Den "andra" stora komplikationen: hur kronisk njursjukdom påverkar cancerrisker och utfall Ⅱ

Sjukdomsfaktorer

Genetiska tillstånd.

Von Hippel-Lindaus (VHL) sjukdom är ett sällsynt genetiskt tillstånd med ett autosomalt dominant nedärvningsmönster, kännetecknat av mutationer i VHL-tumörsuppressorgenen. Det här leder tillonormal tumöroch cystortillväxt som kan vara godartad och/eller maligna, och i synnerhet ökar risken för klarcellig njurcellscancer. Resektion av (återkommande) njurcellscancer vid VHL-sjukdom leder ofta tillprogressiv CKDoch/eller njursjukdom i slutstadiet som krävernjurersättningsterapi.

Tuberös skleros är ett annat sällsynt, autosomalt dominant tillstånd som orsakas av inaktiverande mutationer ituberös skleroskomplex(TSC) tumörsuppressorgener TSC1 eller TSC2 [31].Renala angiomyolipomatautvecklas hos majoriteten av patienter med tuberös skleros. En mindre andel av patienterna kommer att utveckla ett stort antal njurcystor och, mer sällan, njurcellscancer. I slutändan kan någon av dessa onormala utväxter leda till njursvikt.

Klonal hematopoiesis är ett åldersrelaterat fenomen som kännetecknas av somatiska mutationer i hematopoetiska stamceller som leder till klonal expansion av mutanta leukocyter. Personer med tecken på klonal hematopoiesis löper en avsevärt ökad risk för hematologisk cancer [32] (tillsammans med hjärt-kärlsjukdom och för tidig död). På senare tid är myeloid klonal hematopoiesis kausalt associerad medutveckling av CKD(definieras av effekter) [33] och ökar risken för negativa utfall (hjärt-kärlsjukdom, njursvikt, ochmyeloid cancer) hos personer med CKD [33].

Akut njurskada, somorsakar CKDoch är vanligare iredan existerande CKD, kan främja utvecklingen av papillärt njurcellscancer genom att stimulera DNA-skada och reparationsprocesser, utlösa njurprogenitorcellsproliferation och avvikande mitos, och därmed driva tumörbildning [34].

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Inflammatoriska och immunförsvarsrubbningar.

Den mest icke-tablånga glomerulära sjukdomen är membranös glomerulonefrit, där 5–20 % av patienterna har cancer. Emellertid har olika andra glomerulonefritider beskrivits i samband med maligniteter i fasta organ, oftast minimal förändringssjukdom och mesangial-proliferativ glomerulonefrit, men även immunglobulin A nefropati, fokal segmentell glomeruloskleros, halvmånesk glomerulonefrit- inklusive anti-glomerulär sjukdom (GBM) basmentmembran (GBM) och anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA)-associerad vaskulit- och trombotiska mikroangiopatier [35].

CKD, albuminuri och cancer är förknippade med inflammation. Cystatin C uttrycks överallt och filtreras fritt vid glomerulus, och fungerar som en markör för glomerulär filtration. Eftersom cystatin C inte påverkas av ålder, kön och muskelmassa kan det vara en mer känslig markör för tidiga förändringar i njurfunktionen jämfört med serumkreatinin. Emellertid kan cystatin C också vara förhöjt i inflammatoriska tillstånd inklusive vissa cancerformer. Cystatin C är en viktig endogen hämmare av regulatoriska enzymer involverade i tumörbildning, inklusive cysteinproteaser och vävnadstillväxtfaktor- (TGF-), men har varit inblandad både som en promotor [36] och som en suppressor [37, 38] av sjukdomsprogression i vissa cancersubtyper. Det är inte klart i vilken grad cystatin C som markör för både inflammation och glomerulär filtration förvirras av förekomsten av cancer. Såvitt vi vet har ingen studie undersökt detta specifikt. Ytterligare diskussion om detta ämne ligger utanför ramen för denna recension, men detta kan delvis förklara de starkare sambanden som observerats mellan eGFRcys och platsspecifik cancerrisk.

