Mitokondriet: ett lovande mål för njursjukdom

Abstrakt:Mitokondriell dysfunktion är viktig i patogenesen avolika njursjukdomaroch mitokondrierna fungerar potentiellt som terapeutiska mål som kräver ytterligare undersökning. Ändringar imitokondriell biogenes, obalans mellan fusions- och fissionsprocesser som leder tillmitokondriell fragmentering, oxidativ stress, frisättning av cytokromc och mitokondriellt DNA som resulterar i apoptos, mitofagi och defekter ienergi metabolismär de viktigaste patofysiologiska mekanismerna bakom rollen förmitokondriell dysfunktioninjursjukdomar. För närvarande är olika strategier inriktade på mitokondrierna för att förbättra njurfunktionen och njurbehandlingen. Medlen som används i dessa strategier kan klassificeras som biogenesaktivatorer, fissionshämmare, antioxidanter, mPTP-hämmare och medel som förbättrar mitofagi och kardiolipinskyddande läkemedel. Flera glukossänkande läkemedel, såsom glukagonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1-RA) och natrium-glukossamtransportör-2 (SGLT-2)-hämmare är också känt för att ha inflytande på dessa mekanismer. I den här översikten avgränsar vi rollen av mitokondriell dysfunktion i njursjukdom, de nuvarande mitokondrieinriktade behandlingsalternativen som påverkar njurarna och den framtida rollen för mitokondrierna i njurpatologi.

Nyckelord:mitokondriell dysfunktion; akut njurskada; kronisk njursjukdom

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ HÖGKVALITETSCISTANCHE FÖR SKYDD AV NJURA

1. Introduktion

Akut njurskada (AKI) ärplötslig förlust av njurfunktionenmed en ökning av kreatinin och blodureakväve (BUN) som inträffar inom några timmar eller några dagar [1]. Förutom njurarna kan AKI också negativt påverka andra organsystem inklusive hjärnan, hjärtat och lungorna, vilket orsakar betydande sjuklighet [2]. Kronisk njursjukdom (CKD) definieras av störningar i njurens struktur eller funktion som varar under lång tid (dvs tre månader eller längre) [3]. Etiologierna för CKD inkluderar diabetes, hypertoni, glomerulonefrit, kronisk tubulointerstitiell nefrit, ärftliga eller cystiska sjukdomar, hjärtsjukdomar och stroke [4,5]. AKI och CKD är nära sammanlänkade genom att AKI är en viktig bidragande orsak till utvecklingen av CKD och CKD predisponerar patienter för AKI [3]. Båda tillstånden representerar ett globalt folkhälsoproblem och därför är en bättre förståelse av de patofysiologiska mekanismerna bakom AKI och CKD nödvändig för att förbättra våra terapeutiska strategier och utveckla nya medel för dessa sjukdomar.

Njuren har den näst högsta nivån av mitokondrier och syreanvändning efter hjärtat och är därmed ett av de mest energikrävande organen i människokroppen [3,6]. Mitokondrier är intracellulära organeller som är avgörande för generering av adenosintrifosfat (ATP), reglering av olika katabola och anabola processer, upprätthållande av intracellulärt kalcium, redoxhomeostas och produktion av reaktiva syrearter (ROS), termogenes och reglering av spridning och inneboende apoptotiska vägar [3,7]. Därför är korrekt underhåll av mitokondrier avgörande för normal cellfunktion.

Mitokondriell dysfunktion har en viktig roll i patogenesen av olika njursjukdomar och mitokondrierna kan potentiellt fungera som terapeutiska mål som kräver ytterligare undersökning. Förändringar i mitokondriell biogenes, obalans mellan fusions- och fissionsprocesser som leder till mitokondriell fragmentering, oxidativ stress, frisättning av cytokrom c och mitokondriellt DNA som resulterar i apoptos, mitofagi och defekter i energimetabolism är de primära forskningsområdena angående rollen av mitokondriell dysfunktion i njursjukdomar [3,7]. Flera medel som riktar sig mot olika mitokondriella processer har nyligen dykt upp som potentiella terapeutiska tillvägagångssätt inom njurpatologi. Enligt deras mekanismer kan dessa föreningar klassificeras som biogenesaktivatorer, fissionshämmare, antioxidanter, mitokondriella permeabilitetsövergångspor (mPTP) hämmare, såväl som medel som förbättrar mitofagi och läkemedel som skyddar kardiolipin [3,7]. Dessutom finns flera glukossänkande läkemedel som natrium-glukos-kotransportör-2 (SGLT-2)-hämmare och glukagonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1-RA) ) har visats agera på dessa mitokondriella processer [8].

