Vägen till framsteg i prekliniska studier av åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar: ett perspektiv på gnagare och HiPSC-härledda modeller del 1

Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD) är de två vanligaste åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomarna, och för närvarande finns inga effektiva kliniska behandlingar för någondera, trots årtionden av kliniska prövningar.

Parkinsons sjukdom är en kronisk, progressiv neurologisk störning som vanligtvis påverkar muskelrörelser och kontroll. Studier har dock visat att PD-patienter vanligtvis inte har allmän kognitiv funktionsnedsättning, vilket innebär att minnet vanligtvis är opåverkat.

Många PD-patienter lämnar efter sig detaljerade register och faktiska upplevelser av sitt förflutna, vilket tyder på att de har ett bra långtidsminne. Dessutom har vissa studier också visat att PD-patienter kan prestera bättre i vissa specifika minnesuppgifter, såsom långtidsminne, verbalt minne och rumslig och tidsmässig orientering. Detta beror på att PD-patienter vanligtvis är mer fokuserade och nedsänkta i detaljer.

Därmed inte sagt att PD-patienter inte upplever minnesproblem alls. I vissa fall kan de ha lite olika utmaningar med uppmärksamhet och minne. De kan till exempel visa större distraherbarhet när de bearbetar stora mängder information, vilket gör minnet och inlärningen mer utmanande. Dessutom kan vissa PD-patienter uppleva problem med korttidsminnet på grund av känslomässiga problem eller komplexa uppgifter.

Ändå betyder detta inte att PD nödvändigtvis leder till minnesförlust. PD-patienter kan fortfarande behålla sitt minne och kognitiva förmågor om de får lämplig behandling och stöd i tid. Detta inkluderar att arbeta med familj och sjukvårdspersonal för att få medicin och neurologiska sjukvårdstekniker, såsom avslappnings- och andningstekniker för att lindra känslomässiga problem, och därigenom förbättra uppmärksamhet och minne.

Därför bör vi uppmuntra PD-patienter att interagera med människor omkring dem, dela erfarenheter, träna minnestekniker och stödja dem att aktivt behandla och bibehålla god fysisk och mental hälsa. Även om PD är en utmaning för patienter, tror vi fortfarande att de kan behålla en positiv och självsäker attityd genom stark viljestyrka och värdefullt stöd, möta livets utmaningar och fortsätta njuta av livets skönhet. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche är en traditionell kinesisk medicin med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche kommer från de olika aktiva ingredienserna den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc., som kan främja hjärnans hälsa på många sätt.

Klicka på Vet sätt att förbättra minnet

Misslyckandet med att översätta prekliniska fynd till effektiva behandlingar indikerar ett problem i den nuvarande utvärderingspipen för potentiella terapier. För närvarande finns det inga användbara djurmodeller för AD- och PD-forskning som återspeglar sjukdomarnas hela biologi, närmare bestämt de vanligare icke-mendelska formerna.

Medan fältet fortsätter att söka lämpliga gnagarmodeller för att undersöka potentiella terapeutiska medel för dessa sjukdomar, har gnagarmodeller fortfarande använts främst för prekliniska studier.

Här förespråkar vi ett paradigmskifte mot tillämpningen av mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (hiPSC)-härledda system för PD- och AD-modellering och utvecklingen av förbättrade mänskliga baserade modeller i en maträtt för läkemedelsupptäckt och preklinisk bedömning av terapeutiska mål.

Burden of Alzheimers Disease (AD) och Parkinsons Disease (PD)

AD och PD är åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar (NDD) som kännetecknas av patologiska kännetecken för kronisk neurodegeneration och proteinsammansättningar.

AD och PD är de två mest utbredda relaterade NDD i världen, och påverkar uppskattningsvis 29,8 miljoner människor1 respektive 6,2 miljoner människor världen över.2 Ålder är en av de främsta riskfaktorerna för AD och PD, med globala uppskattningar som visar att AD-incidensen fördubblas varje gång 5 år upp till 65 års ålder och ökar sedan exponentiellt upp till 85,3 års ålder och denna trend mellan stigande ålder och ökande incidens kan på liknande sätt observeras i PD.4

Dessutom, med en snabbt ökande åldrande befolkning, förväntas den globala incidensen för dessa sjukdomar öka dramatiskt under de kommande tre decennierna, med bara USA som beräknas ha nästan 14 miljoner AD-fall år 2050.5

På grund av den kroniska karaktären och den nuvarande bristen på effektiva behandlingsalternativ för dessa sjukdomar, lämnas patienter ofta med försvagande symtom som kräver kontinuerlig vård.

