Inriktning på den mitokondriella permeabilitetsövergången por för att förhindra åldersassocierad cellskada och neurodegeneration Del 3

SIRT3 tjänar en skyddande roll för att hämma ROS-produktion men det kan också verka för att deacetylera CypD och hämma mPTPopening [83]. Eftersom SIRT3 är beroende av NAD+-nivåer, är CypD-öppningar därför åtminstone delvis beroende av NAD+-nivåer.

På senare år har fler och fler studier visat att det finns ett nära samband mellan NAD+-nivåer och minne. NAD+ är ett viktigt koenzym som kan reagera med en mängd olika enzymer för att delta i en mängd olika metaboliska och regulatoriska processer i kroppen. I kroppens metaboliska process kan NAD+ även spela en viktig roll för antioxidation, antiinflammatorisk och energiomsättning.

Några av de senaste studierna har funnit att minskade NAD+-nivåer kan vara relaterade till vissa neurologiska sjukdomar, såsom senil kognitiv funktionsnedsättning och Alzheimers sjukdom. Vid dessa sjukdomar är minnesstörning ett mycket vanligt symptom. Därför började människor utforska sambandet mellan NAD+ och dessa sjukdomar.

Många experiment har visat att ökade NAD+-nivåer avsevärt kan förbättra minnet, särskilt minnet hos äldre. I ett experiment matade forskare möss med mat som innehöll NAD+ och fann att mössens kognitiva förmåga förbättrades avsevärt, mycket bättre än kontrollgruppen.

Dessutom har studier också visat att NAD+ också spelar en viktig roll i neuronalt skydd och reparation. I vissa fall av neuronal skada kan NAD+ främja autofagiprocessen genom att aktivera SIRT1, och därigenom ta bort bakteriofager och skräp och främja cellreparation och regenerering. Neuronala skador är ofta nära relaterade till minnesförlust, så NAD+ har också stor potential för att förbättra minnet.

Generellt sett är förhållandet mellan NAD+-nivåer och minne oskiljaktigt. När människor fortsätter att fördjupa sin forskning inom detta område tror jag att det kommer att finnas mer utrymme och möjligheter att utforska detta område i framtiden och ge fler bidrag till att förbättra minnet och anti-aging hos äldre. Låt oss se fram emot den framtida utvecklingen tillsammans! Det kan ses att vi behöver förbättra minnet. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan bidra till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

Följaktligen, eftersom NAD+-koncentrationen minskar som en biprodukt av aktivering av skyddsvägar, kan SIRT3 inte utföra hämning av CypD-inducerad mPTP-öppning [81, 83].

SIRT3s samtidiga effekter på ROS-produktion och CypD leder till ett samspel mellan de två, vilket möjliggör ytterligare mPTP-öppningar. Som diskuterats tidigare leder en minskning av SIRT3-aktiviteten till aktivering av proapoptotisk väg genom ROS-inducerad DDR [12,77]. I synnerhet binder p53 till CypD för att bilda ett komplex som utlöser mPTP-öppningar [44].

Således är ROS-produktion och CypD-aktivering kopplade via SIRT3-hämning. Poröppningar är inte begränsade till CypD:s interaktion med p53. Nyligen etablerades ett samband mellan metformin, AMP-kinas (AMPK), den peroxisomproliferatoraktiverade receptor- (PPAR)/mitokondriervägen och CypD i kardiomyocyter [84].

Det är känt att aktivering avAMPK skyddar hjärtat från hjärtinfarkt och hjärtsvikt [84]. Därför, eftersom det visade sig att metforminaktiverar AMPK, kan metformin vara en potentiell drivkraft som driver myokardiellt skydd.

Metformin avskaffade oxidativ stress-inducerad fysisk interaktion mellan PPAR och cyklofilin D (CypD), och avskaffandet av dessa interaktioner var associerat med hämning av mPTP-bildning [84]. De myokardiella skyddande effekterna av metformin visade sig således konvergera vid mPTP.

1.4. Åldrande, minskad livslängd och neurodegenerativa sjukdomar som biprodukter av mPTP-öppning.

mPTP-öppningar blir oftare och längre i varaktighet som en biprodukt av ökad ROS-produktion med åldern och efterföljande ROS-inducerad ROS-frisättning [51, 53].

mPTP-öppningar leder till frisättning av ROS som i sin tur stimulerar proapoptotiska vägar som leder till ytterligare öppningar [12, 54-56]. På grund av beroendet av skyddsvägar av NAD+, leder utarmning av NAD+ till hämning av skyddsvägar, vilket lämnar moteffekterna av proapoptotiska signaler att fortsätta oemotsagd [81, 83].