I den här recensionen avgränsar vi mitokondriernas roll vid njursjukdom. Vi förklarar initialt de patofysiologiska mekanismerna bakom mitokondriell dysfunktion vid njursjukdom. Vi diskuterar sedan de potentiella terapeutiska tillvägagångssätten som riktar in sig på olika mitokondriella processer för att bevara och återställa mitokondriefunktion samt förbättra behandlingen av patienter med njursjukdomar samtidigt som vi lyfter fram de aktuella kliniska prövningarna som undersöker dessa mitokondrieinriktade terapier. Dessutom förklarar vi den nya utvecklingen inom mitokondriell medicin.

2. Mitokondrier som en nyckelregulator av njursjukdom: den patofysiologiska grunden

Mitokondriell dysfunktion har nyligen kopplats till patofysiologin för olika former av njursjukdomar och ger potentiellt ett alternativt tillvägagångssätt för behandling av njurpatologi. Förändringar i mitokondriell biogenes, obalanser mellan fusions- och fissionsprocesser som leder till mitokondriell fragmentering, oxidativ stress, frisättning av cytokrom c och mitokondriellt DNA som resulterar i apoptos, mitofagi och defekter i energimetabolism är de primära fokuserna för forskning angående rollen av mitokondriell dysfunktion i njursjukdomar. Viktigt är att strukturell och funktionell mitokondriell dysfunktion inträffar betydligt tidigare än någon detekterbar njurdysfunktion, vilket framgår av upptäckten av mitokondriella ultrastrukturdefekter 3 timmar efter injektionen av glycerol som kvarstår i upp till 144 timmar i glycerol-inducerade AKI-mössmodeller [9,10] . Dessutom har mitokondriellt skydd genom olika mekanismer visat sig vara skyddande mot AKI om det administreras före uppkomsten av njurskada eller skyddande mot CKD-övergång om det administreras efter njurskada [11–13]. Därför är uppskattningen av mitokondriell dynamik av yttersta vikt för bättre förståelse, förebyggande och behandling av njursjukdomar (Figur 1).

2.1. Förändringar av mitokondriell biogenes

Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1), en avgörande mediator för mitokondriell metabolism och biogenes, har varit inblandad i patofysiologin för AKI och CKD. PGC-1 uttrycks övervägande i njurbarken och vid den kortikomedullära korsningen, områden i njuren med högst metabolisk efterfrågan och cellandning [14]. PGC-1 är direkt involverad i regleringen av flera transkriptionsfaktorer som deltar i mitokondriell biogenes och metabolism, inklusive peroxisomproliferatoraktiverad receptor- (PPAR ), steroidhormonreceptor ERR1, transkriptionsrepressorprotein YY1, nukleär faktor erytroid { {10}}relaterad faktor 2 (NRF2) och nukleär respiratorisk faktor 1 (NRF1) [15]. PGC-1 har varit inblandad i patofysiologin för AKI, AKI-till-CKD-övergång och CKD genom dess effekter på oxidativ fosforylering, fettsyra-betaoxidation och mitokondriell biogenes [16].

Figur 1. De patofysiologiska vägarna i mitokondriell dysfunktion i njursjukdomar inklusive onormal mitokondriell biogenes, fusion-fission obalans, mitokondriellt DNA (mtDNA) som fungerar som skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs), ovikt proteinsvar, oxidativ stress och onormal mitofagi. PTEN, inducerat kinas 1; mtDNA, mitokondriellt DNA; SOD-superoxiddismutas; GSH, glutation; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1 alfa; PPAR-a, peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfaERRl, östrogenrelaterad receptor 1; NRE, nukleär respiratorisk faktor; MFN, mitofusin; OPAl, proteinoptisk atrofi 1; DRP1, dynaminrelaterat protein 1; UPR, oveckat proteinsvar; DAMP, skada-associerade molekylära mönster; cGAS, cykliskt GMP-AMP-syntas; ROS, reaktiva syreämnen; Cytoc, cytokrom c; och TRAP1, tumörnekrosfaktorreceptorassocierat protein 1. Uppåtpekande pilar indikerar "ökning". nedåtpilar indikerar "minskning".

