The Prognostic Value Of Pentraxin-3 in COVID-19 Patients: A Systematic Review And Meta-Analysis Of Mortality Incident

Abstrakt:Under de senaste tre åren har mänskligheten stått inför en av de allvarligaste hälsonödsituationerna på grund av den globala spridningen av coronaviruset (COVID-19). I det här scenariot är forskningen om tillförlitliga biomarkörer för dödlighet från covid-19 ett primärt mål. Pentraxin 3 (PTX3), ett mycket konserverat protein med medfödd immunitet, verkar vara associerat med ett sämre utfall av sjukdomen. Baserat på ovanstående utvärderade denna systematiska översyn och metaanalys den prognostiska potentialen för PTX3 vid COVID-19-sjukdom. Vi inkluderade 12 kliniska studier som utvärderade PTX3 hos covid-19-patienter. Från vår forskning fann vi ökade PTX3-nivåer jämfört med friska försökspersoner, och särskilt var PTX3 ännu mer förstärkt i svår covid-19 snarare än icke-svåra fall. Dessutom utförde vi en metaanalys för att fastställa om det fanns skillnader mellan ICU och icke-ICU COVID-19-patienter i PTX3-relaterade dödsfall. Vi kombinerade 5 studier för totalt 543 ICU vs 515 icke-ICU-patienter. Vi fann hög signifikans PTX3-relaterad död hos ICU COVID-19 sjukhusindivider (184 av 543) jämfört med icke-ICU (37 av 515), med en total effekt ELLER: 11,30 [2. 00, 63,73];p = 0.006. Sammanfattningsvis undersökte vi PTX3 som en tillförlitlig markör för dåliga resultat efter covid-19-infektion samt som en prediktor för inlagda patienters stratifiering.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Nyckelordds: Pentraxin-3 (PTX3); COVID-19; SARS-CoV-2; dödlighet; immunopatologi

1. Introduktion

SARS-CoV-2-virus tillhör Coronaviridae-familjen, en underfamilj av Orthocoronavirinae och kan strukturellt definieras som ett hölje med positiv sens enkelsträngat RNA-virus [1–3]. Under de senaste tre åren har spridningen av SARS-CoV-2 lett till en av de allvarligaste folkhälsosituationerna i världen, känd som pandemin Coronavirus (COVID-19). COVID-19 infektionssjukdom, som först rapporterades i staden Wuhan (Kina) i december 2019, har snabbt spridit sig till resten av världen och Världshälsoorganisationen (WHO) förklarade covid{11}}-pandemin den 11 mars 2020 [4]. De vanligaste kliniska manifestationerna, efter en inkubationstid på 2 till 14 dagar (median 5 dagar), är heterogena och kan avsevärt variera i gravitation mellan patienter, allt från helt asymtomatisk sjukdom till fall associerade med milda eller måttliga influensaliknande symtom som t.ex. hosta, feber, myalgi, huvudvärk, dyspné, halsont, diarré, illamående, kräkningar, förlust av smak och lukt. Dödligheten har uppskattats till i genomsnitt 5 %, men risken för allvarlig/kritisk infektion och död ökar med åldern och vid förekomst av komorbiditeter, såsom hjärt-kärlsjukdomar, diabetes, högt blodtryck, kroniska luftvägssjukdomar, cancer, etc. [5]. Dessutom kan många genetiska och icke-genetiska tillstånd hos varje individ påverka resultatet, vilket innebär att människor löper hög risk att utveckla en viss svårighetsgrad under infektionen.

cistanche växthöjande immunförsvar

Hittills har några av de huvudsakliga kliniska problemen relaterade till covid-19 delvis mildrats genom förfining av tillgängliga farmakologiska medel. I synnerhet har den snabba utvecklingen av vacciner och den snabba profylaxen av en stor del av befolkningen i detta avseende varit en nästan aldrig tidigare skådad prestation inom modern medicin. Litteraturdata som frågade efter vacciners effektivitet (51 studier från 14 länder), visade hur vaccination mot covid-19 gav en betydande, kraftfull och långvarig skyddande effekt både för sjukhusvistelse, sjukhusinläggning på intensivvårdsavdelningar (ICU) och dödsfall av covid-19 [6]. Trots alla dessa framgångar utgör covid-19-pandemin fortfarande flera betydande utmaningar. Den mest relevanta oro relaterad till pandemins fortsatta ihållande representeras av utbrottet av nya virala varianter med större smittsamhet eller dödlighet, eller mindre känslighet för de för närvarande tillgängliga terapeutiska medlen [7]. Det krävs fortfarande ansträngningar för att bättre förstå de patofysiologiska mekanismerna för covid-19 såväl som immunsvaret mot ett ständigt föränderligt virus, för att identifiera nya farmakologiska verktyg och för att hitta tillförlitliga prognostiska prediktorer för sjukdomen och/eller förekomst av långsiktiga förändringar. Pentraxin-3 (PTX3), en viktig komponent i humoral medfödd immunitet, har erkänts i resistens mot utvalda patogener och reglering av inflammation [8,9]. PTX3 tillhör pentraxinsuperfamiljen, en evolutionärt konserverad grupp av proteiner med väsentliga roller i igenkännandet av själv- och icke-självantigener. Likheten med kort pentraxin C-reaktivt protein (CRP) föranledde undersökningar av användbarheten av PTX3 som en markör i olika mänskliga tillstånd av infektiöst eller inflammatoriskt ursprung. Till skillnad från CRP, som huvudsakligen produceras av levern som svar på interleukin (IL)-6 under den akuta fasresponsen [10], produceras PTX3 snabbt av flera celltyper, inklusive myeloidceller, endotelceller och respiratoriska epitelceller celler, särskilt som svar på IL-1, tumörnekrosfaktor, mikrobiella molekyler och vävnadsskada [8,9]. Lokal produktion av olika celltyper vid inflammatoriska platser och frisättning av det förbildade proteinet av neutrofiler som svar på primära pro-inflammatoriska cytokiner eller mikrobiell igenkänning förklarar snabbheten hos PTX3-ökningen under dessa tillstånd. Bland dess roller i organismen är PTX3 involverad i igenkännandet och elimineringen av patogener, fungerar som en opsonin och stimulerar därför fagocytos [11]. PTX3 förstärker signifikant neutrofilrespons [12], vilket bidrar till förbättring och förlängning av det inflammatoriska svaret. Denna aktivitet beror strikt på aktiveringen av den alternativa komplementvägen, främst genom bindningen av komplementreceptorn 3 (CD11b/CD18) [12]. PTX3 kan interagera med komplementkomponenten 1q (C1q) [13], efter en kalciumoberoende mekanism, och därigenom inducera aktiveringen av den klassiska komplementvägen. Således, även om PTX3 kan bidra till eliminering av patogener, kan det också förvärra svårighetsgraden av patologiska inflammatoriska svar [14]. Organismens avvikande svar på infektion kan leda till ett tillstånd som systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS), som i svåra fall kan leda till sepsis. För att bekräfta detta har höga plasmakoncentrationer av PTX3 associerats med sjukdomens svårighetsgrad och dödlighet i olika patologiska tillstånd [15,16]. PTX3 har visat sig fungera som en biomarkör för sjukdomsaktivitet vid inflammatoriska tillstånd som involverar kärlbädden, från ateroskleros till vaskulit [16,17] och immunitetsförändringar också. Immunsystemet är avgörande för att skydda organismen och effektivt svara på virala luftvägsinfektioner och i detta avseende gör SARS-CoV-2-infektion inget undantag. Immunceller är försedda med en uppsättning specifika extracellulära och cytosoliska receptorer, dvs Toll-like receptors (TLR), RIG-like receptors (RLRs), NOD-like receptors (NLRs), och saknas i melanom 2 (AIM2)-liknande receptorer (ALR), vilket gör det möjligt för dem att tidigt svara på ospecifika inflammatoriska signaler, såsom patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs). Efter interaktionen med dessa virala stimuli uppstår ett specifikt immunsvar, med frisättning av en uppsjö av lösliga faktorer, cytokiner, kemokiner och komplementsystemet [18]. Flera bevis har tillhandahållits som visar att immunologiskt minne av SARS-CoV-2 kan bestå även längre än 6 månader efter infektion [19,20]. Studier som specifikt utvärderade immunminne mot SARS-CoV-2 visade faktiskt att minnes-CD4+ T-celler och minnes-CD8+ T-celler kunde detekteras 6 månader efter infektion hos 90 % och 70 % av konvalescenta patienter respektive minnes B-celler hos nästan alla patienter inom samma tidsram [19,20]. Utöver ovanstående immunologiska minne finns det bevis för att SARS-CoV-2-infektion kan inducera långvariga immunsvarsavvikelser som förblir detekterbara 11 månader efter infektion [21], vilket också orsakar en tydlig förändring i CD{{80} } och CD8+-celler 3 månader efter infektion [22]. Denna kliniska bild, känd som post-COVID-19 syndrom, inkluderar en mängd olika neurologiska, kardiovaskulära, autoinflammatoriska, njur- och endokrina manifestationer, som kan kvarstå i flera månader [23].