Dessa sjukdomar utgör inte bara en betydande ekonomisk börda utan lägger också en avsevärd belastning på sjukvårdens infrastruktur. År 2019 uppskattades den totala livstidskostnaden för vård för en ensampatient med demens till 357 USD,000 och de totala årliga betalningarna för långtidsvård uppskattades till 244 miljarder USD, en kostnad som beräknas öka till 1,1 biljoner dollar till 2050.6 Globala prognoser tyder på att incidenstalen kommer att fortsätta att stiga och kan hota att överväldiga den befintliga sjukvårdsinfrastrukturen.7

Detta problem förvärras av den nuvarande bristen på kliniskt effektiva sjukdomsmodifierande terapier (DMT). Utvecklingen av DMT kräver ett framsteg i vår förståelse av de bakomliggande patogena mekanismerna och orsaksfaktorerna för AD och PD.

Kommande kunskap från grundvetenskaplig AD- och PD-forskning kan potentiellt överföras till upptäckten av DMT och kommer att underlätta kliniska prövningar.

Aktuell status för AD- och PD-behandling

De nuvarande "guldstandard"-behandlingarna syftar till att förbättra symptomhanteringen snarare än botande behandlingar för den underliggande sjukdomen. Hittills finns det endast 5 amerikanska Food and Drug Administration (FDA)-godkända läkemedel tillgängliga för AD, varav fyra ärkolinesterashämmare (rivastigmin, takrin, galantamin och donepezil), varav den femte är en N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist (memantin).8

Dessutom syftar de tillgängliga terapierna för PD till att artificiellt komplettera dopamin (DA) orkatekolamin neurotransmittorer till fysiologiska nivåer, utan att faktiskt behandla eller förhindra degenerering av dessa typer av neuroner.

FDA-godkända PD-behandlingar inkluderar DA-prekursorer (levodopa[L-DOPA]), DA-agonister (rotigotin och ropinirol), katekol-ometyltransferas (COMT)-hämmare (entakapon) och monoaminoxidas B (MAOB)-hämmare (selegilin och rasagilin).

Medan dessa medel kan ge en viss grad av tillfällig lindring för patienter, är de bara effektiva i en delmängd av patienter, blir mindre effektiva med tiden, och kanske viktigast av allt, gör ingenting för att bromsa sjukdomens utveckling.10

Däremot får läkemedel under utveckling avsedda att modifiera de patologiska processer som leder till AD eller PD och agera på de underliggande patogena mekanismerna för sjukdomarna (dvs. DMT) allt större forskningsfokus och utgör en mycket attraktiv terapeutisk möjlighet.

Trots år av omfattande forskning som syftar till att utveckla DMT för AD och PD, finns det för närvarande inga kliniskt effektiva behandlingar som förhindrar eller fördröjer uppkomsten av dessa sjukdomar eller stoppar deras utveckling.11,12

Hittills har över 1,000 förmodad terapi utvärderats i kliniska prövningar, med över 99 % av medlen utvärderade i 413 kliniska prövningar mellan 2002 och 2012, vilket resulterat i otillfredsställande resultat.8 Denna höga misslyckandefrekvens återspeglar bristerna i förståelsen av etiologin för dessa sjukdomar och är också ett tecken på användningen av olämpliga sjukdomsmodeller i det prekliniska proof-of-concept-stadiet.

Det sistnämnda belyser behovet av att revidera utformningen av prekliniska studier och att förbättra de sjukdomsmodeller som används i undersökningen av nya terapeutiska medel mot ett modellsystem som helt, eller åtminstone bättre, rekapitulerar avgörande aspekter av de underliggande molekylära processerna av PD och AD.