Således är det nödvändigt att ta itu med effekterna av mPTP-öppning när det gäller det övergripande fenomenet åldrande. Det har länge ansetts att ROS-ackumulering leder till oxidativ stress och det efterföljande observerbara fenomenet åldrande [85].

Nyligen har ROS-engagemang i cellulär senescens fått stor uppmärksamhet vid organismåldring. Cellulär senescens tros initieras av genomskada som aktiverar DDR och efterföljande vägar som leder till tillväxtstopp [86].

Ansamlingen av åldrande celler i organismvävnad står i proportion till stigande ålder, och åldrande celler minskar antalet stamceller och stamceller, vilket leder till försämrad kapacitet för vävnadsregenerering [87–89].

Med tanke på att ROS spelar en viktig roll i cellulär senescens och mPTP spelar en viktig roll i frisättningen av ROS, är det därför troligt att mPTP bidrar till utvecklingen av senescens.

Trots kunskap om interaktionen mellan ROS och mPTP har lite arbete gjorts om förhållandet mellan mPTP och cellulär senescens. Hofer och kollegor undersökte ventrikulär subsarcolemmal (SSM) och interfibrillär (IFM) mitokondriell känslighet hos råtta för Ca2+-inducerade mPTP-öppningar med åldrande och kalorirestriktion [90].

De fann att IFM uppvisade en ökad mottaglighet för mPTP-öppningar under senescens. En minskning av Ca2+-retention observerades med åldrande, särskilt under åldrande [90]. Det är viktigt att notera att SSM inte uppvisade samma resultat, och mPTPs samband med åldrande kan vara beroende av vävnadstypen.

Bortsett från SSM skulle dessa resultat tyda på att mPTP spelar en roll i induktionen av cellulär senescens och därmed vävnadsbildning, vilket framgår av nedgången i Ca2+-retention.

Som beskrivits ovan initierar genomisk skada den cellulära vägen som inducerar åldrande. Eftersom det är känt att ROS-frisättning genom mPTP kan inducera DDR, är det tydligt att det finns ett samband mellan mPTP-öppning, induktion av cellulär åldrande och åldrande av celler och vävnader. En annan föreslagen mekanism genom vilken mPTP-öppning leder till cellulärt åldrande är genom ökade nivåer av autofagi.

Även om autofagi vanligtvis anses öka livslängden på grund av dess förmåga att rensa skadade proteiner och dysfunktionella organeller, kan det vara skadligt på mycket höga nivåer [91]. Förhöjd autofagi förkortade livslängden i C.

elegans som saknar serum/glukokortikoid-reglerat kinas-1 (sgk1) på grund av ökad mitokondriell permeabilitet [91]. Dessutom visade möss som bibehöll sgk-1 lägre nivåer av mitokondriell permeabilitet, normala nivåer av autofagi och normal livslängd. Baserat på dessa resultat föreslås sgk-1 för att modulera mPTP-öppning, vilket i sin tur förmedlar mitokondriell permeabilitet, autofagi och livslängd [91].

Eftersom mitokondriell permeabilitet förbättras i frånvaro av sgk-1 kan man dra slutsatsen att minskning av livslängden som en biprodukt av förhöjd autofagi sannolikt beror på ökad mPTP-aktivitet. Forskning om neurodegenerativa sjukdomar, särskilt onPD, har avslöjat betydande fynd angående mPTP-öppningar och åldrande .

PD kännetecknas av två fenomen, inklusive förlust av dopaminerga neuroner i substantianigra [92] och ackumulering av mycket olösliga fibrillära aggregat av proteinet alfa-synuklein [93].

Nyligen undersökte Ludtmann och kollegor [64] förhållandet mellan monomert och oligomert -synuklein som kodas av genen SNCA och deras efterföljande effekter på mPTP-öppningar och celldöd.

Medan -synuklein i sin monomera form förbättrar ATP-syntaseffektiviteten, observeras en toxisk funktionsvinst vid proteinaggregation och efterföljande bildning av den oligomera formen.

Närmare bestämt, som det relaterar till mPTP, inducerar oligomererna selektiv oxidation av ATP-syntas beta-subenheten vilket resulterar i en ökad sannolikhet för mPTP-öppning.

Detta fynd är signifikant eftersom inducerade pluripotenta stamcells- (iPSC-) härledda neuroner som bär SNCA-triplikation genererar -synukleinaggregat som interagerar med ATP-syntas och inducerar mPTP-öppning, vilket leder till neuronal död [94].

PD karakteriseras dock inte helt av neuronal död ensam. Förlust av antioxidantproteinet (protein-disulfidereduktas) glutation (GSH), en minskning av mitokondriellt komplex I-aktivitet, ökad oxidativ skada på DNA och förhöjda nivåer av fritt järn i substania nigra har alla dokumenterats hos patienter som lider av PD [95, 96] .

Som tidigare nämnts ökar ROS-produktionen med åldern, speciellt i komplex I och III med hämning av elektrontransport [51, 52]. Dessutom kan ROS-ackumulering inom mitokondrierna leda till ROS-inducerad ROS-frisättning via mPTP [53].

ROS frisatt från mitokondrierna kan skada kärn-DNA och leda till proapoptotiska signaler som stimulerar ytterligare mPTP-öppningar [54–56]. Således länkar mPTP två nyckelprocesser associerade med PD: en minskning av inmitokondriell komplex I-aktivitet som leder till ökad mitokondriell ROS, vilket i sin tur föranleder mPTP-öppningar och efterföljande ROS-frisättning som inducerar ökad DNA-skada [51–56].

Det är också viktigt att notera att neuroinflammation observeras i PD [64], och inflammation leder till extracellulär försurning [33] vilket i sin tur leder till ökad ROS-produktion i cellen som driver ytterligare mROS-frisättning från matrisen i mitokondrierna via mPTP [5, 34 35].

Etiologin för PD är komplex och multifaktoriell som involverar miljöfaktorer, genetisk känslighet och åldrande som tillsammans främjar sjukdomsprogression [97].

Fynden som granskats ovan tyder på att mPTP sannolikt också kommer att ha en potentiell roll i patogenesen av PD. Åldersrelaterade dysfunktioner hos mPTP sträcker sig till och är vanliga i åldersrelaterade patologier som medieras av olika faktorer såsom inflammation. Inflammation är ett tidigt steg i patogenesen av AD [98], och neuroinflammation är en process som inträffar vid PD [99].

Som noterades tidigare kan extracellulär försurning öka ROS-produktionen, vilket leder till ökad PT via öppningen av mPTP [59]. mPTP-dysfunktion kan också vara involverad i utvecklingen av AD.

I dess senare stadier kännetecknas AD av massiv amyloid-beta (A) deposition i parenkymet och de cerebrovaskulära väggarna [100, 101]. Nya fynd visar att mitokondriell skada i AD är kopplad till A-toxicitet [102–105].

Några exempel inkluderar minskad mitokondriell respiratorisk kedjefunktion [105, 106], ökad mitokondriell ROS-generering [105, 107] och förändringar i mitokondriell struktur [108].

Interaktionen mellan A-arter och vissa regulatorer av mPTP är sannolikt ansvarig för ovannämnda skada. Specifikt befanns interaktionen av A-art med CypD och uppregleringen av CypD-uttryck minska tröskeln för mPTP-aktivering [109].

En AD-musmodell som överuttrycker en mutant human form av amyloidprekursorprotein (mAPP) har också visat sig visa ökade CypD-nivåer [109]. Sålunda verkar A vara en viktig mediator som kopplar AD till mPTP.

CypD anses vara en avgörande komponent för bildandet av mitokondriella permeabilitetsövergångsporer (mPTP) [4110]. Du et al. fann att mitokondriell funktion och inlärning/minne förbättrades signifikant i CypD-deficienta möss [109, 111].

Dessa resultat tyder på att porbildning är ett nödvändigt steg i patogenesen av AD och att ablationen av CypD hos möss ger livslångt skydd mot A-inducerad mitokondriell och beteendestörning[111].

Andra studier har visat att A-oligomerer inducerar massivt inträde av Ca(2+) i neuroner och främjar mitokondriell Ca(2+) överbelastning och mitokondriell PT [112].

Detta är viktigt eftersom, som nämnts tidigare, Ca2+-överbelastning kan leda till mPTP-aktivering [49, 50]. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive salicylat och sulindaksulfid, kunde hämma mitokondriell Ca2+överbelastning genom mitokondriell depolarisering. Dessa studier belyser rollen av mPTP-dysfunktion i neurodegenerativ sjukdom.

1.5. Potentiella terapier för att mildra mPTP-öppning.

Tidigare arbete tyder på att mPTP-öppning spelar en roll vid både skada och åldrande, så riktade terapier för att hämma fortsatt och frekvent öppning av mPTP kan tjäna till att främja livslängd och hälsa (tabell 1).

Som diskuterats tidigare anses PD, AD och andra åldersrelaterade störningar vara biprodukter av mPTP-öppningar. Forskning som riktar sig till mPTP antingen direkt eller indirekt är uppdelad i två områden.

Det första området involverar terapi som kräver någon form av interaktion med CypD, och det andra området involverar terapi som inte kräver någon interaktion med CypD [113].

Av de terapier som hämmar CypD har cyklosporin A (CsA) väckt stort intresse eftersom det har visat cytoprotektiva egenskaper i cellulära modeller på grund av dess förmåga att störa interaktionen mellan CypD och mPTP [114]. Specifikt har CsA visat sig blockera mitokondriell Ca2+-utflöde och tillåta mitokondrier att ackumulera stora mängder Ca2+ [115]. Mekanismen som är ansvarig för ökad Ca2+retention tyder på mPTP stängning [45].

Denna punkt stöds av Crompton och kollegor, som fann att mitokondriernas förmåga att behålla Ca2+ i närvaro av CsA berodde på CsA-hämning av mPTP [116]. Speciellt CypD visade sig vara målet för CsA [117].

mPTP-öppningar studerades vid ischemisk reperfusionsskada i råtthjärtan för att bestämma effektiviteten av CsA vid hjärtskydd. Kardioskydd observerades i ett smalt intervall, mellan {{0}}.2 och 0.4 μM, eftersom fördelarna gick förlorade vid koncentrationer över 0,4 μM [118].

Trots dessa lovande resultat visade arecent kliniska prövningar att CsA misslyckades med att förbättra kliniska resultat och förhindra negativa vänsterkammarombyggnadspatienter med en akut främre ST-hjärtinfarkt (STEMI) [117]. Detta väcker frågor angående genomförbarheten av att rikta in sig på CypD för att främja hjärtskyddande.

Det är möjligt att dessa till synes motstridiga studier om hjärtskyddet som CSA erbjuder kan förklaras med hjälp av läkemedelsadministration. Eftersom hjärtskydd observerades inom ett snävt intervall hos rathearts, är det möjligt att den dos som administrerades i den kliniska prövningen, 2,5 mg/kg kroppsvikt, var för låg/hög av en koncentration [117].

Ytterligare forskning som stöder CypD som ett livskraftigt hjärtskyddande mål utfördes av Parodi-Rullman et al. oninducerad hjärtinfarkt hos råttor [119]. De fann att CypD-hämning utövar kardioprotektiva effekter i reperfunderade men inte i icke-reperfunderade infarkterade hjärtan hos honråttor, och effekterna observeras endast under akut postinfarktskada.

CypD förblir ett livskraftigt mål för åldersrelaterade patologier, även om tidpunkten och doseringen av läkemedelsadministrationen bör förfinas och optimeras för att visa tydliga fördelar för patienten.

CypD-hämmaren, CsA-derivatet Nmetyl-isoleucin-4-cyklosporin (NIM811), har undersökts som ett terapeutiskt alternativ till enbart CsA. I en studie som genomfördes för att bestämma effektiviteten av NIM811 för att hämma mPTP, fann man att både mitokondriell permeabilitetsövergång och apoptos förhindrades när NIM811 lades till råtthepatocyter [114].

Potentialen hos NIM811 för att minska mitokondriell permeabilitet och förbättra cellöverlevnad har också visats i djurmodeller av ryggmärgsskada [120], traumatisk hjärnskada [121] och ischemi-reperfusionsskada på bakbenen [122].

CypD-oberoende terapier har fått uppmärksamhet (tabell 1). Melatonin i synnerhet har studerats som en potentiell hämmare av mPTP som inte kräver CypDinteraction.

Melatonin har visat sig hämma mPTP-aktivering, vilket framgår av minskad mitokondriell svullnad och ökad Ca2+-kapacitet [123]. Detta stöds ytterligare av Andrabi et. al som studerade effekterna av melatonin på mPTP-öppningar i råtthjärnamodeller [124]. Frisättningen av cytokrom c användes för att bedöma poröppningen, och råttor behandlade med melatonin visade en markant minskning av cytokromfrisättning [124].

Dessa resultat skulle stödja påståendet att melatonin verkligen hämmar mPTP-aktivering. Postmortemanalyser av cerebrospinalvätska visar en markant minskning av melatoninkoncentrationen med åldern [125], vilket i teorin skulle kunna bidra till ökad mPTP-öppning med åldrande. mPTP-öppningar leder till svullnad av mitokondrierna, bristning av det yttre mitokondriella membranet och efterföljande frisättning av intermembranösa proteiner [126].

Melatonintillskott kan därför representera ett alternativ för att undertrycka mPTPopening hos äldre vuxna som sannolikt har relativt låga nivåer av melatonin.

Förutom melatonin inkluderar andra CypD-oberoende terapier mitotinriktade föreningar (tabell 1). Mitoriktade terapier som verkar i frånvaro av CypDinteraction inkluderar elektronfångare, kanelanilider, N-fenylbensamider och isoxazoler.

En liten molekyl som direkt riktar sig mot mPTP är (E)-3-(4-fluoro-3-hydroxi-fenyl)-N-naftalen-1-yl-akrylamid (förening 22), en kanelanilid som hämmar oxidativ stress och kemisk tvärbindare-inducerad mPTP-öppning [127].

Andra nya CypD-oberoende terapier finns, klassificerade i samma kanelanilidserie och utför liknande funktioner som förening 22. Ett exempel är GNX-4728 som administrerades i en musmodell av amyotrofisk lateralskleros (ALS). GNX-4728 visade sig bromsa sjukdomsprogressionen, förbättra motorfunktionen och förlänga livslängden nästan dubbelt.

Dessutom etablerades Ca2+-retention, vilket återigen är ett tecken på mPTP-stängning [128]. När det gäller N-fenylbensamider är den mest framträdande terapeutiska kandidaten förening 4, (3-(bensyloxi)-5-klor-N-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl)bensamid) . Förening 4 inducerade en koncentrationsberoende ökning av kalciumretentionskapaciteten (CRC) hos permeabiliserade HeLa-celler, vilket tyder på mPTP-hämning [129].

Isoxazolen, förening 1, 5-(3-hydroxifenyl)-N-(3,4,5-trimetoxifenyl)isoxazol-3-karboxamid, gav liknande resultat i en isolerad muslevermitokondrier modell. Förening 1 visades hämma mitokondriell svullnad utan att störa den inre mitokondriella membranpotentialen [130]. ​​Elektronrensare är mikromålinriktade terapier som verkar i frånvaro av CypD-interaktion.

Några av de mest studerade läkemedelsterapierna i denna kategori inkluderar SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 och MitoTEMPO. SS-31 kan öka cellöverlevnaden och minska intracellulär ROS i neuronala N2A-celler behandlade med t-butylhydroperoxid (tBHP) [131]. XJB-5-131kan förbättra postischemisk återhämtning av åldrade hjärtan, minska Ca2+-inducerad svullnad i mitokondrier och minska totalmROS-nivåer i kardiomyocyter [132].

Det observerades också att XJB-5-131 förbättrade motoriska färdigheter och kognitiva funktioner hos råttor med traumatisk hjärnskada. Dessa resultat ses som en biprodukt av minskade nivåer av mROS och efterföljande förhindrande av kardiolipinoxidation [133]. Både MitoQ och EUK-8 använder samma elektronfångande mekanismer som terapierna ovan.

MitoQs terapeutiska effekter undersöktes vid hjärtischemi-reperfusionsskada hos råtta och MitoQ minskade celldöd och minskad mitokondriell skada [134]. EUK-8s effekter undersöktes i presymptomatiska hjärt-/muskelspecifika möss med brist på mangan-superoxiddismutas (Mn-SOD-). Det observerades att EUK-8 undertryckte utvecklingen av hjärtdysfunktion och minskade ROS-produktion och oxidativ skada[135].

Återigen, medan ovanstående terapier inte interagerar direkt med mPTP, minskar de ROS-nivåer eller produktion i mitokondrierna, vilket leder till hämning av mPTP-öppning.

MitoTEMPO har undersökts som ett potentiellt terapeutiskt medel vid behandling av AD. En nyligen genomförd studie utfördes där A-toxicitet, ett kännetecken för AD, mättes i primära odlade musneuroner. Vid behandling med MitoTEMPO fann man att A-inducerad mitokondriell superoxidproduktion och neuronal lipidoxidation minskade signifikant.

Dessutom observerades en skyddande effekt på mitokondriell bioenergetik, vilket framgår av bevarad mitokondriell membranpotential [136]. Dessa resultat skulle indikera att MitoTEMPO har potential att skydda neuronal funktion i AD. Medan de tidigare terapierna är i utvecklingsstadiet har en terapi godkänts för behandling av akut ischemisk stroke i Japan.

Edaravone är en renare av fria radikaler som ger neuroprotektiva effekter. Mekanismen i vilken detta åstadkoms liknar de andra asätarna genom att edaravone fångar och reducerar överdriven ROS [137]. På liknande sätt, som med de andra scavengers, verkar terapin på förhållandet mellan ROS- och mPTP-aktivering. Således, som en biprodukt av edaravonadministrering, observeras en minskning av ROS och en minskning av mPTP-aktivering inträffar.

2. Sammanfattning och slutsatser

Mitokondriell dysfunktion tros nu spela en betydande roll i vävnadsdegeneration och funktionsförlust som uppstår i flera organsystem med hög ålder.

En nyckelfaktor i denna process är genereringen av reaktiva syrearter i mitokondrierna hos åldrade celler, vilket i sin tur är förknippat med celldöd, åldrande och vävnadsskada. Den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen verkar spela en betydande roll i ROS-produktion med åldrande. Till exempel ledde den fortsatta öppningen av mPTP och frisättning av mROS till DNA-skada. Cytoskyddsvägar aktiveras för att motverka oxidativ skada; emellertid leder den fortsatta aktiveringen av dessa vägar till en utarmning av NAD+.

Eftersom både PARP1- och sirtuin-skyddsvägarna är beroende av NAD+, förlorar de sin förmåga att undertrycka mPTP-öppning och hämma mROS-frisättning och produktion. Dessa fynd pekar på mPTP-hämning som ett potentiellt terapeutiskt mål för åldersrelaterade störningar. Mitomålinriktade föreningar och små molekyler som NIM811 har, åtminstone i djurmodeller, visat framgång i att främja cellöverlevnad i miljöer associerade med betydande cellskador såsom ryggmärgsskada, traumatisk hjärnskada och ischemisk stroke.

Trots detta förblir tillämpningen av mPTP-riktade läkemedel i medicinsk miljö svårfångad. Detta bevisas av CsA, som misslyckades med att förbättra kliniska resultat och förhindra negativ ombyggnad av vänster kammare hos patienter med en akut hjärtinfarkt. Elektronrensaren edaravon är fortfarande ett av de enda mPTP-inriktade läkemedlen som godkänts för klinisk användning som ett neuroprotektivt medel.

Framtida studier bör inriktas på att utforska mer långvarig användning av dessa små molekyler hos äldre djur för att fastställa deras effekter på utvecklingen och progressionen av kroniska sjukdomar i hjärnan, muskuloskeletala och kardiovaskulära systemen.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Erkännanden

Finansiering för denna forskning tillhandahölls av National Institute on Aging, US National Institutes of Health (AG036675) och US Army Medical Research and Materiel CommandCDMRP Program Grant DM160252.

Referenser

[1] N. Sun, RJ Youle och T. Finkel, "The mitochondrial basis ofaging," Molecular Cell, vol. 61, nr. 5, s. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley och MC Velarde, "Mitochondrial effectors of cellular senescence: beyond the free radikal theory of aging," Aging Cell, vol. 14, nr. 1, s. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reactive oxygen species and the free radikaltheory of aging," Free Radical Biology & Medicine, vol. 60, s. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Förlust av cyklofilin D avslöjar en avgörande roll för mitokondriell permeabilitetsövergång vid celldöd," Nature, vol. 434, nr. 7033, s. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Roll of cyclophilin Din motståndet hos hjärnmitokondrier mot permeabilitetsövergången," Neurobiology of Aging, vol. 28, nr. 10, s. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña och JH Prehn, "Mitokondriell kontroll av neurondöd och dess roll i neurodegenerativa störningar," Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, nr. 2, s. 129–141, 2003.

[7] CP Connern och AP Halestrap, "Rekrytering av mitokondriellt cyklofilin till mitokondriella inre membran under förhållanden av oxidativ stress som förbättrar öppningen av en kalciumkänslig ospecifik kanal," The BiochemicalJournal, vol. 302, nr. 2, s. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg och JB Hoek, "Vägen från mitokondriell ROS till åldrande går genom den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen," Aging Cell, vol. 16, nr. 5, s. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova och SJ Sollott, "Mitochondrialreactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROSrelease," Physiological Reviews, vol. 94, nr. 3, s. 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitokondriell och cytoplasmatisk ROS har motsatta effekter på livslängden," PLoS Genetics, vol. 11, nr. 2, artikel e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com