Med tanke på PTX3-mönstret verkar det ha ökat under covid-19-sjukdomen, och så höga nivåer var kopplade till en större risk för dödlighet [24]. Således kan PTX3 vara en möjlig prediktor för patienternas kliniska förlopp efter infektionen. Andra studier föreslår PTX3 som en diskriminerande faktor för sjukhusstratifiering, vilket indikerar hur dess höga nivåer skulle vara relaterade till en mer sannolik intensivvårdsinläggning än till andra avdelningar. Den specifika effekten av PTX3 på covid-19-progression är dock fortfarande oklar på grund av bristen på stora multicenterstudier samt de få studierna i litteraturen på grund av den korta tiden från pandemin. Huruvida PTX3 har prognostiskt värde och uppenbar klinisk betydelse måste därför fortfarande definieras. Denna systematiska översikt syftade till att bedöma PTX3-värdet som en diagnostisk och prognostisk faktor vid COVID-19-infektion och även diskutera, genom kvantitativ metod (metaanalys) den relaterade ökningen av dödligheten hos olika sjukhuspatienter. De korrekta utvärderingarna av PTX3-nivåer hos covid-19-patienter kan vara användbara för att ge ett nytt perspektiv för klinisk praxis och uppföljning.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Metoder

2.1. Metoder

PubMed (MEDLINE) och Embase (OVID) bibliografiska databaser granskades för litteratursökningen. Vi använde The Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols (PRISMA-P) som riktlinjer för att redovisa studiernas forskningsstrategi. APC och AA utförde den bibliografiska sökningen baserat på behörighetskriterierna som sammanfattas i Tabell 1 och beaktade endast artiklar skrivna på engelska.

Tabell 1. Beskrivning av behörighetskriterier.

Två innehållsexperter (MC och EE) utformade sökstrategin och övervakade studien. Inga geografiska uteslutningskriterier eller tillfälliga begränsningar infördes. I PubMed (MEDLINE) och Embase (OVID) undersöktes termer relaterade till PTX3 och COVID-19 med hjälp av specifika nyckelord som anges i Tabell 2.

Tabell 2. Nyckelordskombinationer som används under sökstrategin.

2.2. Studieval

Efter sökningar i PubMed (MEDLINE) och Embase (OVID) tog vi bort dubbletter och sedan granskade två recensionsförfattare (APC och AA) individuellt titlarna och sammanfattningarna av alla identifierade poster för att ta bort artiklar som inte var relevanta. Följaktligen undersökte vi fulltextartiklarna för att välja de poster som bäst motsvarade behörighetskriterierna; motstridiga åsikter löstes genom medling av en tredje recensionsförfattare (EE). Dataextraktionen från de inkluderade artiklarna utfördes av två författare (APC och AA). Från de 12 inkluderade studierna samlade vi in ​​följande data: titel, författare(r), publiceringsår, studieupptagningsområde (dvs geografisk zon), studiepopulation (dvs olika populationer av covid-patienter eller friska försökspersoner, ICU vs. icke -ICU).

2.3. Bedömning av risk för partiskhet

Kvaliteten på kvalificerade poster som beskrivs i denna systematiska granskning utvärderades individuellt av två granskare (APC och AA) med hjälp av Newcastle Ottawa-skalan (NOS; se tilläggstabell S1) som tidigare beskrivits [25,26]. Baserat på denna bedömning klassificerades studiens värde som lågt, medelhögt eller högt. Olikheter i partituruppgifter löstes genom att en tredje recensionsförfattare (EE) involverades. Efter författarnas utvärderingar ansågs ingen av artiklarna ha hög risk för partiskhet.