Bakslag i AD och PD kliniska prövningar: Lektioner från Aducanumab

Den extremt höga misslyckandefrekvensen av DMT som utvecklats för NDD, särskilt de som är inriktade på AD och PD, står i klar kontrast till andra sjukdomar (t.ex. cancer), med nästan hälften av de testade terapierna som utvecklats mot cancer som visar nytta hos patienter (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Även om detta misslyckande har tillskrivits många aspekter av läkemedelsupptäcktspipelinen för dessa sjukdomar, beror det främst på en bristande förståelse för de biologiska processer som leder till dessa sjukdomar, vilket i grunden kan felinformera målidentifiering.

Till exempel har majoriteten av AD kliniska prövningar varit inriktade på att minska nivåerna av beta-amyloid (Ab) aggregat och plack med hjälp av läkemedel som minskar produktionen och aggregationen av Ab och/eller förbättrar dess clearance. Tyvärr har sådana försök upprepade gånger misslyckats med att rädda sjukdomsfenotyperna, och många utredare och finansieringsorgan erkänner nu att fokus måste flyttas till andra potentiella skyldiga. Brister i prekliniska sjukdomsmodeller, särskilt de för närvarande vanliga djurmodellerna, har spelat en stor roll för att sprida den missvisande förmodade effekten och säkerhetsresultaten i de prekliniska undersökningarna av dessa läkemedel.

Detta exemplifieras kanske bäst i det antikroppsbaserade läkemedelsinriktade Ab, aducanumab, utvecklat av Biogen med hjälp av Neurimmunes egenutvecklade Reverse Translational Medicine-plattform, som tills nyligen var den mest lovande läkemedelskandidaten för AD (Tabell S1).

Aducanumab uppvisade en avsevärd minskning av antalet amyloida plack i hjärnan hos transgena (Tg) AD-möss och förbättrade kliniska resultat (positronemissionstomografi för amyloid efter 1 år, neuropsykiatriska bedömningar, kvartalsvis MRI-övervakning och vätskebiomarkörer).13

Aducanumabs prestanda var så lovande, särskilt i dess förmåga att reducera amyloid, att medan prekliniska och tidiga kliniska studier pågick, körde Biogen samtidigt två kliniska fas 3-prövningar (EMERGE och ENGAGE). Således blev många patienter, utredare och farmaceutiska tjänstemän mycket besvikna när det inte lyckades behålla sin terapeutiska effekt i EMERGE- och ENGAGE-studierna 2019. Dessutom avslöjade det att Ab sannolikt inte är ett kliniskt relevant terapeutiskt mål för att skapa en effektiv DMT för AD.

Ändå vidhåller Biogen att det fanns vissa positiva fördelar med EMERGE-studien, vilket fick företaget att ansöka om regulatoriskt godkännande för aducanumab i USA i juli 2020.

Olika ytterligare terapier som syftar till att minska Ab har på liknande sätt mötts med ihållande misslyckande att översätta till positiva kliniska resultat. 2016 lyckades Eli Lillys anti-Ab-antikroppsläkemedel, solanezumab, inte överträffa placebofördelarna i en fas 3-studie med 2 100 patienter (tabell S1).

Läkemedelsjätten Merck använde ett annat tillvägagångssätt för att bekämpa Ab hos personer med sen-debut AD (LOAD) genom att rikta in theb-sekretas 1-enzym (BACE) med hämmaren verubecestat (MK8931).

Efter framgångsrika prekliniska och kliniska fas 1-undersökningar påbörjade Merck en fas 2/3-studie av MK-8931 2012 för att slutföra prövningen i slutet av 2019. Icke desto mindre avbröt Merck denna studie i början av 2017 efter att en oberoende studie fann att den hade " praktiskt taget ingen chans" att fungera, och ett andra försök att behandla tidigare stadier av AD skrotades också i början av 2018. Under 2014 tillkännagav AstraZeneca och Eli Lilly ett avtal om att utveckla lanabecestat (AZD3293), en oral BACE-hämmare.

Efter mycket lovande prekliniska och kliniska fas 1 prövningar startade en fas 2/3 klinisk prövning av lanabecestat i slutet av 2014 men stoppades i slutet av 2018 innan dess planerade slutförande på grund av liknande ineffektiva kliniska resultat.

Johnson & Johnsons BACE-hämmare atabecestat, utformad för att bromsa kognitiv nedgång hos personer med risk för AD, lades också på hyllan 2018 när leverenzymer ökade hos studiedeltagare, en oavsiktlig biverkning. 557 deltagare i detta försök spåras fortfarande som en del av en säkerhetsuppföljning.