Infektioner. Infektioner, och särskilt virus, kan direkt orsaka cancer och njursjukdomar, inklusive Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, humant papillomvirus, humant T-cells lymfotropiskt virus och hepatit B och C. Humant immunbristvirus kan orsaka cancer och njursjukdom på egen hand eller förvärra den cancerframkallande effekten av saminfektion med andra virus. Detta förklarar delvis den avsevärda ökningen av cancerrisk, där effekterna av immunsuppression tycks öka risken för cancer i samband med infektion, och risken för incident cancer kan försvagas genom att immunsuppression upphör [39].

Detektionsbias. Ökad förekomst av vissa njurrelaterade cancerformer som prostatacancer och vissa hematologiska cancerformer kan rapporteras mer frekvent bland personer med kronisk njursjukdom. Patienter med CKD under specialvård har mer frekventa interaktioner med vårdgivare där "screening"-tester med urinarysis för hematuri med urinsticka, blodprov för plasmacellsdyskrasier och/eller undersökning av urinvägssymtom görs som en del av rutinmässig klinisk upparbetning. Alternativt kan njursjukdom upptäckas under utredning för en icke-relaterad cancerdiagnos.

För att förstärka oron för detektionsbias och/eller omvänd kausalitet, rapporterar en studie att risken förknippas med CKD och specifika cancersubtyper inklusive prostatacancer och hematologiska cancerformer försvinner efter en observationsperiod på 12 månader [7]. Landmärkeanalyser i andra populationer har dock inte visat signifikant försvagning av sambandet mellan eGFR [16] eller albuminuri [16, 19] och cancerrisk, vilket tyder på att det kan finnas ett genuint samband bortom förmågan att upptäcka pre-symptomatisk cancer.

Behandlingsfaktorer

Behandling av njursjukdomar kan orsaka cancer.

Medica-alternativ som används vid behandling av CKD och associerade tillstånd kan resultera i cancerutveckling. Det uppenbara exemplet är cyklofosfamid, som används vid behandling av glomerulonefrit (såsom membranös nefropati) och hematologiska störningar (inklusive lymfom och myelom), som är förknippad med utveckling av malignitet, särskilt cancer i urinblåsan. Erytropoes-stimulerande medel, som används vid behandling av njuranemi, kan förvärra redan existerande cancerformer [40]. Immunsuppression för inflammatorisk eller immun glomerulonefrit, eller efter njurtransplantation, ökar risken för vissa cancerformer, särskilt, men inte begränsat till, de som drivs av infektioner (särskilt virus) [41].

Cancerbehandlingar kan orsaka njursjukdom. Det ursprungliga platinabaserade kemoterapiläkemedlet, cisplatin, introducerades på 1970-talet och var en mycket effektiv behandling mot flera solida organmaligniteter inklusive testikel-, äggstockscancer, lungcancer, livmoderhalscancer och blåscancer. Men det utsöndras verkligen och är mycket nefrotoxiskt, vilket orsakar en minskning av glomerulär filtration (på ett dosberoende sätt) inom timmar efter administrering [42]. Intravenös hydrering kan minska risken för cisplatin-inducerad nefrotoxicitet och anses nu vara en nödvändig sambehandling, men cisplatin undviks rutinmässigt hos patienter med redan existerande CKD (stadier G3–G5). Som jämförelse uppvisar karboplatin mycket låg nefrotoxicitet och kan väljas som en alternativ behandling hos personer med måttlig CKD.

Många antimetaboliter, som används vid behandling av olika cancerformer, utsöndras åtminstone delvis på riktigt. Vid högre doser kan metotrexat vara associerat med intratubulär utfällning, vilket resulterar i akut njurskada och GFR-minskning [43]. Dosreduktioner rekommenderas generellt för dem med redan existerande kronisk nycknesjukdom G3–G5 eller de som går i dialys. Små studier tyder på att det kan finnas en liknande dosberoende nefrotoxicitet förknippad med pemetrexedbehandling (används vid behandling av lungcancer), särskilt när patienter får en förlängd behandlingskur på 10 cykler eller mer [44].