2.4. Datasyntesmetoder för metaanalys

För statistisk analys i den kvantitativa syntesen använde vi ett mått på oddskvot (OR) och modellen med slumpmässiga effekter med Mantel-Haenszel-metoden. Till slut fick vi poolade uppskattningar av varianteffekten (OR) med det tillhörande 95% konfidensintervall (CI). Heterogeniteten uppskattades genom en grafisk undersökning av skogsområdena och bedömdes sedan med hjälp av I2-statistiken som tidigare beskrivits [25,26]. Review Manager (Rev Man. Version 5.4. Köpenhamn: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) användes för att utföra metaanalysen av den erhållna datan.

3. Resultat och diskussion

3.1. Resultat från systematisk sökning

Vi illustrerade hela screeningsprocessen i figur 1 genom PRISMA-P-flödesschemat. Under det första steget av sökningen genom att använda de ovan nämnda nyckelorden identifierade vi 2390 poster i databaserna PubMed (MEDLINE) och Embase (OVID). Efter att ha tagit bort dubbletter fick vi 1359 poster, som analyserades efter titel och abstrakt för att utvärdera deras behörighet. Vi uteslöt 1326 artiklar efter att ha läst titeln och sammanfattningen eftersom de inte var relevanta för vår recensionsfråga. Sedan granskade vi den fullständiga texten av 33 artiklar för kvalificering, exklusive 21 poster eftersom de inte matchade de fastställda inkluderings- och exkluderingskriterierna. Vi inkluderade 12 studier i vår systematiska översikt som visas av PRISMA-flödesschemat som rapporterats i figur 1 sedan vi utvärderade PTX3 hos covid-19-patienter, och specifikt jämförde covid-19-patienter med friska försökspersoner eller analyserade PTX3-nivåer i stratifieringen av covid{14}} på sjukhus. Vi utförde också en metaanalys av incidensen av dödlighet relaterad till PTX3-nivåer hos olika covid{17}}-patienter på sjukhus. För detta ändamål, från 12 studier inkluderade i den systematiska översikten, valde vi endast 5 poster som bedömde PTX3-nivåer på ICU jämfört med icke-ICU-patienter.

Figur 1. PRISMA flödesdiagram. Figuren beskriver varje steg i sökstrategin och screeningen, all process utfördes enligt PRISMA-P riktlinjer

3.2. Utvärdering av inkluderade studier i den systematiska granskningen

I varje inkluderad studie utvärderades PTX3-nivåer genom laboratorietester vid sjukhusinläggning. Sammantaget var PTX3-värdena signifikant högre hos COVID-19-patienter än hos friska försökspersoner, vilket betecknar en förändring av den immunoinflammatoriska processen efter infektion där PTX3 kunde fungera som den huvudsakliga drivkraften. Vidare, genom att analysera stratifieringen av sjukhuspatienter (i studierna där den presenterades), noterade vi att PTX3 ökade avsevärt hos ICU-patienter som krävde mekanisk ventilation och adekvat vård med tanke på det livshotande tillståndet. PTX3-nivåerna var något lägre hos patienter som togs in på andra avdelningar. PTX3-värden sammanfattas i tabell 3 medan den detaljerade beskrivningen av de inkluderade studierna presenteras i avsnittet Diskussion.

Tabell 3. Tabell som sammanfattar de artiklar som ingår i den systematiska översikten och relaterade PTX3-nivåer i olika ämnen.

Tabell 3. Forts.

Tabell 3. Forts.

3.3. Metaanalys av dödlighetsincidensen bland olika covid-19-populationer

Från den screening som utfördes för att identifiera studier som kvalificerade för metaanalys, matchade endast fem poster inklusionskriterierna (kvantitativ bedömning av PTX3 på ICU vs icke-ICU-inlagda patienter). I de inkluderade studierna hade PTX3 föreslagits som en möjlig prognostisk faktor hos covid-19-patienter, och dess nivåer hade fastställts genom rutinmässiga laboratorietester.

Dessa fem artiklar belyste PTX3 som en prediktor för graden av sjukhusvistelse, och därmed var dess höga värden ofta relaterade till patienter som behövde mekanisk ventilation och vård på ICU. Med tanke på dessa antaganden ville vi genom kvantitativ analys undersöka graden av dödlighet bland covid-19-patienter som tagits in på intensivvårdsavdelningen, och jämföra dem med icke-ICU. Som visas i skogsdiagrammet (Figur 2), varierar yttersta randområdena mellan 2,40–236,47, och även om heterogeniteten var betydande (I2=86%), var den totala OR 11,30 (95 % KI: 2.{{13} }–63,73) och testet för total effekt var p=0.006. Detta resultat avslöjade en kraftfull statistisk signifikans, vilket indikerar den markant ökade dödligheten för ICU-patienter jämfört med icke-ICU, vilket visar att höga nivåer av PTX3 hos covid-19-patienter som lades in på ICU förutom att förutse graden av sjukhusvistelse är också en pålitlig prediktor för patienternas död.

Figur 2. Skogsplott över studierna som ingår i den kvantitativa syntesen. Skogsplotten beskriver mortalitetsincidensen mellan ICU och icke-ICU-patienter där PTX3-nivåer bedömdes. Patienternas död kallas händelser jämfört med det totala antalet försökspersoner. Kvadrater visar effektuppskattningen (OR) med storleken på varje blå kvadrat som motsvarar vikten som ges till varje studie i metaanalysen. Horisontella linjer representerar de 95 % CI som motsvarar varje effektuppskattning. Den svarta diamanten representerar den totala effekten av intervention med dess bredd som representerar den totala 95% CI. I2-statistiken representerar ett mått på heterogenitet. Total effekt ELLER: 11.30 [2.00, 63.73]; p=0.006.

PTX3 framstod som en stark oberoende dödsprediktor bättre än konventionella biomarkörer som CRP och IL-6. Genom att utföra en övergripande bedömning av de fem studierna som ingår i metaanalysen kan endast PTX3 föreslås som en korrekt prognostisk faktor, vilket leder till konsekventa och statistiskt signifikanta resultat, till skillnad från CRP och IL-6 som var variabel och ibland svagt förknippad med dödlighet. Dessa data är verkligen värda ytterligare kliniska undersökningar.

3.4. Diskussion

SARS-CoV-2 är ansvarig för covid-19-pandemisjukdomen. Viruset kan rikta sig mot andningssystemet, sprida sig från människa till människa via andningsdroppar från infekterade försökspersoner [39]. Från ett fåtal lokaliserade fall i slutet av 2019 har sjukdomen snabbt spridit sig över hela planeten under de första månaderna av 2020. Den 13 januari 2023 rapporterar officiella data från WHO 661.545.258 bekräftade fall av covid{{11 }}, inklusive 6.700.519 dödsfall.

