The Emerging Scenario of the Gut-Brain Axis: Therapeutic Actions of the New Actor Kefir Against Neurodegenerative Diseases Del 1

Abstrakt:

Det faktum att miljontals människor världen över lider av Alzheimers sjukdom (AD) eller Parkinsons sjukdom (PD), de två vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna (ND), har varit en permanent utmaning för vetenskapen.

Parkinsons sjukdom är en vanlig neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av motorneuropati som den huvudsakliga manifestationen, och vad gäller minne visar den sig som nedsatt exekutiva funktion och kognitiv funktionsnedsättning. Trots detta, för patienter med Parkinsons sjukdom, är minnesupprätthållande och förbättring fortfarande en extremt viktig del, eftersom det är relaterat till upprätthållande av liv och sociala förmågor.

Det finns många sätt att hjälpa personer med Parkinsons sjukdom att behålla och förbättra sitt minne. Först och främst är effektiv träning mycket nödvändig. Professionella kognitiv rehabiliteringsterapeuter kan utveckla träningsprogram för patienter som är inriktade på olika typer av minne, såsom rumsbaserat minne, språkbaserat minne, visuellt baserat minne etc. Dessa övningar kan hjälpa patienter med Parkinsons sjukdom att stärka sitt tänkande och sin uppmärksamhet och förbättra deras minnes stabilitet.

För det andra är måttlig träning också ett effektivt sätt att förbättra minnet. Patienter med Parkinsons sjukdom kan hjälpa till att förbättra kopplingarna mellan hjärnneuroner och främja informationsöverföring och lagring genom att utföra lämpliga övningar, som att gå runt kontinuerligt och träna. Dessutom är goda sömn- och matvanor också viktiga eftersom de kan hjälpa patientens hjärna att få tillräckligt med vila och energi så att minnet kan bibehållas fullt ut.

Slutligen spelar en optimistisk attityd också en viktig roll för att förbättra minnet. När man möter de hinder och svårigheter som orsakas av Parkinsons sjukdom, kan en positiv attityd hjälpa patienter att övervinna låg självkänsla och depression, förbättra självförtroendet och förbättra minnet.

Sammanfattningsvis, även om patienter med Parkinsons sjukdom står inför många utmaningar i minnet, kan de fortfarande behålla ett bra minne genom att anta lämpliga metoder, effektiv träning och upprätthålla en hälsosam livsstil. Det viktiga är att alla behåller en positiv attityd och tror att du kan övervinna allt som orsakas av Parkinsons sjukdom och ditt liv kommer att bli bättre! Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa genom en mängd olika vägar.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Nya verktyg har utvecklats under de senaste två decennierna. De införlivades omedelbart i rutiner i många laboratorier, men det mest värdefulla vetenskapliga bidraget var att "vakna upp" av tarmmikrobiotan.

Störningar i tarmens mikrobiota, såsom en obalans i de gynnsamma/patogena effekterna och en minskning av mångfalden, kan resultera i att oönskade kemikalier och celler passerar till den systemiska cirkulationen. Nyligen utvärderades också den potentiella effekten av probiotika för att återställa/bevara mikrobiotan avseende viktig metabolit- och vitaminproduktion, uteslutning av patogener, mognad av immunsystemet och integritet av tarmslemhinnan.

Därför är fokus för denna översyn att diskutera tillgängliga data och dra slutsatser om vad som har åstadkommits under de senaste två decennierna. Detta perspektiv främjar programutveckling av nästa steg som är nödvändiga för att få bekräftelse genom kliniska prövningar om storleken på effekterna av kefir i stora prover.

Nyckelord: oxidativ stress; inflammation; neurodegenerativa sjukdomar; kefir; kronisk fokal encefalit;angiotensin II; autonoma nervsystemet; tarmmikrobiota.

1. Inledning

Neurodegenerativa sjukdomar (ND) kännetecknas av den långsamma och gradvisa degenerationen av axoner och neuroner i olika delar av det centrala nervsystemet (CNS), vilket resulterar i rörelse- och/eller kognitiva störningar.

Dessa komplexa störningar är nära förknippade med oxidativ stress och inflammation, som är två huvudsakliga systemiska tillstånd som förvärrar neurodegeneration [1,2].