2.1.1. PGC-1 och AKI

Mitokondriell dysfunktion detekteras nästan universellt vid AKI, medan vävnadssyresättning inte verkar förändras i sådana fall [14]. Mitokondriell svullnad är ett vanligt och tidigt inslag i njurischemi medan de flesta former av AKI, inklusive toxiska, inflammatoriska och ischemiska typer, har associerats med kortikal triglyceridackumulering som så småningom kan bli peroxidation [17–19]. De vanligaste egenskaperna inkluderar minskad fusion och ökad fragmentering av mitokondrierna, ökad frisättning av cytokrom C och ROS och exacerbation av apoptos, försämrad produktion av elektrontransportkedjeproteiner, försämrad depolarisering av mitokondriernas inre membran och minskning av mitokondriell nikotinamidadenin. (NAD+) nivåer [20–23]. Sådana förändringar i mitokondriell dynamik kan förhindras eller minskas genom aktivering av sirtuin 1 (SIRT1) eller undertryckande av fissionsmediator dynamin-relaterat protein 1 (DRP1) som visas av en studie utförd på murina modeller av cisplatin-inducerad AKI, där adenosin monofosfataktiverat proteinkinas (AMPK)-agonist 5-aminoimidazol4-karboxamid-1- -D-ribofuranosid (AICAR), eller antioxidantmedlet ALCAR, har återställt både SIRT3-uttryck och njurfunktion [21, 24]. Dessutom upplevde SIRT3-knockout murina modeller allvarligare former av AKI när de gavs cisplatin [21].

PGC-1-uttryck har visat sig minska i AKI-miljön tillsammans med dess nedströmsmolekyler, vilket framgår av studier utförda på septiska mössmodeller, som visar en direkt korrelation mellan uttrycksnivåerna och graden av förolämpning som är omvänd genom förolämpningslösningen [14]. Dessutom har studier visat att PGC-1 knockout-musmodeller är mer mottagliga för AKI av olika orsaker medan njurtubulispecifikt överuttryck av PGC-1 har kopplats till AKI-resistens, särskilt i fall av cisplatininducerad AKI och ischemi-reperfusionsskada [25–27]. På liknande sätt har uppströms aktivatorer av PGC-1 inklusive AICAR, som är en liten aktivatormolekyl av AMPK, och resveratrol, som är en aktivator av sirtuin, minskat svårighetsgraden av AKI [28–30]. Nivåer av sådana aktivatorer av PGC-1 reduceras också i AKI som förväntat [31,32].

2.1.2. PGC-1 och glomerulära sjukdomar

Regleringen av PGC-1 har undersökts i stor omfattning i patienter och djurmodeller av glomerulära sjukdomar, särskilt diabetisk njursjukdom. Njurbarkprover från patienter med diabetisk njursjukdom visar minskat uttryck av PGC-1 vilket kan hänföras till nedregleringen av PGC-1-regulatorer, såsom sirtuiner och FOXO1 [33–35]. RNA-sekvenseringsstudier avslöjade att genom uttrycket av ett långt icke-kodande RNA, kallat taurinuppreglerad gen 1 (Tug1), reducerades en uppströms aktivator av PGC-1 i diabetiska glomeruli och podocyter medan podocytspecifik överuttryck av Tug1 resulterade i förbättrade histologiska förändringar som svar på hyperglykemi [36]. En annan mediator av PGC-1 vid diabetisk njursjukdom är PKM2, ett enzym som katalyserar det sista steget i glykolysen, som är nedreglerat hos sådana patienter medan podocytspecifika PKM2-knockout-djurmodeller visade sämre histopatologiska egenskaper [ 37].

Eftersom aktivering av PGC-1 nedströms vägar resulterar i en minskning av proteinuri genom ökat uttryck av nefrin och synaptopodin, har den potentiella rollen för PGC- 1 undersökts i musmodeller med nefrotiskt syndrom [38,39]. Dessutom har PGC -1 varit inblandad i patofysiologin för njurfibros genom olika vägar [40-42]. Det finns dock ett tydligt behov av framtida studier för en bättre förståelse av den exakta bakomliggande patofysiologin

2.2. Mitokondriell Fusion-Fission Obalans

Mitokondriell fragmentering via obalansen mellan fusions- och fissionsprocesserna är en nyckelhändelse i patofysiologin för AKI, AKI-till-CKD-övergång och CKD. Mitokondriell fission har en roll under celldelning och apoptos medan mitokondriell fusion är involverad i optimering av mitokondriell funktion och minskning av organell stress [43]. Mitokondriell fission initieras av rekryteringen av DPP-1 till det yttre mitokondriella membranet via dess receptorer, mitokondriell fissionsfaktor (MFF), mitokondriell dynamikprotein MID49 och/eller MID51 vid mitokondriernas-endoplasmatiska retikulumövergången, följt av oligomeriseringen av DPP-1 för att bilda en ringliknande struktur för att dra ihop sig och underlätta klyvningen tillsammans med dynamin-2 [44–46]. Å andra sidan involverar mitokondriell fusion fusion av yttre membran som underlättas av mitofusin-1 och 2 (MFN-1/2) och fusion av inre membran medierad av OPA1 [47].