Alkyleringsmedlet ifosfamid är betydligt mer nefrotoxiskt än sin kusin, cyklofosfamid, även om bevisen för detta mestadels kommer från den pediatriska litteraturen. Ifosfamid orsakar vanligtvis tubulär dysfunktion, eller kan i vissa fall resultera i en (vanligtvis mild) minskning av GFR [45], även om de långsiktiga effekterna är osäkra. Risken för njurbiverkningar ökar med högre doser och kumulativ exponering, samtidig administrering med cisplatin och hos patienter med redan existerande njursjukdom.

Nyare framsteg inom behandling har möjliggjorts av en bättre förståelse av cancerbiologi och dess immunmikromiljö, vilket leder till nya immunbaserade terapier med anmärkningsvärda förbättringar i patientresultat [46, 47]. Användningen av dessa nya immunmedel fortsätter att växa, med användning i allt mer tidiga stadier av sjukdomen [48]. Följaktligen kommer vi att fortsätta att se en förändring från traditionella cytotoxiska kemoterapeutiska medel till riktade terapier och immunterapier. Med denna föränderliga miljö för cancerterapi kommer spektrumet av negativa biverkningar att fortsätta att diversifieras. Detta kan vara fallet särskilt när dessa nya anticancermedel används i kombination med konventionella kemoterapier.

Användningen av systemiska anti-cancerterapier (SACT) som inte riktigt utsöndras (t.ex. immunkontrollpunktshämmare; ICI) förhindrar inte helt njurbiverkningar utanför målet [49]. SACT kan påverka vilket segment som helst av nefronet som leder till kliniska manifestationer inklusive proteinuri, hypertoni, elektrolytrubbningar, glomerulopati, akut eller kronisk interstitiell nefrit och upprepade episoder av akut tubulär skada som leder till kronisk nyck-sjukdom [50]. Vidare kan patienter även med mild CKD ha minskad utsöndring och metabolism av SACT, vilket ökar risken för systemisk toxicitet, även när läkemedlet verkligen utsöndras minimalt [51]. Detta begränsar potentiellt dosen eller varaktigheten av SACT som kan levereras till patienter med kronisk nycknesjukdom. Det är därför fortfarande viktigt att vara medveten om potentiella biverkningar av cancermedel för att försöka identifiera patienter med högre risk för att möjliggöra förebyggande eller tidig hantering av njurskador för att undvika allvarlig och permanent funktionsnedsättning. Om allvarlig skada redan är etablerad är det av största vikt att tillhandahålla adekvat stöd för att förbättra vården för denna cancerpopulation. En sammanfattning av njurbiverkningar av vanliga SACT illustreras i figur 2.

Användningen av systemiska anti-cancerterapier (SACT) som inte riktigt utsöndras (t.ex. immunkontrollpunktshämmare; ICI) förhindrar inte helt njurbiverkningar utanför målet [49]. SACT kan påverka vilket segment som helst av nefronet som leder till kliniska manifestationer inklusive proteinuri, hypertoni, elektrolytrubbningar, glomerulopati, akut eller kronisk interstitiell nefrit och upprepade episoder av akut tubulär skada som leder till kronisk nyck-sjukdom [50]. Vidare kan patienter även med mild CKD ha minskad utsöndring och metabolism av SACT, vilket ökar risken för systemisk toxicitet, även när läkemedlet verkligen utsöndras minimalt [51]. Detta begränsar potentiellt dosen eller varaktigheten av SACT som kan levereras till patienter med kronisk nycknesjukdom. Det är därför fortfarande viktigt att vara medveten om potentiella biverkningar av cancermedel för att försöka identifiera patienter med högre risk för att möjliggöra förebyggande eller tidig hantering av njurskador för att undvika allvarlig och permanent funktionsnedsättning. Om allvarlig skada redan är etablerad är det av största vikt att tillhandahålla adekvat stöd för att förbättra vården för denna cancerpopulation. En sammanfattning av njurbiverkningar av vanliga SACT illustreras i figur 2.

Omkring en tredjedel av elakartad cancer behandlas med SACT, även om bevis för användningen av specifika läkemedel hos personer med kronisk njursjukdom ofta är sparsamt. I en riktad sökning har Kitchlu et al. [54] utvärderade randomiserade kontrollerade studier utförda i de fem vanligaste cancerformerna i solida organ (blåsa, bröst, kolorektal, lunga och prostata) från ett urval av sex högeffektiva medicinska och onkologiska tidskrifter från 2012 till och med 2017. Av de 310 prövningar (292 889 patienter) som identifierats, uteslöt 85 % specifikt patienter med markörer för kronisk nyreinsufficiens. Uteslutningskriterierna varierade men inkluderade förhöjt serumkreatinin över normala gränser (49 % av försöken), minskat kreatininclearance (högsta tröskeln)<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Doseringssvårigheter.

Noggrann uppskattning av GFR hos personer med cancer är avgörande för att säkerställa optimal dosering av traditionella cytotoxiska kemoterapier och nyare SACT. Det finns vissa farhågor kring användningen av eGFR bland personer som har diagnostiserats med cancer, särskilt när det gäller medicindosering. Konsekvenserna av en felaktig uppskattning av GFR inkluderar exponering av vissa patienter för ökad läkemedelstoxicitet, medan andra patienter kan nekas behandlingar (eller adekvata doser av behandlingar), som är säkra.

Cisplatin undviks rutinmässigt hos personer med eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Mer bevis behövs för att stödja doseringsbeslut och för att ge råd om behandlingseffektivitet och toxicitet av SACT hos patienter med redan existerande CKD. Vidare kan olika eGFR-mått rekommenderas för beslut om läkemedelsdosering än de för CKD-övervakning eller cancerriskbedömning.

CANCERRISK FÖRUTSÄTTNING

När det gäller hjärt-kärlsjukdom har en mängd olika riskprediktionsverktyg utvecklats och validerats för att hjälpa till vid förutsägelse av cancer både i närvaro av suggestiva kliniska scenarier och hos asymtomatiska individer [57].

Riskbedömningsverktygen utformades för 15 cancersubtyper och visar positiva prediktiva värden (PPV) intervall baserat på en patients symtom. Riktlinjer från National Institute for Health and Care Excellence (NICE) rekommenderar remiss för vidare utredning med en PPV på 3 % eller högre. Riskbedömningsverktyget för blåscancer innehåller "förhöjt serumkreatinin"; Men trots upprepade studier som visar ett samband mellan eGFR, albuminuri och/eller en kategorisk diagnos av kronisk nyck-sjukdom, är njurfunktionsmått inte inkorporerade i riskbedömningsverktyg för lunga, njure, Hodgkin-lymfom och multipelt myelom. Dessutom övervägdes njurfunktionsmått inte för inkludering i QCancer, utformade för att uppskatta risken för odiagnostiserad cancer över alla subtyper, baserat på befintliga riskfaktorer och/eller nuvarande symtom hos män [58] och kvinnor [59].

Vi har illustrerat att eGFRcr är inkonsekvent associerat med risken för cancer totalt sett, medan eGFRcys kan vara närmare associerat med cancerrisk. Till skillnad från serumkreatinin påverkas inte cystatin C av ålder, kön, muskelmassa eller etnicitet och visar ett negativt, linjärt samband med kardiovaskulär [13, 14] och cancerrisk [16] under 90 ml/min/1,73 m2. Däremot är eGFRcr inte associerat med ökad kardiovaskulär risk eller cancerrisk förrän eGFRcr faller under ~75 ml/min/1,73 m2 och har ett U-format samband med risken för hjärt-kärlsjukdom och cancer [7, 13, 16].