Denna recension är fokuserad på diskussionen om de terapeutiska fördelarna med probiotiska kefir på oxidativ stress och inflammation, som är viktiga bidragsgivare till kroniska neurala störningar, inklusive Parkinsons sjukdom (PD), Alzheimers sjukdom (AD), demens och epilepsi. Trots det kontinuerliga sökandet för effektiva multidisciplinära tillvägagångssätt och neuroprotektiva terapier [3,4] är ND fortfarande obotlig och patienter som lider av dessa sjukdomar ger efter för de höga medicinska kostnaderna.

Baserat på nuvarande data uppskattas det att 50 miljoner människor världen över är drabbade av dessa störningar, främst i låg- och medelinkomstländer [5]. Det uppskattas att ett nytt fall dyker upp var 4:e sekund, och prognoser pekar på att år 2050 kommer antalet människor som lider av dessa sjukdomar att nå 115,4 miljoner på grund av befolkningens åldrande [6].

2. Gut Microbiota: En extraordinär armé av kämpar för att försvara värden

Under de senaste 10 åren observerades en extraordinär ökning av antalet experimentella och kliniska studier som syftade till att förstå interaktionerna mellan mikrober som lever i värdens tarm [6–8].

Som noterats i linjediagrammen i figur 1, som konstruerades baserat på antalet artiklar som publicerades, är de indexerade på PubMed-plattformen. Den nedre grafen i figur 1 visar att tarmmikrobiotan är 20 år gammal, dvs. som visas av de få artiklar som publicerades 2000 och antalet artiklar som publicerades 2020.

Linjen som indikerar utvecklingen av papper relaterade till probiotika har en liknande lutning och storlek. Anledningen till detta växande antal artiklar inom detta område kan bero på att många utredare som arbetar med "omics-baserade" tillvägagångssätt har anslutit sig till eller skapat nya möjligheter inom området mikrobiota [6–9]. Därför står biomedicinska vetenskaper inför nya möjligheter och perspektiv för nya attraktiva scenarier.

Baserat på genetisk sekvensanalys av prover av mekonium och avföring [10] är den allmänna uppfattningen att tarmmikrobiotan börjar hos den nyfödda under påverkan av hälsotillstånden för den prenatala moderns hälsa, graviditetsålder, leveranssätt, typ av matning , miljökvalitet och exponering för toxiner (se figur 2, det schematiska tidsförloppet för evolutionen av tarmmikrobiotan från spädbarn till äldre) [10–14].

Därför, när den lämpliga sammansättningen väl hade etablerats, kunde det symbiotiska samfundet betraktas som en otrolig legion av 109 till 1012 krigare sammansatt av fem huvudfylor.

Den första rollen för tarmmikrobiotan är att skydda värden mot patogena mikroorganismer och att neutralisera effekterna av toxiner och/eller läkemedel [12–14]. Den andra rollen är att tillhandahålla essentiella metaboliter/vitaminer, vilket underlättar absorptionen av joner och molekyler och därmed genererar en extra energikälla för kolonocyter [15].

Till exempel tillhandahåller kostkomponenter som absorberas genom olika segment av den lilla tarmen kortkedjiga fettsyror (SCFA) och bidrar till att minska födointaget, öka energiförbrukningen och förbättra insulinkänsligheten (se någon annanstans för detaljer [16,17]).

Den tredje fasen är relaterad till den trofiska processen (tillväxt och differentiering) av epitelcellslinjer, vilka är viktiga för utvecklingen och mognaden av det immunologiska systemet som initierades i fosterlivet [18]. Med tanke på att åldranderelaterade sjukdomar kan vara en konsekvens av förändringar under den tidiga tiden levnadsår (Figur 2), har analysen av mikrobiotan hos spädbarn blivit en intressant fråga [14,19].

Det är viktigt att betona att otillräcklig mikrobiell kolonisering under denna period kan leda till dysbios, vilket påverkar hälsan i vuxen ålder.

Som visas i figur 2 kommer moderns störningar såsom högt blodtryck, havandeskapsförgiftning, fetma och prematur förlossning att påverka sådd av det nyfödda barnets tarmmikrobiota. En frisk graviditet stödjer utvecklingen av fostrets immunförsvar under de första levnadsåren [13,20], vilket är viktigt eftersom utvecklingen av immunförsvaret är en nyckelförutsättning för långsiktig överlevnad.

I detta avseende finns det en konsensus om att åldrandeprocessen, associerad med DNA-skada, avsevärt påverkar utvecklingen och svårighetsgraden av ND. Även om mekoniumet hos nyfödda redan visar ett överflöd av phyla och en stor mångfald av arter, är det nödvändigt att upprätta referensguider för normala värden för att generera medicinska rapporter [19].

Som illustreras i figur 2 kan sammansättningen av tarmmikrobiotan hos det nyfödda barnet påverkas av sekventiella faktorer: födelsesätt (vaginalt eller kejsarsnitt), typ av näring (formel kontra amning) och miljöexponering för föroreningar (t.ex. bisfenol A) ) [14,20,21] och toxiner [22,23]. Dessutom är det känt att under detta skede av livet sker mognad av tarmassocierad lymfoid vävnad (GALT) [24].

Under spädbarnsåldern är tarmmikrobiotan en gränssnittsförmedlare mellan inre och yttre faktorer eftersom den genetiska sekvenseringsmetoden visar en diversifierad sammansättning av mutualistiska bakterier och jästsvampar [19]. Dessa mikroorganismer skyddar värden och är associerade med uppnåendet av immunhomeostas vid mognad, vilket är känt som "eubios".

Däremot är termen "dysbios" associerad med en obalans mellan skyddande och patogena mikroorganismer, vilket gör värden mottaglig för olika inkräktare, vilket ger icke-hälsosamma metaboliter och olika immunresultat [25]. Därför är målen för denna översyn att diskutera möjliga mekanismer genom vilka åldringsprocessen kan leda till ND och, i andra fall, skydda personen i mer än ett sekel.

Nyligen uppskattade epidemiologiska studier att år 2050 kommer världens befolkning äldre än 60 år att öka med 100 % [26], vilket innebär att det höga antalet åldranderelaterade neurodegenerativa och kardiometabola sjukdomar också kan växa i samma proportion [27]. I många länder har människor i alla åldrar påverkats av globaliseringen och tyvärr övergett den tusenåriga "hälsosamma kosthållningen" (t.ex. kostpyramiderna för Medelhavet och Asien; se 1 Mosebok 25:8 i Bibeln) för de osunda västerländska diet [28–30], vilket anses vara en negativ faktor.

Det är välkänt att en balanserad mikrobiota är beroende av ett bra kostintag (rikt på fibrer, grönsaker och frukter med utsöndring av gallsyror åtföljd av minskat intag av L-karnitin, lipopolysackarider (LPS) och animaliska fetter). Vissa bevis visar att värdens kostvanor är avgörande för oxidativ stress och inflammation.

Mer specifikt var en lågproteindiet associerad med höga nivåer av Bifidobacterium och Lactobacillusspecies [31]. I detta avseende upprätthåller låga nivåer av Bacteroidetes och Clostridium SCFA-kompatibla med en välformad och selektiv tarmbarriär (ökande slemsekretion med tight junction integritet), vilket undviker det åtföljande överviktstillståndet [32]. Intressant nog leder tillstånd av undernäring till en obalans av Bifidobacterium och Lactobacillus [32], vilket underlättar tillväxten av fakultativa anaerober som bidrar till dysbios [16,33].

Utöver kosten anses tarmmikrobiotan också vara mycket känslig för åldrande, föroreningar, hygien och andra miljöfaktorer, såsom rökning, högt alkoholintag och/eller sittande liv (som illustreras i figur 2). Mikrobiotan varierar längs med mag-tarmkanalen (små och stora portioner) [34].

Den huvudsakliga metabolismen av mikrober sker dock i den luminala delen av tjocktarmen, vilket validerar användningen av avföringsprover för att analysera sammansättningen/fördelningen av mikrober genom mikrobiologiska, biokemiska eller genetiska metoder.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 som viktiga indikatorer på tarmstabilitet. På grund av den stora variationen mellan individer av olika etniciteter, kön, åldrar och fysiologiska statusar, behöver därför ett mer exakt index fortfarande fastställas för en bättre analys.

Trots den utmaningen står vi för närvaron av minst fyra skyddsarter: Lactobacillus spp. (1 till 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 till 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 till 12%) [37] och Bifidobacterium spp. (1 till 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Ett annat bevis är att de flesta äldre friska individer uppvisar en andel Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. Å andra sidan är det vanligt att observera att ohälsosamt åldrande kan resultera i dysbios [40,41].