En av de primära mekanismerna för allvarliga kliniska komplikationer är det avvikande inflammatoriska svaret till följd av den snabba virusreplikationen i alveolarcellerna, som utlöser ett initialt Th1-svar och en efterföljande massiv lungvävnadsinfiltration av makrofager och neutrofiler samt utsöndring av pro- inflammatoriska cytokiner [40]. Denna patologiska process, känd som "cytokinstorm", bidrar till allvarliga och livshotande lung- och extrapulmonella komplikationer, vilket i slutändan leder till ett tillstånd av multiorgansvikt [41,42]. En föreslagen patogen hypotes tyder på att ett förlängt inflammatoriskt tillstånd associerat med cytokinhyperutsöndring kan vara ansvarigt för ett tillstånd av måttlig latent inflammation, vilket i sin tur kan leda till kroniska inflammationsrelaterade symtom [43]. Bedömningen av humorala medfödda immunitetsmolekyler, såsom PTX3, i samband med COVID-19-sjukdomen, kan vara användbar för att övervaka prognosen.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Därför syftade denna systematiska översikt till att analysera och sammanfatta det prognostiska värdet av PTX3 hos covid-19-patienter, och även belysa de relaterade kliniska resultaten hos olika covid-19-patienter på sjukhus. Även om spridningen av covid-19 är begränsad till bara tre år, hittade vi flera artiklar som analyserade PTX3-proteinets roll hos drabbade patienter. De kvalificerade framstegen indikerade den potentiella betydelsen av PTX3 som en tillförlitlig prognostisk faktor hos covid-19-patienter såväl som i olika grader av sjukdomens svårighetsgrad, såsom ICU jämfört med icke-ICU-patienter. Brunetta et al. bedömde förekomsten av PTX3 hos patienter med covid-19 [28]. Författarna genomförde studien på två kohorter av patienter, den första bestod av 96 försökspersoner som togs in på Humanitas Clinical and Research Center (Milano, Italien), den andra oberoende kohorten av 54 individer som togs in på ASST Papa Giovanni XXIII (Bergamo, Italien) . Ökande plasmakoncentrationer av PTX3 upptäcktes hos 96 COVID-19-patienter (median 17,3 ng/mL; p < 0.0001) tillsammans med en avsevärd ökning av IL-6-innehållet (p {{ 21}}.017), medan CRP-utvärdering inte visade framträdande resultat (p=0.082). I själva verket, bland de olika inflammatoriska markörerna som analyserades, framträdde PTX3 som en stark oberoende prediktor för 28-dagarsdödlighet i multivariat analys [28]. PTX3-nivåer verkade högre hos döda patienter jämfört med överlevande individer (median 39,8 ng/ml), men även hos intensivvårdspatienter jämfört med avdelningspatienter [28]. Dessa data validerades ytterligare i en kohort på 54 patienter, PTX3 resulterade i en bättre prediktor för dödlighet (p=0.026) än CRP (p=0.203) och IL-6 ( sid=0.099) [28]. Genc et al. utvärderade det prediktiva värdet av PTX3 vid COVID-19-lunginflammation [31]. Studien utfördes på 88 bekräftade covid-19-patienter, varav 59 senare visade sig vara överlevande och 29 icke-överlevande [31]. Mycket höga nivåer av PTX3 hittades hos alla covid-19-individer med en median på 3,66 ng/ml; dessutom var sådana nivåer signifikant högre hos icke-överlevande jämfört med överlevande (p=0.045) [31]. Kukla och kollegor uppskattade flera biokemiska parametrar, inklusive PTX3, med hjälp av immunoenzymatiska metoder [34]. För detta ändamål inkluderades 70 bekräftade covid-19-patienter (43 kvinnor och 27 män) och 20 friska frivilliga (10 kvinnor och 10 män) i studien [34]. I de första analyserna mellan COVID-19 (2337,7 pg/mL) och icke-COVID-19 (2030,9 pg/mL) försökspersoner, identifierades små PTX3-skillnader, även om de inte var statistiskt signifikanta (p {{77} }.55) [34]. Medan, enligt tidigare resultat, detekterades konsekventa PTX3-serumkoncentrationer hos de 9 COVID-19-patienterna som behövde intensivvård (4768,9 pg/ml) jämfört med 61 patienter som inte behövde det (2278,2 pg/mL) [34] . Författarna rapporterade dock ingen skillnad i PTX3-koncentration mellan lunginflammationspatienter och friska försökspersoner. I ICU-kohorten som analyserades av Gutmann et al., framkom PTX3, bestämd med ELISA, som ett protein positivt associerat med COVID-19-dödlighet [32]. Populationen bestod av 123 covid-patienter, varav 78 var intensivvårdsavdelningar och 45 var icke-invånare. Bland de 78 på ICU överlevde 60 och 18 dog efter infektion [32]. Kontrollgruppen bestod av 55 icke-COVID{103}}-patienter, bland dessa var 25 inlagda på ICU-enheten medan 30 var icke-ICU [32]. Med tanke på analysen av ICU-sjukhusavdelningen, hos icke-överlevande covid{109}}-patienter, var PTX3 avsevärt förhöjd (4,93 ng/ml) jämfört med nivåer av överlevande patienter som var 2,16 ng/ml [32]. PTX3 driver covid{117}}-infektioner mot mer kroniska och mer handikappande tillstånd. Följaktligen leder ökningen till både en större risk att utveckla covid-19-lunginflammation (lunginflammation: 2,92 ng/ml kontra ingen lunginflammation: 2,28 ng/ml) och en större risk för sjukhusvistelse på ICU-avdelningar (ICU-vård: 4,77 ng/ml vs ingen intensivvård: 2,30 ng/ml) [35]. Moulana och kollegor fann förhöjda nivåer av PTX3 i serumet från livshotande covid{130}}-patienter. Av de totalt 98 försökspersoner som inkluderades i studien, var 14 patienter inlagda på ICU, 59 patienter var inlagda på sjukhus utanför ICU-avdelningarna och 25 försökspersoner representerar den friska kontrollgruppen [37]. Från data erhållna med ELISA-kit utfört på serumprover, hade ICU-patienter högre nivåer av PTX3 jämfört med icke-ICU-patienter (1957 ± 1769 pg/mL mot 1220 ± 1784 pg/mL) eller friska försökspersoner (1957 ± 1769 pg/ ml vs. 275 ± 167 pg/ml) [37]. En överlappande trend upptäcktes i studien av Assandri et al., faktiskt visade patienter som lades in på intensivvårdsavdelningen högre PTX3-koncentrationer jämfört med icke-ICU-patienter (medianvärde 35,86 ng/ml mot 10,61 ng/ml) [27]. Kontrollindivider visade en median på 2,30 ng/ml [27]. Dessutom lyfte författarna fram den högre noggrannheten hos PTX3 jämfört med CRP, laktatdehydrogenas (LD) och ferritin vid identifiering av intensivvårdspatienter. Dessutom, från laboratorietestresultat från inskrivna patienter, framträdde PTX3 som en av de mest tillförlitliga, till skillnad från andra rutinmässigt använda inflammatoriska markörer som IL-6 (s=0.551). Således var det ogynnsamma resultatet på den allmänna avdelningen och ICU associerat med förändringar i koncentrationer av PTX3, vilket fördjupades i en prospektiv kohortstudie av de Bruin et al. [29]. PTX3 var en pålitlig biomarkör både för att förutsäga ogynnsamma utfall på den allmänna avdelningen och även förknippade med dödsfall på intensivvårdsavdelningen [29]. Å andra sidan hittades ingen signifikant variation i CRP-nivåer mellan överlevande och icke-överlevande i ICU-kohorten (s=0.24), vilket framhäver den stora variationen hos denna biomarkör när det gäller att förutsäga dödlighet i covid{{170} } problem.