Dessutom kan BACE-hämmare ha betydande biverkningar relaterade till nedsatt motorisk koordination eftersom BACE-enzymer, särskilt BACE1, är nödvändiga för att muskelspindlarna ska fungera korrekt.

Trots det visar BACE1 knockout-möss inga patologiska resultat och är helt friska. Det bör dock noteras att all anti-Ab-terapi har testats utförligt i patientpopulationer som lider av sporadisk AD (sAD) och LOAD, utan att några terapeutiska studier ännu har utförts på patienter med de mindre vanliga, tidigt debuterande familjeformerna.

Dessutom kan problem som dålig studiedesign, felsteg av LOAD matchad till ett visst läkemedel, begränsad statistisk effekt av effektmått och inkludering av icke berättigade deltagare potentiellt bidra till misslyckanden i samband med LOAD kliniska prövningar.14 Många av dessa varningar skulle kunna kringgås genom att förbättra annars otillräcklig och/eller ofullständig preklinisk bedömning av förmodade DMT.

Även om framgångsrik läkemedelsutveckling för AD-PD-spektrumsjukdomar otvivelaktigt hindras av en nuvarande brist på förståelse för orsakerna och tidiga processer som leder till sjukdomsdebut, fokuserar denna översikt på bristerna i prekliniska forskningsstudier i samband med sjukdomsmodellsystem. \

Vi ger en översikt över nuvarande in vitro- och in vivo-system för modellering av AD och PD i prekliniska studier, lyfter fram deras fördelar och begränsningar och diskuterar behovet av förbättrade modeller för att utveckla framgångsrika DMT.

I överensstämmelse med detta perspektiv förespråkar denna recension för en försiktig och genomtänkt övergång bort från djurmodeller av åldersrelaterade NDDs och mot humaninducerade pluripotenta stamcellsmodeller (hiPSC) för att underlätta prekliniska studier med förbättrad prediktiv validitet för framtida DMT. Slutligen ger vi en uppdaterad bedömning av nuvarande hiPSC-teknologier och utforskar framtida riktningar för hiPSC-modeller.

In vivo-modeller: det aktuella tillståndet för PD- och AD-djurmodellerEn översikt över in vivo-modelleringsmetoder

En mängd olika modellorganismer har använts i studien av AD och PD, allt från enkla ryggradslösa djur, såsom C. elegans, till däggdjur av högre ordning, såsom icke-mänskliga primater.9,15

Simpleinvertebrate-modeller presenterar ett kraftfullt ramverk för att bedöma nya farmakologiska och genetiska interventionsstrategier, och erbjuder fördelarna med låg kostnad och möjligheten att screena hundratals potentiellt terapeutiska föreningar parallellt; ryggradslösa nervsystemet är dock inte tillräckligt komplext för att modellera den regionspecifika neurodegeneration som observerats vid AD och PD, och ryggradslösa djur kan inte uppvisa sjukdomsrelaterade beteendestörningar.

Som sådana används ryggradslösa djur vanligtvis för att testa den initiala livsdugligheten hos nya föreningar för att verka på sjukdomsrelevanta vägar, och de som befinns vara effektiva går över till däggdjursbaserade modeller för säkerhetsprofilering och bedömning av terapeutisk effekt.

De primära djurmodellerna som används i detta skede av preklinisk testning är möss och råttor, och experimentella resultat från dessa gnagarbaserade studier tjänar ofta som grund för att avgöra om en potentiell terapeutisk behandling kommer att gå vidare till kliniska prövningar på människa. Trots årtionden av potentiellt lovande prekliniska studier på gnagare finns det för närvarande inga effektiva DMT för AD och PD.

Gnagare erbjuder flera möjligheter att modellera NDD. Viktigast av allt är att gnagare är kompletta organismer med en åldrande hjärna, och deras nervsystem uppvisar en generell hierarkisk organisation som liknar den som observeras hos människor.