För att avsluta denna fråga är det viktigt att inse relevansen av morfofunktionell tarmintegritet hos epitelväggskanten täckt av slem för att förhindra att patogener och oönskade dietbaserade kemikalier passerar in i den systemiska cirkulationen.

Andra faktorer, såsom otillräcklig produktion av skyddande mucin, dysfunktion av dendritiska celler, onormala tight junctions (komprometterar immunsystemet) och minskad produktion av livsmedelsbaserade bioaktiva föreningar som fermenteras av tarmmikroorganismer, är också typiska fenotyper av dysbios [42].

3. Tarm-hjärnaxel: extraordinära framsteg och möjligheter att förbättra behandlingen av dysbios

Tarmmikrobiota-hjärnbågsreflexen interkommunicerar på ett dubbelriktat sätt (via det direkta autonoma nervsystemet, immunologiska och neuroendokrina vägar), vilket är en viktig struktur i patofysiologin för neurodegenerativa störningar som AD, epilepsi och PD, där patofysiologin främst uppstår när tarmens mikrobiota är dysfunktionell [43–45].

Den dominerande länkningen verkar vara genom vagusnerven, som består av cirka 80 % afferenta (sensoriska) och 20 % efferenta (motoriska) fibrer som förbinder de viscerala organen med hjärnan [44–47]. Dessutom, känd som "korsningen av neuroimmuna interaktioner" (se [43]), är denna nerv en viktig sensor för förändringar i mikrobiotametaboliter, som överför tarminformation till det centrala nervsystemet [48].

Sammantaget kan detta system integrera kognitiva och motoriska funktioner, vilket möjliggör utlösandet av ett anpassat eller otillräckligt svar. Nya bevis tyder på att det finns en akolinerg antiinflammatorisk väg genom vagala nervfibrer (genom en vagus-vagalreflex), vilket främjar den tight junction funktionella integriteten mellan enterocyter och därför undviker sårbarheten för läckande tarm framkallad av dysbios [43,45].

Å andra sidan kan input från externa situationer av stress (t.ex. "fight or flight"-reaktioner) som involverar den periakveduktala grå substansen [49,50], amygdala och hypotalamus hämma vagus nervaktivitet. Dysfunktionen hos dessa strukturer kan bero på dysbios, som äventyrar mag-tarmkanalen, utlöser gastrointestinala störningar (t.ex. irritabel tarmsyndrom och inflammatorisk tarmsjukdom) och/eller ND, som beskrivits ovan [45,51].

Mikrobiotans påverkan på enteriskt associerade neuroner överskrider vagal nervdeltagande. Vi måste också lyfta fram den viktiga roll som kombinationen av glukokortikoider och katekolaminer spelar i tarmhomeostas. När det gäller glukokortikoider finns det bevis som visar att tarmmikrobiota kan modulera det stressrelaterade hormonet kortikosteron (kortisol hos människor). Till exempel har Sudo et al. [52] visade att probiotikatillskott minskade kortikosteron hos bakteriefria möss.

För att bekräfta dessa data observerades hyperkortisolism hos bakteriefria gnagare [53]. Det är dock fortfarande nödvändigt att klargöra de möjliga vägarna som är involverade i detta komplexa dubbelriktade förhållande som förbinder hjärnan, tarmmikrobiotan och binjurebarkens funktion, som är nära besläktade [54,55]. Parallellt har flera nya studier visat att vissa bakteriearter kan producera katekolaminer (t.ex. noradrenalin), vilket också bidrar till sympatisk lyhördhet [56,57].

Intressant nog visade en annan grupp 2020 en möjlig "mikrobiotaberoende" regulator i tarmen som kan aktivera den sympatiska vägen genom en tarm-hjärnkrets [58]. Genom att agera genom en komplementär mekanism är det också känt att tarmdysbios kan vara involverad i renin-angiotensinsystemets överaktivering [59–61] och potentiera målceller som uttrycker alfa/beta-receptorer.

Därför verkar det vara rimligt att det finns en "ond cirkel" mellan tarmen och det autonoma nervsystemet [62]. De senaste åren har vi fokuserat på hjärt- och kärlsjukdomar/njursjukdomar och probiotikatillskott med kefir.

Även om fler detaljer om kefir och dess fördelar på ND kommer att diskuteras i ett annat avsnitt, är det viktigt att visa flera direkta/indirekta sympatolytiska mekanismer som observerats i våra experimentella undersökningar på möss och råttor efter exponering för nyttiga bakterier (Figur 3).