Därför bidrar den här studien till karakteriseringen av det kliniska förloppet hos patienter med PTX{{{{20}}}}relaterat allvarlig covid-19. I denna komplexa kliniska bild spelar flera vägar in, inklusive kemotaxi och interleukinproduktion, men också endotelial dysfunktion, komplementsystemet och immunotrombosis. Alla dessa faktorer, om de inte hålls under kontroll genom adekvat profylax, gör covid-19 till en mycket oförutsägbar sjukdom, som är baserad på interindividuell mottaglighet som sträcker sig från asymtomatisk till andningssvikt eller död. Mätning av PTX3 inom 4 dagar efter inläggning visade sig vara ett prediktivt värde för mekanisk ventilation och 30-dagars mortalitet jämfört med kliniska parametrar och andra inflammationsmarkörer [33]. Som Hansen och kollegor påpekade var mediankoncentrationen av PTX3 vid inläggning hos dödsfallspatienter 19,5 ng/ml (IQR: 12,5–33,3) jämfört med 6,6 ng/mL (IQR 2,9–12,3) (p < 0.{{38 }}001) för överlevande [33], samt IL-6-nivåer ledde till ökade icke-överlevande jämfört med överlevande (p < 0.{{93 }}001). Annars upptäcktes ingen signifikant förändring i CRP-värden (p=0.18). De senaste framstegen, förutom att bekräfta de tidigare insikterna, har belyst PTX3:s inblandning i aktiveringen och regleringen av komplementsystemet samtidigt som det har upprepat dess viktiga roll i patogenesen av COVID-19. PTX3-plasmanivåer var signifikant associerade med covid-19 svårighetsgrad och dödlighet (p < 0,05) [30]. Den svåra gruppen hade högre PTX3-nivåer (median: 987,0 pg/ml) jämfört med den måttliga gruppen (median: 570,5 pg/mL) (p=0.0004) [30]. PTX3-nivåerna vid inläggningen observerades vara 3,3 gånger högre hos patienter som dog än hos de som överlevde (2233 pg/mL [n=25] mot 663,2 pg/mL [n=144], p < 0,0001 ) [30]. Dessutom har Feitosa et al. föreslog att PTX3-nivåer var signifikant korrelerade med IL-6, IL-8, IL-10, CRP, totala leukocyter, neutrofil-till-lymfocytförhållande, urea, kreatinin, ferritin, sjukhusets längd vistelse, och högre andningsfrekvens (p < 0,05) [30]. PTX3 var associerad med risken för patienternas död (per 10 ng/ml, HR 1,08; 95 %CI 1,04–1,11; p < 0,001) och i förhållandet död/mekanisk ventilation (HR 1,04; 95 %CI 1,01–1,07; p=0.011), oberoende av andra prediktorer för dödlighet på sjukhus, inklusive ålder, Charlson Comorbidity Index, D-dimer och CRP som bedömts av Lapadula och kollegor [36]. Patienter med PTX3-nivåer över det optimala gränsvärdet på 39,32 ng/ml hade signifikant högre dödlighet än de andra (55 % vs. 8 %, p < 0,001) [36]. Faktum är att i multivariat analys av dödsfall var PTX3 den mest signifikanta faktorn jämfört med CRP eller D-dimer [36]. Dessutom hittades högre PTX3 plasmanivåer hos 14 patienter med efterföljande trombotiska komplikationer [36]. Sulicka-Grodzicka et al., på ett sätt som överensstämmer med tidigare arbete, fann högre nivåer av PTX3 hos patienter med svår covid{104}} än hos icke-svår covid-19 [38]. Författarna utvärderade sekvensen av inflammatoriska svar vid akut covid-19 genom en 28-dagsuppföljning, och upptäckte att upplösningen av inflammation i gruppen med måttlig/svår SARS-CoV2-infektion var associerad med minskad PTX3 serumkoncentrationer [38]. Författarna utförde en tidsförloppsanalys av PTX3 på dag 1, dag 7 och dag 28 efter infektion [38]. Deras resultat visade en konstant och progressiv minskning av PTX3 från dag 1 till dag 28 [38]. Å andra sidan, vid analys av inflammatoriska markörer mellan icke-svår covid-19 och svår covid-19, var PTX3 signifikant endast på dag 1, till skillnad från TNF och IL-1, som också ökade med 28 dagar efter infektion [38]. På liknande sätt har Hansen et al. rapporterade PTX3-nivåer över tid för covid{134}}-patientöverlevande och icke-överlevande under 14 dagar efter sjukhusinläggning, med något annorlunda kinetik [33]. Med tanke på att de flesta av de inkluderade studierna inte utför en 28-dagars uppföljningsanalys, tror vi att framtida studier behövs för att fastställa en långsiktig kurs för PTX3 för att ge mer konsekventa slutsatser. PTX-3-nivåer ökar vanligtvis efter 6–8 timmar efter den inflammatoriska processen och kan resultera i frisättning av vissa cytokiner som kan orsaka en förlängd cytokinstorm [31]. Annars är det nödvändigt att vänta mer än en och en halv dag på en ökning av andra biomarkörer som CRP för att utlösa inflammation [31]. Av dessa uttalanden verkar den tidiga uppregleringen av PTX3 bland andra inflammatoriska markörer tydligt, och antar alltså hur dess minskning kan vara associerad med covid{148}}-upplösning. Om vi ​​utförligt undersöker våra resultat verkar PTX3 vara den mest konsekventa biomarkören för att bestämma sjukdomsutfallet jämfört med andra kända biomarkörer, som CRP eller IL-6. Till skillnad från PTX3 har bedömningen av CRP eller IL-6 bland de olika kohorterna av cohort-19-patienter faktiskt inte alltid lett till statistiskt signifikanta resultat, vilket avslöjar den höga heterogeniteten i resultaten för dessa två biomarkörer.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Kombinationen av 5 studier i metaanalys resulterade i totalt 543 ICU jämfört med 515 icke-ICU-patienter. Den utförda metaanalysen visar att det finns en signifikant ökning av dödligheten hos ICU-patienter (184 av 543) jämfört med icke-ICU-patienter (37 av 515); ELLER: 11,30 (95 % KI: 2,00–63,73; p=0,006). Denna aspekt, som framgår av de inkluderade studierna, är direkt korrelerad till ökningen av serum PTX3, som därför, förutom att vara användbar för att förutsäga patientens sjukhusstratifiering, också utgör en prediktor för dödsfall. Vissa begränsningar måste dock tas upp i denna studie, för det första de få inkluderade studierna. De insamlade fynden kan utsättas för potentiell bias på grund av olika variabler. Vi inkluderade studier baserade på patienter med cohort-19-kohorter som kan skilja sig åt vad gäller ålder, kön, etnicitet, virusvarianter och andra kliniska komplikationer, såväl som individuella farmakologiska behandlingar. Till exempel, bland de inkluderade posterna, var tidpunkten för provtagningen heterogen och de experimentella procedurerna med olika känslighet kan ha använts för att detektera PTX3-nivåer. Snarare presenterade ingen av de inkluderade studierna könsspecifik stratifiering, så vi kunde inte utföra subgruppsanalys genom att använda denna parameter. Dessutom analyserades inte några potentiella biomarkörer, så den direkta jämförelsen med andra konventionella eller inte konventionella biomarkörer inkluderades inte i denna studie. Trots flera faktorer som kan påverka de kliniska resultaten av covid-19-sjukdomen är vår fråga fortfarande giltig för att definiera om PTX3 kan vara en användbar prognostisk faktor för att övervaka sjukdomens svårighetsgrad och dödlighet. Faktum är att även om det tidigare hade visats att cirkulerande PTX3-nivåer uppvisade en icke-signifikant skillnad mellan covid-19-patienter på ICU och icke-ICU [44], verkar deras korrelation med PTX3-relaterad död helt annorlunda, vilket stöds av våra resultat. Med tanke på den jämförbara nivån av samsjuklighet mellan de två grupperna i de flesta av de inkluderade studierna, vidhåller vi att framtida kliniska utvärderingar bör undersöka möjliga PTX3-drivna immuninflammatoriska korssamtal som kan skilja sig mellan ICU och icke-ICU-patienter. Samtidigt bidrar våra resultat till den kliniska översikten av PTX3:s roll i covid-19 ogynnsamma utfall, och främjar också de potentiella fördelarna med immunterapimetoden för covid-19-patienter liknande vad som tidigare exponerats inom onkologin fält [45].