Proteinet DPP-1, som är involverat i fissionen av mitokondrier, är uppreglerat medan två proteiner, nämligen MFN och OPA1, som är involverade i mitokondriell fusion, nedregleras vid njursjukdomar [11,48]. Dessutom resulterar oligomeriseringen av Bax och Bak följt av interaktionen med det mitokondriella yttre membranet i ökad mitokondriell yttre membranpermeabilitet och frisättning av pro-apoptotiska faktorer, såsom cytokrom c [49-51]. Farmakologiska eller genetiska modifieringar som förhindrar mitokondriell fragmentering har visat sig vara reno-skyddande i djurmodeller av AKI som svar på ischemi-reperfusion eller nefrotoxiska medel [12,52-54]. På liknande sätt har mitokondriell fragmentering rapporterats vara en potentiell markör för bedömning av sjukdomsprogression i autosomal dominant polycystisk njursjukdom i djurmodeller [55].

2.3. Mitokondrie-DNA som DAMPs

Mitokondriellt DNA (mtDNA) frigjort som ett resultat av mitokondriell fragmentering fungerar som en skadeassocierad molekylär mönster (DAMPs) molekyl och leder till aktivering av medfödda och adaptiva immunsvar och infiltration av vävnad via inflammatoriska celler [56]. mtDNA leder till aktiveringen av cyklisk guanosinmonofosfat-adenosinmonofosfat (GMP-AMP) syntas (cGAS)-stimulator av interferon-gener (STING) väg som orsakar ett oveckat proteinsvar [33,57,58]. Detta svar resulterar i aktivering av mPTP som leder till apoptos och frisättning av interferon-gamma, vilket resulterar i infiltration av vävnader via pro-inflammatoriska makrofager [56].

Dessutom är mtDNA mycket känsligt för oxidativ stress, främst på grund av dess brist på histonskydd och nära läge för ROS-produktion. Mitofagi och autofagi är dominerande vägar för mtDNA-nedbrytning, även om de inte är de enda vägarna [59]. Oxiderat mtDNA har visat sig vara skadat i djurmodeller med ischemi-reperfusionsskador kort efter reperfusion, sepsisinducerad AKI och cisplatininducerad AKI, vilket framgår av de förhöjda nivåerna av 8-hydroxi-2- deoxiguanosin som markör för oxidativ DNA-skada [60–63].

2.4. Mitofagi

Mitofagi är en selektiv autofagiprocess där ackumulerade dysfunktionella mitokondrier avlägsnas. Den första signalen är förlusten av mitokondriernas inre membranpotential [64]. Efter mitokondriell skada rekryteras serin/treonin-proteinkinaset PINK1, som konstitutivt importeras till mitokondriella matrisen, i det yttre mitokondriella membranet. Ackumulerad PINK1 rekryterar parkinmolekyler vid det yttre mitokondriella membranet och främjar dess E3-ligasaktivitet genom fosforylering, vilket resulterar i byggandet av poly-ubiquitin-kedjor på det yttre membranet som fungerar som ett potentiellt bindningsställe för proteiner involverade i autofagi/mitofagiprocessen [65, 66].

Effekterna av ischemi-reperfusionsskador på musmodeller, där 30 min bilateral njurischemi följs av 24 timmars reperfusion, har varit kontroversiella. Även om en studie visade att en sådan skada resulterar i en ökning av autofagiprocessen som kännetecknas av antalet uppslukade mitokondrier vid autofagosomer och mängden nedbrutna mitokondriella proteiner på njurproximala tubulära celler, visade en annan studie motsägelsefulla resultat som hävdade en minskning av autofagi och mitofagi [67–69]. Uppregleringen av mitofagi har visats i djurmodeller av nefrotoxiskt medel-inducerad eller sepsis-inducerad AKI [70,71]. Parkin-knockout-mössmodeller visar sämre histopatologiska och kliniska resultat efter exponering för cisplatin eller kontrastmedel eller sepsis [72].