4. Hjärnan–hjärta–njure-sammankopplingen: Kefirs roll

Relationen mellan hjärnan och det kardiovaskulära systemet har varit ett kontinuerligt fokus för grundläggande och kliniska undersökningar. I slutet av det århundradet öppnade upptäckten av renin nya vägar för det integrerande förhållandet mellan hjärnan och cirkulationssystemet.

Här har vi återbesökt tidigare studier som visar integrativa prickar som förbinder nervsystemet med njurarna, hjärtat och blodkärlen [47,64,66] och diskuterar dess dubbelriktade systemiska interaktioner (se figur 3).

Vi antar att förekomsten av samtidig autonom nervös dysautonomi, vaskulär dysfunktion och högt blodtryck är ett patofysiologiskt tillstånd, som i kombination med cerebrovaskulära störningar kan bidra till eller förvärra pågående AD och annan kronisk eller akut relaterad ND.

Denna recension belyser de terapeutiska effekterna av kefir på överaktiviteten av therenin-angiotensinsystemet (RAS), obalansen i det autonoma nervsystemet och försvagningen av endoteldysfunktionen som observerats i olika experimentella modeller av hypertoni [9,63,64].

Efter cirka 200 år av experimentell och klinisk forskning som ledde till upptäckten av RAS, anses angiotensin II vara en av de mest integrerande endogena substanserna i människokroppen [67–72]. RAS-homeostatiska effekter tillhandahålls av njursensorer för minskad natrium och volym, vilket leder till produktion av renin i det venösa blodet och sedan syntetisera angiotensin I [69–72].

Denna peptid omvandlas till den bioaktiva oktapeptiden angiotensin II av ett angiotensin-konverterande enzym (ACE) som främjar hypertensiva effekter [73–76]. För närvarande visar en växande mängd bevis på en integrerad koppling mellan RAS och det autonoma nervsystemet, som är viktiga bidragsgivare. till etiologin för hypertoni (se figur 1 och 3) [50,77].

För ungefär 30 år sedan visade vårt laboratorium i den angiotensinberoende modellen för hypertoni (2K1C) att övervikten av det vagala systemet som kontrollerar hjärtslag överpassades av sympatisk aktivitet, vilket också inkluderar en ökning av hjärtrytmen och kraften [78]. andra forskargrupper utmanades vi att i vårt huvudsakliga forskningsfält inkludera de integrerande åtgärderna mellan hjärnan, njurarna och kardiovaskulära systemen, i syfte att förstå etiologin för primär och sekundär hypertoni [68,69,73,74].

Nyligen rapporterades förhållandet mellan den neurala kontrollen av blodtryck och tarmmikrobiota. Vår grupp och andra har ägnat de senaste åren åt att undersöka sambandet mellan tarmdysbios och högt blodtryck [14,41,63,64,79,80].

Djurmodeller (möss och råttor) av essentiell och renovaskulär hypertoni användes för att undersöka effektiviteten av probiotisk kefir. I modellen med spontant hypertensiv råtta (SHR) visades det att kronisk kefiradministrering (under åtta veckor) orsakade en signifikant minskning av hypertoni och förbättrad endoteldysfunktion genom återställande av ROS/NO-obalans [7].

Senare visade samma grupp i samma experimentella modell att denna probiotika också skyddar mot effekterna av en miljöförorening [14]. Dessutom visade kefir liknande effekter som farmakologiska ACE-hämmare [7,14]. Intressant nog kan denna anti-ACE-aktivitet [65] och antiaterogen effekt (Figur 4) [80] uppnås även genom att använda en löslig icke-mikrobiell fraktion av kefir. Monteiro och medarbetare publicerade nyligen en artikel som visar de antihypertensiva effekterna av den probiotiska kefiren [63] .

Författarna visade tydligt att kefir förhindrar högt blodtryck, genom njur- och systemisk RAS-hämning, hos 2K1C-hypertensiver (se figur 3). Andra anmärkningsvärda effekter av kefir i denna experimentella modell inkluderar förbättringen av nefronstrukturen och endotelial dysfunktion, dämpning av de höga nivåerna av ROS (plasma- och njurvävnader) och den skadade arkitekturen hos aortendotelytan [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com