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

4. Sammanfattningar

Sammantaget lyfter de data som diskuteras i denna systematiska översikt och undersökts i metaanalysen fram PTX3 som en pålitlig biomarkör för att förutsäga covid-19-relaterad död. I de 12 kvalificerade posterna var det höga uttrycket av detta protein en prediktor för dåliga kliniska resultat, ofta korrelerade med intensivvårdsinläggningar. Genom att analysera PTX3-relaterad död genom den kvantitativa metoden upptäckte vi en stark statistisk signifikans på intensivvårdsavdelningen jämfört med patienterna på den allmänna avdelningen (p=0.006). Med tanke på vikten av PTX3 för att driva på den tidiga immuninflammatoriska reaktionen som leder till en allvarligare form av covid-19-sjukdom, bör analys av den genom laboratorietester rekommenderas starkt av läkare. Framtida forskning skulle kunna karakterisera denna biomarkör på djupet i olika covid-19 kliniska bilder genom att utvärdera könsskillnader och patofysiologiska variabler tillsammans med immuninflammatoriska signalöverläggningar. Sammanfattningsvis stödde de insamlade bevisen utvecklingen av PTX3-inriktade läkemedelsterapier som ett lovande tillvägagångssätt för att dämpa det inflammatoriska svaret hos covid-19-patienter.

Referenser

1. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R.; et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Harcourt, J.; Tamin, A.; Lu, X.; Kamili, S.; Sakthivel, SK; Murray, J.; Queen, K.; Tao, Y.; Paden, CR; Zhang, J.; et al. Isolering och karakterisering av SARS-CoV-2 från den första amerikanska covid-19-patienten. bioRxiv 2020. [CrossRef]

3. Zheng, J. SARS-CoV-2: An Emerging Coronavirus that Causes a Global Threat. Int. J. Biol. Sci. 2020, 16, 1678–1685. [CrossRef] [PubMed]

4. Guo, YR; Cao, QD; Hong, ZS; Tan, YY; Chen, SD; Jin, HJ; Tan, KS; Wang, DY; Yan, Y. Ursprunget, överföringen och kliniska behandlingar mot utbrottet av coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) – En uppdatering om status. Mil. Med. Res. 2020, 7, 11. [CrossRef]

5. Li, LQ; Huang, T.; Wang, YQ; Wang, ZP; Liang, Y.; Huang, TB; Zhang, HY; Sun, W.; Wang, Y. COVID-19 patienters kliniska egenskaper, utskrivningsfrekvens och dödlighetsfrekvens i metaanalys. J. Med. Virol. 2020, 92, 577–583. [CrossRef]

6. Zheng, C.; Shao, W.; Chen, X.; Zhang, B.; Wang, G.; Zhang, W. Verklig effektivitet av covid-19-vacciner: En litteraturgenomgång och metaanalys. Int. J. Infect. Dis. 2022, 114, 252–260. [CrossRef]