Närmare bestämt är närvaron av ananatomiskt distinkt substantia nigra (SN) som ger DA för att stödja funktionen hos ett striatalbaserat motorsystem väsentligt för att modellera PD-beteende,10 medan ett basalt framhjärnebaserat kolinergiskt system som tillhandahåller acetylkolin till hippocampus (HP) och cortex för att stödja inlärning och minne är avgörande för modellering av AD.16

En annan nyckelfunktion hos gnagarens nervsystem är förmågan att manifestera de cellulära patologier som observerats vid AD och PD, nämligen felveckade proteinaggregat som bildar intra- och extracellulära inneslutningar som kollektivt kallas proteopatier.17

Tillsammans gör närvaron av analog neural arkitektur och cellulära vägar gnagare till en attraktiv modell för att studera sjukdomsrelevanta processer inom ramen för funktionella neurala kretsar och komplexa beteenden. Dessutom erbjuder gnagare flera ekonomiska och experimentella fördelar jämfört med högre ordningens däggdjur, såsom icke-mänskliga primater. Specifikt är gnagarstudier relativt billigare, har kortare tidslinje och kräver färre godkännanden.

Men trots att de har förmågan att visa dessa anatomiska och patologiska egenskaper i en omfattning, har AD- och PD-gnagarmodeller som återger alla kliniska och patologiska egenskaper samtidigt ännu inte utvecklats.

Årtionden av forskning har visat att de mekanismer som driver sjukdomsdrag i gnagarmodeller inte nödvändigtvis är vanliga för naturligt förekommande sjukdomar hos människor.18,19

Denna begränsning är sannolikt kopplad till det faktum att gnagare inte lever tillräckligt länge för att naturligt utveckla åldersrelaterade NDDs, och följaktligen måste dessa egenskaper experimentellt induceras på avsevärt komprimerade tidsskalor, vilket är olik hur de manifesterar sig i mänskliga populationer.

På liknande sätt utsätts inte laboratoriedjur för miljöfaktorer under decennier av en livslängd som människor. Gnagarbaserade modeller av AD och PD kan grovt delas in i två klasser baserat på den metod som används för att inducera sjukdomsrelaterade fenotyper: transgena och kemiska toxinbaserade modeller.

Transgena modeller av AD

Orsaken till AD är dåligt förstådd; emellertid observeras flera patologiska egenskaper konsekvent hos AD-patienter. Patologiska kännetecken på molekylär nivå inkluderar extracellulära senila plack sammansatta av olösliga Ab-peptider och intraneuronala neurofibrillarytangles (NFT) som huvudsakligen består av det mikrotubuli-associerade proteinet tau, som har blivit hyperfosforylerat.20,21

Dessa cellulära fenotyper leder till utbredd neuronal förlust i diffusa hjärnregioner, inklusive HP, hjärnbarken, cingulate gyrus, thalamus, amygdala, basala ganglier och vissa delar av hjärnstammen.22

Neuronaldeath orsakar kognitiva och beteendemässiga störningar, framför allt minnesbrister. Således skulle en ideal djurmodell av AD uppvisa dessa molekylära och cellulära patologiska egenskaper och leda till kognitiva försämringar i minnet och andra beteenden.

Den familjära, eller autosomalt dominanta, formen av AD är resultatet av mutationer i generna amyloidprekursorprotein (APP), presenilin 1 (PSEN1) eller presenilin 2 (PSEN2), som alla spelar en roll i metabolismen av Ab, en kärnkomponenten i extracellulära plack.19

Nästan 200 AD-musmodeller har utvecklats hittills (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), med de vanligaste manipulationerna inriktade på APPor PSEN1-gener.23 AD transgena modeller som bär sådana mutationer erbjuder forskare möjligheten att inducera kliniska egenskaper genom att manipulera gener associerade med den familjerelaterade formen av sjukdomen (tabell 1); denna form av AD står emellertid för mindre än 1 % av alla kliniska fall, och omfattningen av involvering av dessa gener i dem, en mycket vanligare, sporadisk form är fortfarande oklart.24

De flesta av dessa modeller är baserade på aspekter av amyloidhypotesen, med det primära målet att generera avvikande ackumulering av Ab-peptider för att reproducera de extracellulära plack som är karakteristiska för AD.

Modeller baserade på punktmutationer och överuttryck av APP eller PSEN uppvisar vissa brister i inlärning och minne, och flera generationer av modeller visade en förbättring av förmågan att modellera senil plackbildning (tabell 1).