Genom att införliva mer känsliga mått på cancerrisk som är relevanta för CKD, såsom eGFRcys och albuminuri, i verktyg för att förutsäga cancerrisk, kan PPV för de uppvisande symtomen vid CKD höjas över tröskeln för ytterligare undersökning, vilket uppmuntrar tidigare remiss, diagnos och behandling. Nyttan av icke-riktad cancerscreening hos personer med kronisk sjukdom (inklusive CKD) är kontroversiell, på grund av osäkerheter kring kostnadseffektivitet, noggrannhet och säkerhet, särskilt i en grupp som löper högre risk att konkurrera med icke-cancersjukdomar och dödsfall. Däremot kan verktyg för att förutsäga cancerrisker utvecklas specifikt för personer med kronisk njursjukdom för att fånga den förhöjda riskprofil som ses i vissa, men inte alla, cancersubtyper. Sådana verktyg kan sedan tillåta riktad screening för de som löper högst risk för specifika cancerformer.

RELEVANS OCH FRAMTIDA ARBETE

Vi sammanfattar relevansen för nefrologen av sambandet mellan CKD och cancer i tabell 1. Vi har gjort några förslag för framtida arbete för att främja vår förståelse avcancerförekomst, behandling och resultat ipersoner med CKDi tabell 2.

SLUTSATSER

Cancerincidensen och dödligheten är högre, även om de är platsspecifika, hos personer med CKD. Denna risk är underkänd: njurfunktionsmarkörer som eGFR och albuminuri erkänns inte i cancerriskräknare (t.ex. frekvensbedömningsverktyg och QCancer). Cancerrisk upptäcks inte konsekvent förrän CKD är mer avancerad, kanske förvirrad av det faktum att lägre eGFRcr och cancer båda är vanligare hos äldre människor. Mer känsliga och linjära markörer för glomerulär filtration som cystatin C upptäcker ett samband med ökad risk för cancerincidens och dödlighet i ett tidigare skede. Mer utbredd användning av eGFRcys kan förbättra riskstratifieringen; det finns dock motsägelsefulla data om dess noggrannhet jämfört med uppmätt njurfunktion hos patienter som diagnostiserats med cancer, och alternativa metoder kan krävas för eGFR-baserad medicindosering. Ökad incidens av och dödsfall i samband med cancer vid CKD är sannolikt relaterad till en kombination av patient-, sjukdoms- och behandlingsfaktorer. En tydligare förståelse av mekanismerna kommer att hjälpa till att utarbeta strategier för att minska cancerrisken bland personer med CKD.

INTRESSEKONFLIKTER

Utanför det inlämnade arbetet rapporterar JSL personliga avgifter från Pfizer, AstraZeneca och Bristol-Myers Squibb; PBM rapporterar personliga avgifter och/eller icke-finansiellt stöd från Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas och Novartis, och bidrag från Boehringer Ingelheim; NNL rapporterar personliga avgifter och icke-finansiellt stöd från Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos och Vifor Pharma, och bidragsstöd från Roche Diagnostics, AstraZeneca och Boehringer (alla betalas till University of Glasgow, hans anställningsinstitution). RJJ rapporterar forskningsstöd från Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca och Roche, och hedersbetygelser från Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer och Novartis.

REFERENSER

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Cancerrisk förknippad med kroniska sjukdomar och sjukdomsmarkörer: prospektiv kohortstudie.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Cancerspecifik dödlighet vid kronisk njursjukdom: longitudinell uppföljning av en stor kohort.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD och risken för incident cancer.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Samband mellan njurfunktion och risken för cancer: resultat från China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).J Cancer2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Njurfunktion, proteinuri och cancerförekomst: Korean Heart Study.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Samband mellan kronisk njursjukdom och dödlighet i stadium IV cancer.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Uppskattad glomerulär filtrationshastighet och risk för cancer.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.Minskad uppskattad GFR och cancerdödlighet.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Risk för cancer vid pre-dialys kronisk njursjukdom: en rikstäckande befolkningsbaserad studie med en matchad kontrollgrupp.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Kronisk njursjukdom och risken för cancer: en individuell patientdatametaanalys av 32 057 deltagare från sex prospektiva studier.BMC Cancer2016; 16: 488 

11. Christensson A, Savage C, Sjöberg DDet al.Samband mellan cancer med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen i en stor, representativ,befolkningsbaserad kohort följs i upp till 30 år.Int J Cancer2013; 133: 1452–1458