7. Forchette, L.; Sebastian, W.; Liu, T. En omfattande genomgång av covid-19 virologi, vacciner, varianter och terapier. Curr. Med. Sci. 2021, 41, 1037–1051. [CrossRef]

8. Garlanda, C.; Bottazzi, B.; Magrini, E.; Inforzato, A.; Mantovani, A. PTX3, en Humoral Pattern Recognition Molecule, i medfödd immunitet, vävnadsreparation och cancer. Physiol. Rev. 2018, 98, 623–639. [CrossRef]

9. Bottazzi, B.; Doni, A.; Garlanda, C.; Mantovani, A. En integrerad syn på humoral medfödd immunitet: Pentraxins som ett paradigm. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28, 157–183. [CrossRef]

10. Pepys, MB The Pentraxins 1975–2018: Serendipity, Diagnostics and Drugs. Främre. Immunol. 2018, 9, 2382. [CrossRef]

11. Magrini, E.; Mantovani, A.; Garlanda, C. Den dubbla komplexiteten av PTX3 i hälsa och sjukdom: en balansgång? Trender Mol. Med. 2016, 22, 497–510. [CrossRef] [PubMed]

12. Porte, R.; Davoudian, S.; Asgari, F.; Parente, R.; Mantovani, A.; Garlanda, C.; Bottazzi, B. The Long Pentraxin PTX3 som en humoral medfödd immunitetsfunktionell spelare och biomarkör för infektioner och sepsis. Främre. Immunol. 2019, 10, 794. [CrossRef] [PubMed]

13. Garlanda, C.; Bottazzi, B.; Bastone, A.; Mantovani, A. Pentraxins vid korsningen mellan medfödd immunitet, inflammation, matrisavlagring och kvinnlig fertilitet. Annu. Rev. Immunol. 2005, 23, 337–366. [CrossRef] [PubMed]

14. Daigo, K.; Mantovani, A.; Bottazzi, B. Yin-yang av lång pentraxin PTX3 i inflammation och immunitet. Immunol. Lett. 2014, 161, 38–43. [CrossRef]

15. Caironi, P.; Masson, S.; Mauri, T.; Bottazzi, B.; Leone, R.; Magnoli, M.; Barlera, S.; Mamprin, F.; Fedele, A.; Mantovani, A.; et al. Pentraxin 3 hos patienter med svår sepsis eller chock: ALBIOS-studien. Eur. J. Clin. Undersök. 2017, 47, 73–83. [CrossRef]

16. Jenny, NS; Arnold, AM; Kuller, LH; Tracy, RP; Psaty, BM Associations of pentraxin 3 with cardiovascular disease and all-case death: The Cardiovascular Health Study. Åderförkalkning. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 594–599. [CrossRef]

17. Ramirez, GA; Rovere-Querini, P.; Blasi, M.; Sartorelli, S.; Di Chio, MC; Baldini, M.; De Lorenzo, R.; Bozzolo, EP; Leone, R.; Mantovani, A.; et al. PTX3 fångar upp vaskulär inflammation vid systemiska immunförmedlade sjukdomar. Främre. Immunol. 2019, 10, 1135. [CrossRef]

18. Tiyo, BT; Schmitz, GJH; Ortega, MM; da Silva, LT; de Almeida, A.; Oshiro, TM; Duarte, A. Vad händer med immunsystemet efter vaccination eller återhämtning från covid-19? Life 2021, 11, 1152. [CrossRef]

19. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologiskt minne mot SARS-CoV-2 bedömt i upp till 8 månader efter infektion. Science 2021, 371, eabf4063. [CrossRef] 20. Zuo, J.; Dowell, AC; Pearce, H.; Verma, K.; Long, HM; Begum, J.; Aiano, F.; Amin-Chowdhury, Z.; Hoschler, K.; Brooks, T.; et al. Robust SARS-CoV{10}}specifik T-cellsimmunitet bibehålls 6 månader efter primär infektion. Nat. Immunol. 2021, 22, 620–626. [CrossRef]

21. Turner, JS; Kim, W.; Kalaidina, E.; Goss, CW; Rauseo, AM; Schmitz, AJ; Hansen, L.; Haile, A.; Klebert, MK; Pusic, I.; et al. SARS-CoV-2-infektion inducerar långlivade benmärgsplasmaceller hos människor. Nature 2021, 595, 421–425. [CrossRef] [PubMed]

22. Wiech, M.; Chroscicki, P.; Swatler, J.; Stepnik, D.; De Biasi, S.; Hampel, M.; Brewinska-Olchowik, M.; Maliszewska, A.; Sklinda, K.; Durlik, M.; et al. Ombyggnad av T-cellsdynamik under långvarig covid är beroende av svårighetsgraden av SARS-CoV-2-infektion. Främre. Immunol. 2022, 13, 886431. [CrossRef] [PubMed]

23. Raveendran, AV; Jayadevan, R.; Sashidharan, S. Long COVID: En översikt. Diabetes Metab. Syndr. 2021, 15, 869–875. [CrossRef] [PubMed]

24. Margiana, R.; Sharma, SK; Khan, BI; Alameri, AA; Opulencia, MJC; Hammid, AT; Hamza, TA; Babakulov, SK; Abdelbasset, WK; Jawhar, ZH The pathogenicity of COVID-19 and the role of pentraxin-3: En uppdaterad översiktsstudie. Patol. Res. Öva. 2022, 238, 154128. [CrossRef]

25. Ardizzone, A.; Capra, AP; Mondello, S.; Briuglia, S.; La Rosa, MA; Campolo, M.; Esposito, E. H1299R Variant i faktor V och återkommande graviditetsförlust: En systematisk granskning och metaanalysprotokoll. Gener 2022, 13, 1019. [CrossRef]

26. Capra, AP; Ardizzone, A.; Briuglia, S.; La Rosa, MA; Mondello, S.; Campolo, M.; Esposito, E. En systematisk genomgång och metaanalys av sambandet mellan FV H1299R-varianten och risken för återkommande graviditetsförlust. Biology 2022, 11, 1608. [CrossRef]

27. Assandri, R.; Accordino, S.; Canetta, C.; Buscarini, E.; Scartabellati, A.; Tolassi, C.; Serana, F. Long pentraxin 3 som markör för covid-19 svårighetsgrad: bevis och perspektiv. Biochem. Med. 2022, 32, 020901. [CrossRef]

28. Brunetta, E.; Folci, M.; Bottazzi, B.; De Santis, M.; Gritti, G.; Protti, A.; Mapelli, SN; Bonovas, S.; Piovani, D.; Leone, R.; et al. Makrofaguttryck och prognostisk betydelse av det långa pentraxinet PTX3 vid COVID-19. Nat. Immunol. 2021, 22, 19–24. [CrossRef]

29. de Bruin, S.; Bos, LD; van Roon, MA; Tuip-de Boer, AM; Schuurman, AR; Koel-Simmelinck, MJA; Bogaard, HJ; Tuinman, PR; van Agtmael, MA; Hamann, J.; et al. Kliniska egenskaper och prognostiska faktorer i Covid-19: En prospektiv kohortstudie. EBioMedicine 2021, 67, 103378. [CrossRef]

30. Feitosa, TA; Sa, MVDS; Pereira, VC; Cavalcante, MKDA; Pereira, VRA; da Costa Armstrong, A.; do Carmo, RF Association of polymorphisms in long pentraxin 3 och dess plasmanivåer med COVID-19 svårighetsgrad. Clin. Exp. Med. 2022, 1–9. [CrossRef]

31. Genc, ​​AB; Yaylaci, S.; Dheir, H.; Genc, ​​AC; Issever, K.; Cekic, D.; Kocayigit, H.; Cokluk, E.; Karacan, A.; Sekeroglu, MR; et al. Den prediktiva och diagnostiska noggrannheten för lång pentraxin-3 vid covid-19-lunginflammation. Turk. J. Med. Sci. 2021, 51, 448–453. [CrossRef] [PubMed]

32. Gutmann, C.; Takov, K.; Burnap, SA; Singh, B.; Ali, H.; Theofilatos, K.; Reed, E.; Hasman, M.; Nabeebaccus, A.; Fish, M.; et al. SARS-CoV-2 RNAemi och proteomiska banor informerar om prognostisering hos COVID-19-patienter som är inlagda på intensivvård. Nat. Commun. 2021, 12, 3406. [CrossRef] [PubMed]

33. Hansen, CB; Sandholdt, H.; Möller, MEE; Perez-Alos, L.; Pedersen, L.; Israelsen, SB; Garred, P.; Benfield, T. Förutsägelse av andningssvikt och dödlighet hos COVID-19-patienter som använder Long Pentraxin PTX3. J. Innate Immun. 2022, 14, 493–501. [CrossRef] [PubMed]

34. Kukla, M.; Menzyk, T.; Dembinski, M.; Winiarski, M.; Garlicki, A.; Bociaga-Jasik, M.; Skonieczna, M.; Hudy, D.; Maziarz, B.; Kusnierz-Cabala, B.; et al. Fetuin-A-brist men inte Pentraxin 3, FGF-21 eller Irisin, predisponerar för allvarligare covid-19-kurs. Biomolecules 2021, 11, 1422. [CrossRef]

35. Kusnierz-Cabala, B.; Maziarz, B.; Dumnicka, P.; Dembinski, M.; Kapusta, M.; Bociaga-Jasik, M.; Winiarski, M.; Garlicki, A.; Grodzicki, T.; Kukla, M. Diagnostic Significance of Serum Galectin-3 in Hospitalized Patients with COVID-19—A Preliminary Study. Biomolecules 2021, 11, 1136. [CrossRef]

36. Lapadula, G.; Leone, R.; Bernasconi, DP; Biondi, A.; Rossi, E.; D'Angio, M.; Bottazzi, B.; Bettini, LR; Beretta, I.; Garlanda, C.; et al. Långa nivåer av pentraxin 3 (PTX3) förutsäger död, intubation och trombotiska händelser bland inlagda patienter med covid-19. Främre. Immunol. 2022, 13, 933960. [CrossRef]

37. Moulana, Z.; Bagherzadeh, M.; Mirzakhani, M.; Rostami, A.; Mohammadnia-Afrouzi, M.; Shahbazi, M. Ökade nivåer av serum Pentraxin 3 hos patienter med kritiska coronavirussjukdomar-2019. Environ. Sci. Förorena. Res. Int. 2022, 29, 85569–85573. [CrossRef]

38. Sulicka-Grodzicka, J.; Surdacki, A.; Surmiak, M.; Sanak, M.; Wizner, B.; Sydor, W.; Bociaga-Jasik, M.; Strach, M.; Korkosz, M.; Skladany, L.; et al. Chemerin som en potentiell markör för upplösning av inflammation vid covid-19-infektion. Biomedicines 2022, 10, 2462. [CrossRef]

39. Rothan, HA; Byrareddy, SN Epidemiologin och patogenesen av utbrottet av coronavirussjukdom (COVID-19). J. Autoimmun. 2020, 109, 102433. [CrossRef]

40. Hu, B.; Huang, S.; Yin, L. Cytokinstormen och covid-19. J. Med. Virol. 2021, 93, 250–256. [CrossRef]

41. Gupta, A.; Madhavan, MV; Sehgal, K.; Nair, N.; Mahajan, S.; Sehrawat, TS; Bikdeli, B.; Ahluwalia, N.; Ausiello, JC; Wan, EY; et al. Extrapulmonella manifestationer av covid-19. Nat. Med. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef] [PubMed]

42. Rahman, S.; Montero, MTV; Rowe, K.; Kirton, R.; Kunik, F., Jr. Epidemiologi, patogenes, kliniska presentationer, diagnos och behandling av covid-19: En genomgång av aktuella bevis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2021, 14, 601–621. [CrossRef] [PubMed]

43. Castanares-Zapatero, D.; Chalon, P.; Kohn, L.; Dauvrin, M.; Detollenaere, J.; de Noordhout, CM; Primus-de Jong, C.; Cleemput, I.; Van den Heede, K. Patofysiologi och mekanism för lång COVID: En omfattande recension. Ann. Med. 2022, 54, 1473–1487. [CrossRef] [PubMed]

44. Ke, Y.; Wu, K.; Shen, C.; Zhu, Y.; Xu, C.; Li, Q.; Hu, J.; Liu, S. Clinical Utility of Circulating Pentraxin 3 as a Prognostic Biomarker in Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. Infektera. Dis. Ther. 2023, 12, 67–80. [CrossRef]

45. Zhou, Z.; Zhou, X.; Yang, Y.; Wang, L.; Wu, Z. Pan-Cancer Analysis of Pentraxin 3: A Potential Biomarker of COVID-19. Cancers 2022, 14, 4438. [CrossRef] [PubMed]