Rollen av mitofagi vid CKD har också utvärderats i flera studier. Minskning av autofagisk vesikelbildning tillsammans med nedreglering av PINK1 och parkinuttryck har visats i diabetiska njursjukdomsmodeller på möss [73,74]. Uttryck av en annan molekyl, nämligen optineurin, som inducerar mitofagi och därför leder till minskningar i bildandet av ROS och pro-inflammatoriska svar, reduceras hos patienter med diabetisk njursjukdom som visas från biopsiprover [75]. På liknande sätt har försämring av mitofagi illustrerats i podocyter när de exponerats för en miljö med hög glukos eller i prover från mössmodeller av streptozotocin-inducerad diabetisk njursjukdom [76,77]. Dessutom har defekt mitofagi också varit inblandad i patofysiologin för icke-diabetisk kronisk njursjukdom [78,79].

Även om mitofagi har uppfattats som en skyddande mekanism genom att avlägsna defekta mitokondrier utan frisättning av pro-apoptotiska eller pro-inflammatoriska molekyler inklusive cytokrom c eller mtDNA, kan den bli dysfunktionell när njursjukdomen fortskrider.

2.5. Oxidativ stress och antioxidantförsvar

Viktiga antioxidantenzymer inkluderar superoxiddismutas (SOD), katalas, peroxiredoxin och glutationperoxidas [80]. Antioxidantenzymer nedregleras och hämmas som svar på ischemi-reperfusionsskada, vilket visas av en musmodell av njurfibros, medan tillskott med SOD-mimetiska medel från dag 2 till 14 resulterar i en minskning av njurfibros [81]. Liknande fynd av en minskning av njurfibros har visats i djurmodeller av cisplatininducerad AKI via SOD-mimetiska medel [82]. Dessutom leder överdriven bildning av ROS och defekta antioxidantmekanismer också till strukturella skador på mitokondriella proteiner och membran som orsakar frisättning av mitokondrieinnehåll i cytosol eller ytterligare försämring av antioxidantenzymer. Ett annat antioxidantenzym, kallat katalas och lokaliserat i peroxisomer, har visat sig reduceras i AKI-modeller via en minskning av antalet och funktionen av peroxisomer, och det kan vara reversibelt via administrering av proximal tubuli-specifikt överuttryck av NAD -beroende proteindeacetylas SIRT1 [83,84]. Vidare finns kardiolipin vid det inre mitokondriella membranet, vilket förhindrar frisättningen av cytokrom c i cytosolen som peroxideras och blir dysfunktionell som svar på oxidativ stress [85]. En molekyl som selektivt binder till kardiolipin och förhindrar dess peroxidation, nämligen Szeto-schiller peptid 31 (SS-31), har visat sig skydda mot olika typer av AKI och AKI-till-CKD-övergång [86 ,87].

Förutom deras destruktiva roller har ROS som bildas i mitokondrierna potential att reglera flera signalvägar, inklusive aktiveringen av NLRP3- inflammasomvägen. Detta leder till ett inflammatoriskt svar, inklusive frisättning av cytokiner och rekrytering av pro-inflammatoriska immunceller till vävnaden, den hypoxiinducerbara faktor 1 (HIF1) som leder till angiogenes och den transformerande tillväxtfaktor- (TGF)-vägen som leder till vävnad fibros [88–90].

2.6. Ovikt proteinsvar

Mitokondriella proteiner kodas av både kärn- och mitokondrie-DNA och sådana proteiner är benägna att degenerera främst på grund av oxidativ stress. I likhet med det cytosoliska proteinregleringssystemet är det mitokondriella proteinkontrollsystemet beroende av chaperonproteinerna som är involverade i proteinveckningen och proteaser som tar bort oönskade proteiner [91]. Mutationer i TRAP1-genen som kodar för ett mitokondriellt chaperonprotein, som är starkt uttryckt i proximala tubuli och den tjocka stigande delen av Henle, är inblandad i patofysiologin för olika medfödda abnormiteter i njurar och urinvägar, såsom VACTERL-föreningen [92] . Dessutom har förändringar i uttrycket av TRAP1 rapporterats i djurmodeller av AKI [93,94]. Studierna som undersöker rollen av mitokondriella oveckade proteinsvar i patofysiologin för njursjukdomar är dock förhastade och behovet av framtida studier är tydligt.

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop