterna av ångest och trötthet.

För det andra kan användning av anteckningsverktyg som kalendrar och påminnelseapplikationer för att hjälpa patienter att bättre organisera sin tid bidra till att förbättra minnet och arbetseffektiviteten.

Slutligen kan meningsfull minnesträning också effektivt förbättra minnet. Parkinsonspatienter kan stärka sitt minne genom metoder som spel, läsning och återberättande av berättelser.

Sammanfattningsvis, även om minnet hos Parkinsonspatienter kan påverkas i viss utsträckning, kan de effektivt förbättra sitt minne genom att förbättra sin livsstil och aktivt träna mentala och fysiska aktiviteter. Det är viktigt att behålla en positiv attityd, förbättra självförtroendet och tro att du kan övervinna alla svårigheter. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche är en traditionell kinesisk medicin med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche kommer från de olika aktiva ingredienserna den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på många sätt.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

De första mest framträdande fysiska funktionsnedsättningarna på grund av dessa variationer inkluderar motorisk inkoordination som gemensamt kallas Parkinsonism. Dessa inkluderar insufficiens och långsamma rörelser som är akinesi, bradykinesi, stelhet och skakningar som produceras i vila [69].

Patogenes av PD fokuserar på ROS, initieringen av oxidativ stress som resulterar i oxidativ skada på substantia nigra pars compacta. Arter av fria radikaler som är orsaken till döden av en dopaminerg cell i PD är oklart, men vissa data har föreslagit att hydroxylradikal (OH'), NO och peroxinitrit är inblandade [70].

Aktivering av kväveoxidsyntas (NOS) producerar NO, som reagerar med superoxid och bildar peroxinitrit. Denna molekyl modifierar nukleinsyra, protein och lipid på ett oxidativt sätt, vilket resulterar i nukleär skada, proteasomhämning, mitokondriell skada och endoplasmatisk retikulumstress (ER).

Överdriven nivå av nitrosativ stress leder till hyperaktivering av glutamatreceptorgruppen N-metyl-D-aspartat (NMDA), mitokondriell dysfunktion och cellåldring. Överdriven mängd fria radikaler och NO-arter rapporterades aktivera den patologiska mekanismen inklusive onormal mitokondriell dynamik, felveckade proteiner och apoptotiska vägar i dopaminerga celler [71].

Vissa studier har föreslagit att överdriven produktion av NO kan bidra till dessa patologiska processer, främst genom S-nitrosylering av specifika målproteiner, såsom ubiquitin-proteinligas, parkin, proteindisulfideisomeraser (PDI) och mitokondriell nedbrytning av ß-amyloid-relaterat S -nitrosylering av dynaminrelaterat protein-1.

PDI är ansvarig för den normala veckningen av proteiner i ER, bland dessa proteiner [72]. Dessutom kan inga medierade effekter på dopaminerga neuronceller inkludera hämning av mitokondriekomplex I, II och IV, cytokromoxidas, ribonukleotidreduktas, glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas, superoxiddismutas, lipidperoxidation, aktivering eller initiering av DNA-strängen brott, proteinoxidation och ökad produktion av giftiga fria radikaler inklusive hydroxylradikaler och peroxinitrit.

Bevis har föreslagit att överdriven RNS/ROS kan leda till UPS-försämring och felveckning av proteinmolekyler, vilket resulterar i aggregering av protein och dopaminerg neuronal död [73]-det låga uttrycket av S100B-protein resulterar i neuroskydd på grund av minskad mikroglios, AGEs och TNF- alfa uttryck.

Det finns ökade indikationer på att S100B inte bara är involverad i inflammation utan även neurodegenerativa sjukdomar aktiverar proinflammatorisk cytokinfrisättning och leder till skador på dopaminerga neuroner. Den ökade nivån av S100B-proteiner i post-mortem substantia nigra hos PD-patienter har rapporterats jämfört med den normala vävnadsgruppen i CSF [74].

Dessutom visar S100B dubbelverkan vid låg koncentration (nanomolär), aktiverar neurotrofisk faktor och främjar neuronal överlevnad såväl som tillväxten av neuriter under utvecklingsfasen [75].

Det initierar också neuronal apoptos vid mikromolära koncentrationer, både genom direkt verkan på neuroner och mikrogliaaktivering [76]. Till viss del kan dessa effekter förmedlas av ett iNOS-enzym som ökar kväveoxidproduktion, intracellulära kalciumnivåer och aktivering av kaspas-3 [24]. Vidare har det rapporterats att behandlingen av astrocytkultur med S100B-protein leder till iNOS-aktivering och kväveoxidproduktion.

Kväveoxid som produceras som svar på S100B kan orsaka astrocyter att genomgå apoptotisk celldöd. Kväveoxid-medierad excitotoxicitet, inflammation, oxidativ stress, mitokondriell funktionsnedsättning, DNA-skada och S-nitrosylering av olika proteiner leder slutligen till toneuronal död [47] (Fig. 3).

Detta indikerar att S100B skulle kunna vara en lovande markör för graden av sjukdomens svårighetsgrad under början av sjukdomen. PD-patienter har lägre nivåer av S100B och individer med reducerade S100B-nivåer kan vara mer sårbara för neurologiska problem.

Dessa fynd tyder på att S100B kan ha en möjlig roll i antingen den underliggande PD-utvecklingsmekanismen eller i bedömningen av sjukdomen [14] Dessutom behandlas astrogliala C6- och oligodendrogliala OLN-93-celler med haloperidol och klozapin i en koncentration som motsvarar det terapeutiska dosintervallet av dessa läkemedel minskar S100B-frisättningen invitro [77].

6. S100B I MULTIPEL SKLEROS

Multipel skleros (MS) är en autoimmun sjukdom i CNS orsakad av kronisk inflammatorisk demyelinisering av neuroner, som drabbar unga människor [78]. I tidiga sjukdomsstadier kännetecknas det av T-cellsaktivering, infiltration och ackumulering av monocytmakrofager som främjar skador på myelinskidan som ytterligare leder till bildandet av fokala demyeliniserade lesioner [79].

Dessutom utlöser en högre S100B-nivå aktiveringen av astrocyter och mikroglial som främjar NO-frisättningen [80]. NO är en fri radikal som finns i en högre koncentration än normalt i inflammatoriska lesioner av MS. Denna ökade koncentration uppstår på grund av uppkomsten av iNOS i astrocyter och makrofager.

Markörer för NO-produktion, såsom nitrit- och nitratkoncentrationer, ökar i blodet, CSF och urinen hos MS-patienter. Bevis tyder också på funktionen av NO i olika sjukdomsdrag såsom BBB-skada, skada på oligodendrocyter, demyelinisering och degenerering av axon och det bidrar ytterligare till funktionell förlust på grund av axonal ledningsförsämring [81].

Förhöjda S100B-nivåer upptäcktes först i cerebrospinalvätskan hos akutfas MS-patienter [82]. Vid diagnosen av skov-remitterande MS-patienter upptäcktes förhöjda nivåer av S100B i CSF eller serum, vilket minskade efter behandling med immunsuppressiv eller natalizumab [83]. Under skadan kan en ökad nivå av S100B induceraglial reaktivitet, förvärra vävnadsskada eller försena remyelinisering. Ökade S100B-nivåer upptäcktes i CSF hos MS-patienter med skov efter diagnos [84].

Aktiva demyeliniserande MS-lesioner visade en förhöjd nivå av S100B och dess receptor, RAGE i lesionsområdet medan kroniska aktiva lesioner visade förhöjda S100B-nivåer i demyeliniserade områden med lägre uttryck av RAGE-receptorer i dem [85]. Intressant nog kändes reaktiva astrocyter igen som den rådande cellulära S100B källa, även om aktiverade mikroglia eller makrofager uttrycker RAGE.

En studie om uttrycket av RAGE och S100B i MS-lesioner avslöjar att aktiva demyeliniserande lesioner i MS kännetecknas av myelinförlust och ökade nivåer av proteolipidproteinpositiva makrofager (PLP). I områden med vit substans ökade uttrycket S100B markant och lokaliserades till cellkroppar och reaktiva astrocytliknande cellprocesser.

Uttrycket av RAGE höjdes också markant i aktiva vita substanslesioner och lokaliserades till makrofager och aktiverade mikroglia, vilket också bekräftades genom användning av dubbel immunofluorescensmärkning. Demyeliniserade lesionscentra som saknar immunceller och aktiverade mikroglia och makrofagkanter används för att karakterisera analysen av kroniskt aktiverade MS-lesioner [87].

Uttrycket av S100B höjdes i de demyeliniserade områdena. S100B är förhöjt i CSF, serum och post-mortem plack hos MS-patienter som är relaterade till demyelinisering och glialreaktivitet. Barros et al. visade att neutralisering av S100B har en fördelaktig effekt i en ex vivodemyeliniserande modell genom att rikta in sig på S100B med pentamidin som kan förhindra MS-relaterad patogenes i ex vivomodellen.

Pentamidin förhindrar inte bara demyelinisering och axonal försämring utan det förvärrar också produktionen av inflammatoriska faktorer (TNF-, IL-1, HMGB1). Även i invivo-djurmodellen av MS, den experimentella autoimmuna encefalomyeliten, utvärderades det om pentamidin kunde förhindra MS-sjukdomsförloppet [88].

EAE-inducerade djur som fick pentamidin nådde en lägre klinisk sjukdomspoäng och gav snabb återhämtning. Resultaten visar att S100B är involverat i MS-patologi och att dess hämning kan vara en ny möjlig terapi för att minska skador och förbättra återhämtning av sjukdomar[79].

7. S100B VID TRAUMATISK HJÄRNSKADA

TBI är en typ av förvärvad hjärnskada från den yttre mekaniska kraften som sannolikt leder till permanent eller tillfällig kognitiv, fysisk och psykologisk funktionsnedsättning med eller utan medvetslöshet [89].

Patologiskt sett, som finns i hjärnskador efter akut ischemi följt av reperfusion, stör en minskning av tillgängligheten av syre hjärnans energibalans och höjer ROS-nivåerna. Mycket reaktiva kemikalier som ROS (NO, superoxidanjon och hydroxylradikaler) attackerar och skadar DNA[90]. Det har rapporterats att NO-nivåer höjdes med TBI, vilket visar modulering av ökad NO-homeostas.

Det finns allt fler bevis från experimentella och kliniska data för att ett olämpligt inflammatoriskt svar spelar en stor roll i patologin för TBI. Förändringar i nivåer av NO har också kopplats till olika former av trauma inklusive sekundär skada efter TBI [88]. Olika studier har visat uppreglering av NO-syntasenzymer, vilket bidrar till ökningar av nivåerna av NO i hjärnan, vilket leder till TBI-associerad glutamatcytotoxicitet inklusive mitokondriell dysfunktionspatogenes.

TBI är associerat med förhöjda mängder NO i isolerade organ, vilket tyder på att TBI kan orsaka systemiska förändringar i NO-reglering som kan vara fördelaktiga eller skadliga [91]. Extracellulärt administrerad S100B inom normala och TBI-tillstånd stimulerar neurogenes och neuronal plasticitet samt förbättrar neuromodulerande funktioner involverade inlärning och minne [52].

S100B har en dubbel funktion som vid låg koncentration är fördelaktig och vid högre koncentration är effekterna skadliga [92, 93]. Snabbt ökande extracellulära nivåer av S100B har visat sig resultera i celldöd och neuronal dysfunktion på grund av en inflammatorisk respons som aktiverar astrocyter och mikroglia tillsammans med extracellulär höjning av kalciumnivåer och kväveoxidnivåer [94,95].

BBB hos patienten som lider av TBI blir störd vilket orsakar läckage av proteiner från CSF efter cerebral försämring och bildandet av ödem [96]. Albuminförhållandet mellan CSF: och serum (QA) används ibland för att upptäcka graden av störning av BBB [97]. Vissa författare hävdar att genom den störda BBB släpps S100B till theserum. Koncentrationen av S100B i CSF kan vara upp till 100 gånger högre än i serum [98].

8. S100B I SCHIZOFRENI

Schizofreni är en allvarlig psykisk sjukdom med en mängd olika symptom som påverkar kognitiv funktion, perceptuella upplevelser, tal och andra beteendeaktiviteter. Schizofreni har blivit ett allvarligt folkhälsoproblem och utövar enorma ekonomiska och personliga bördor över hela världen [99]. Astrocyt- och oligodendrogliaceller medierad ökad frisättning av S100B kan leda till neuroinflammatoriska processer genom aktivering av mikroglialt uttryck av COX-2 och iNOS orsaka dysfunktion av neuroner och apoptoser. [100].

NO är en viktig NMDA-receptor som aktiverar den andra budbäraren, som interagerar med vägar av dopamin och serotonin, och den onormala aktiviteten associerad med dessa vägar föreslås vara inblandad i schizofreniopatofysiologi [101]. NO utför också upptag, lagring och frisättning av neurotransmittorer och mediatorer såsom acetylkolin, GABA, glutamat, noradrenalin, glycin och taurin.

Dessutom sprids NO över cellmembranen för att aktivera deras receptorer extrasynaptiskt. Studier avslöjar de signifikanta störda nivåerna av NO i hjärnans strukturer såsom hypotalamus, striatumhippocampus, cerebellum och vätskor hos schizofrena patienter. Dessa förändringar kan leda till neuroutvecklingsförändringar relaterade till schizofreni [102].

S100B har föreslagits som en markör för astrocytaktivering och hjärndysfunktion. Prekliniska studier och kliniska rapporter om schizofreni och koncentration av S100B är mycket konsekventa. Schizofrenipatienter har högre S100B-koncentrationer än friska kontroller [103]. Green et al. studerade den ökade koncentrationen av S100B-proteiner i CSF hos schizofrenipatienter som kan relateras till en ökad permeabilitet av BBB-sjukdomstillstånd [104].

På liknande sätt har ökat uttryck av S100B detekterats i kortikala astrocyter i fall av paranoidschizofreni, medan minskat oligodendrocytiskt uttryck har observerats vid kvarvarande schizofreni. S100B kan fungera som en cytokin efter utsöndring från gliaceller, CD8+-lymfocyter och NK-celler, aktiverande monocyter och mikrogliaceller.

Dessutom uppvisar S100B adipokinliknande egenskaper och kan vara dysreglerad vid schizofreni på grund av störningar i insulinsignalering, vilket leder till ökad frisättning av S100B och fria fettsyror från fettvävnad[105]. S100B är starkt uttryckt i astrocyter och i mindre utsträckning i vissa neuronala populationer såsom oligodendrocyter och adipocyter. Förhöjd serumnivå av S100B vid schizofreni är korrelerad med insulinresistens. Ökade glukos- och C-peptidnivåer observerades i schizofrenikohorten, och C-C-peptid/glukosförhållanden förutspådde S100B-nivåer [105].

9. S100B I EPILEPSI

aktuella och spontana anfall orsakade av överdriven, onormal och hypersynkron neuronala urladdning [106]. En obalans mellan de excitatoriska glutamaterga och hämmande GABAergiska neuronala urladdningarna orsakar hjärnskador och cellförlust [107]. Astrocyter, en undertyp av gliaceller, spelar en viktig roll för att reglera cerebral jonhomeostas, sändarreglering, underhåll av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​och strukturellt såväl som metaboliskt stöd av neuronala celler.

Nya bevis har visat att blod-hjärnbarriären (BBB) ​​dysfunktion bidrar till en etiologisk faktor för anfall [108]. Förändring av BBB-permeabilitet är associerad med anfallsaktivitet. Dessutom visades det att BBB-permeabilitet kan bedömas genom att mäta dessa rumsnivåer av proteinet S100B som frisätts av astrocyter[109]. Flera studier har visat att ökningen av nivån av S100B i CSF och temporalloben hos epileptiska patienter kan vara resultat av den förhöjda produktionen eller frisättningen av de dysfunktionella astrocyterna.

En högre nivå av S100B kan också höja NO-uttryck och inducera döden av astrocyteceller [110]. NO orsakar förlust av neuroner och leder till reaktiv gliacellsproliferation, vilket potentiellt deltar i epilepsipatogenes. Det finns tidigare studier som rapporterar NO-hämningen för att förhindra kramper [111]. Epilepsidjurmodeller och hjärnprover efter operation från epilepsipatienter har också indikerat ökade nivåer av S100B i hjärnvävnad [112]. Tillgängliga rapporter om S100B visade olika S100B-nivåer vid epilepsi.

Portela et al., 2003, rapporterade den normala nivån av serumS100B-protein hos fokal epilepsipatienter, och Lu et al., 2010, rapporterade ökade nivåer av plasma S-100B hos patienter med MTLE jämfört med den normala patienten [ 113, 114]. Tergau et al. rapporterade höga nivåer av CSF S100B hos patienter med temporallobepilepsi jämfört med kontroller [108]. I studien av Lu et al. visades S-100B-proteinkoncentrationen motsvara epilepsigraden, och patienter med hippocampus skleros hade högre nivåer av plasma S100B än de med MTLE utan hippocampus skleros [115].

En ökad serumkoncentration av S100B kan vara ett kännetecken för neuronal skada i en epileptisk hjärna [116]. Ökade S100B-serumnivåer har observerats hos barn med temporallobsepilepsi. Atici et al. rapporterade att nivåerna av S100B-protein var normala efter ett anfall hos patienter med enkla feberkramper [117].

Dessutom har nyligen Calik et al. visade liknande resultat från en studie som undersökte serum- och CSF-nivåerna av S100-B-protein hos barn med feberkramper [118]. Griffin et al. rapporterade höga nivåer av S100B-proteiner hos patienter med epilepsi och S100B-protein kan vara en signifikant faktor i epilepsipatofysiologin [119].

SLUTSATS OCH FRAMTIDSPERSPEKTIV

S100B är ett RAGE- och TLR-4-receptorbindande protein som initierar flera intracellulära signalvägar och reglerar transkriptionsfaktorer som leder till MAPK-vägaktivering vilket resulterar i cellöverlevnad, proliferation och uppreglering av gener.

Zn2+ och Ca2+bindande S100B-protein som producerar NO som svar på iNOS kan leda till excitotoxicitet, inflammation, oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion som leder till neuronal död vid PD.

Extracellulärt administrerad S100B har visat sig ge en fördelaktig effekt i TBI som stimulerar neurogenes, neuronal plasticitet med inlärning och minnesförbättring.

En ökad serumkoncentration av S100B har rapporterats som ett kännetecken för neuronala skador i MS och epileptisk hjärna. Den användbara biomarkören S100B i patologin för en neurologisk störning kan användas som en diagnostisk parameter såväl som ett terapeutiskt mål i neurovetenskapliga studier. S100B har visat dubbla effekter vid låga och höga koncentrationer, och är neurotrofisk respektive neurotoxisk. Serum S100Blevel är en användbar markör som finns i patologin för olika neurologiska störningar.

En förhöjd nivå av protein initierar en inflammatorisk kaskad som förvärrar sjukdomstillståndet. Så att rikta in sig på S100B och dess receptor RAGE kan vara fördelaktigt för behandling av neurologiska störningar (Fig. 4).

REFERENSER

[1] Kovacs, GG Molekylär patologisk klassificering av neurodegenerativa sjukdomar: vändning mot precisionsmedicin. Int. J. Mol.Sci., 2016, 17(2), 189.http://dx.doi.org/10.3390/ijms17020189 PMID: 26848654

[2] Chen, X.; Guo, C.; Kong, J. Oxidativ stress i neurodegenerativa sjukdomar. Neural Regen. Res., 2012, 7(5), 376-385.PMID: 25774178

[3] Zorov, DB; Juhaszova, M.; Sollott, SJ Mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) och ROS-inducerad ROS-frisättning. Physiol.Rev., 2014, 94(3), 909-950.http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00026.2013 PMID: 24987008

[4] Nita, M.; Grzybowski, A. Rollen för de reaktiva syrearterna och oxidativ stress i patomekanismen för åldersrelaterade ögonsjukdomar och andra patologier i de främre och bakre ögonsegmenten hos vuxna. Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, 2016,3164734.http://dx.doi.org/10.1155/2016/3164734 PMID: 26881021

[5] Guo, C.; Sun, L.; Chen, X.; Zhang, D. Oxidativ stress, mitokondriell skada och neurodegenerativa sjukdomar. Neural Regen. Res.,2013, 8(21), 2003-2014.PMID: 25206509

[6] Sharma, P.; Jha, AB; Dubey, RS; Pessarakli, M. Reaktiva syrearter, oxidativ skada och antioxidativ försvarsmekanism i växter under stressiga förhållanden. J. Bot., 2012, 1-26.http://dx.doi.org/10.1155/2012/217037

[7] Bolaños, JP; Almeida, A.; Stewart, V.; Peuchen, S.; Land, JM; Clark, JB; Heales, SJ Kväveoxid-medierad mitokondriell skada i hjärnan: mekanismer och konsekvenser för neurodegenerativa sjukdomar. J. Neurochem., 1997, 68(6), 2227-2240.http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.68062227.x PMID:9166714

[8] Acuña-Castroviejo, D.; Martin, M.; Macías, M.; Ecames, G.; León, J.; Khaldy, H.; Reiter, RJ Melatonin, mitokondrier och cellulär bioenergetik. J. Pineal Res., 2001, 30(2), 65-74.http://dx.doi.org/10.1034/j.1600-079X.2001.300201.x PMID:11270481

[9] Knott, AB; Bossy-Wetzel, E. Kväveoxid vid hälsa och sjukdom i nervsystemet Antioxidanter redoxsignalering, 2009, 11(3),541-553.http://dx.doi.org/10.1089/ars.2008.2234

[10] Pannala, VR; Camara, AK; Dash, RK Modellering av den detaljerade kinetiken för mitokondriellt cytokrom c-oxidas: Katalytisk mekanism och kväveoxidhämning. J. Appl. Physiol., 2016, 121(5),1196-1207.http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00524.2016 PMID:27633738

[11] Cancemi, P.; Di Cara, G.; Albanese, NN; Costantini, F.; Marabeti, MR; Musso, R.; Lupo, C.; Roz, E.; Pucci-Minafra, I. Storskalig proteomisk identifiering av S100-proteiner i bröstcancervävnader. BMC Cancer, 2010, 10(1), 476.http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-476 PMID: 20815901

[12] Marenholz, I.; Heizmann, CW; Fritz, G. S100-proteiner hos mus och människa: från evolution till funktion och patologi (inklusive en uppdatering av nomenklaturen). Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 322(4), 1111-1122.

For more information:1950477648nn@gmail.com