Men praktiskt taget ingen av dessa modeller kan reproducera ackumuleringen av NFT, och neurodegenerationsfenotypen är i allmänhet blygsam med ett mönster av neuronal förlust som skiljer sig från det som observerades i AD.25–27. Andra ansträngningar för att generera AD-transgena musmodeller har fokuserat på mänskligt MAPT-uttryck. , genen som kodar för tau, som är den primära komponenten av NFTs.28

Tillsammans visade dessa modeller att manipulation av MAPT-genen kan påskynda tau-hyperfosforylering och aggregation, vilket resulterar i NFT-bildning, vilket orsakar ett kliniskt relevant mönster av neuronal förlust; emellertid misslyckas dessa modeller med att reproducera ackumuleringen av Ab och bildandet av plack29 (tabell 1).

Således har transgena modeller baserade på manipulation av AD-associerade gener hittills misslyckats med att samtidigt reproducera de viktigaste kännetecknen för AD, och deras relevans för sporadiska former av sjukdomen är fortfarande oklar. Dessutom är relevansen av dessa modeller begränsad också på grund av överuttryck av de muterade transgenerna, vilket inte återspeglar fysiologiska nivåer.

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har avslöjat över 25 olika genetiska loci associerade med risk för att utveckla LOAD, den primära sporadiska formen av sjukdomen; dock har ingen av de familjerelaterade generna relaterade till Ab-metabolism som anges ovan identifierats som medför risk för att utveckla LOAD. Apolipoprotein E(APOE) är den starkaste och mest reproducerbara genetiska riskfaktorn för LOAD.53

APOE-genen ger upphov till tre APOE-allelvarianter: e2, e3 och e4, definierade av två SNP: rs429358 och rs7412.54 Sedan dess första upptäckt har APOE studerats omfattande av multipelgrupper; dock har dess faktiska roll i hälsa och mekanistiska förklaringar till dess avvikande funktion i samband med AD ännu inte fastställts.

Flera APOE-transgena modeller har utvecklats för att utforska interaktionen mellan APOE och autosomalt dominanta länkade gener, såsom APP (tabell 1). Introduktion av human APOE har tidigare visat sig skjuta upp avsättning av Ab i transgena möss som uttrycker familjära AD (FAD) mutationer (fAD-Tg möss), inklusive 5xfAD-Tg möss, som överuttrycker mutant humant Ab(A4) prekursorprotein 695 (APP) med Svenska (K670N,M671L), Florida (I716V) och London (V717I) fAD-mutationer, förutom human PSEN1 som innehåller de två fAD-mutationerna, M146L och L286V.55

Viktigt är att dessa modeller etablerar en experimentell koppling mellan APOE och familjekopplade AD-gener genom att visa att APOE differentiellt reglerar flera aspekter av Abackumulation.

Interaktionen mellan APOE och MAPT har också varit föremål för undersökning, varvid närvaron av APOEε4allelvarianten har visat sig signifikant förvärra tau-medierad neurodegeneration i en P301S tau transgen musmodell, vilket visar att APOE också kan påverka tau-patogenes och neurodegeneration oberoende av Ab patologi.37

Sammantaget gör det historiska fokuset för transgen AD-modellering på autosomalt dominanta former av sjukdomen, som representerar mindre än 1% av AD-fallen, via manipulation av familjekopplade gener, deras relevans för den stora majoriteten av kliniska patienter oklart.

Sammantaget är de primära problemen med nuvarande transgena modeller av AD antalet och komplexiteten hos gener som är involverade och en brist på tydlig förståelse av deras roller i sjukdomsetiologi, vilket gör det svårt att veta hur eller när man ska manipulera dessa mål för att troget reproducera AD-patologier, vilket återspeglas. i det nuvarande misslyckandet med att generera en befintlig modell som samtidigt återger alla kännetecknande kliniska kännetecken för sjukdomen när de manifesterar sig hos mänskliga patienter.

Många av de transgena AD-modellerna är framgångsrika i att överuttrycka Ab-peptider eller tau-proteiner oberoende och efterföljande bildning av senila plack respektive NFT, men praktiskt taget inga modeller hittills kan reproducera båda dessa egenskaper parallellt, 56 mycket mindre troget reproducera de observerade mönstren av neuronalloss och efterföljande beteendestörningar som följd.

For more information:1950477648nn@gamil.com