Rollen för glukagonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA) i diabetesrelaterade neurodegenerativa sjukdomar Del 1

Abstrakt:

Nya kliniska riktlinjer har betonat vikten av screening för kognitiv funktionsnedsättning hos äldre vuxna med diabetes, men det råder fortfarande en bristande förståelse för läkemedelsbehandlingen. Glukagonliknande peptid 1-receptoragonister (GLP-1 RA) används i stor utsträckning vid behandling av typ 2-diabetes och potentiella tillämpningar kan innefatta behandling av fetma såväl som tilläggsbehandling av typ 1-diabetes mellitus i kombination med insulin .
Allt fler bevis tyder på att GLP-1 RA har potential att behandla neurodegenerativa sjukdomar, särskilt diabetesrelaterad Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD). Här granskar vi de molekylära mekanismerna för de neuroprotektiva effekterna av GLP-1 RA i diabetesrelaterade degenerativa sjukdomar, inklusive AD och PD, och deras potentiella effekter.

Alzheimers sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som uppstår gradvis med åldern. Det påverkar individers kognitiva förmåga. Den vanligaste manifestationen är den gradvisa minnesförlusten. Denna sjukdom är en av de vanligaste som drabbar den äldre befolkningen och är av stor oro för patienter och deras familjer.

Men även vid en så allvarlig sjukdom är den enda trösten att sjuka gamla människor fortfarande kan behålla sitt minne genom vissa metoder. Detta inkluderar bland annat fysisk träning, att vara social och ett pan-positivt tänkesätt.

En positiv inställning till livet är till stor hjälp för äldres hälsa och minnesåterhämtning. Forskning visar att ett positivt tänkesätt är kopplat till bättre fysisk och psykisk hälsa och ju mer positivt tänkesätt desto starkare är individens fysiska kondition och immunförsvar. Detta kan också minska paniken och ångesten hos patienterna, vilket ger dem mer självförtroende att möta detta slingrande och tunga sjukdomsförlopp.

Dessutom är det mycket viktigt att upprätthålla en god hälsa. Måttlig fysisk träning hjälper till att upprätthålla hälsan hos individen, hur man utvecklar vanan att träna i ett tidigt skede och anpassar sig till en viss vardagsmiljö är mycket viktigt. Tvärtom är långvarig brist på motion lätt att orsaka sjukdomar, och ohälsosamma levnadsvanor som fetma och rökning kan också orsaka skada på människokroppen.

Kort sagt, även om Alzheimers sjukdom är en utmanande sjukdom, med patienternas kontinuerliga ansträngningar, kan den upprätthållas genom fysisk träning, bibehålla en positiv social och optimistisk attityd, såväl som flera kognitiva förmågastester. Minna och minska symtomen så mycket som möjligt, så att de får mer livskvalitet. Ur denna synvinkel måste vi förbättra vårt minne. Cistanche kan avsevärt hjälpa oss att förbättra minnet, eftersom Cistanche också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivån av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är viktiga för minne och inlärning. Det är väldigt viktigt. Dessutom kan kött också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Nyckelord:

Glukagonliknande peptid-1, diabetes mellitus, Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, kognition.

Introduktion

Typ 2-diabetes mellitus är en grupp metabola sjukdomar som kännetecknas av hyperglykemi orsakad av relativt otillräcklig insulinutsöndring. Det uppskattas att cirka 415 miljoner människor hade diabetes under 2015, och denna siffra kan fortsätta att stiga till 642 miljoner år 2040.1 Diabetesrelaterad neurodegenerativ sjukdom (ND) är av särskild betydelse på grund av den kognitiva försämring som den orsakar hos äldre patienter med typ 2 diabetes.

Risken för lindrig kognitiv funktionsnedsättning (upp till 60 %) och demens (50–100 %) är högre hos patienter med typ 2-diabetes än hos patienter utan.2 Nya kliniska riktlinjer har betonat vikten av screening för kognitiv funktionsnedsättning hos äldre vuxna. med diabetes;3 men det finns fortfarande en brist på förståelse för läkemedelsbehandling.

Därför är ett brådskande mål att utveckla effektiva neuroprotektiva läkemedel som verkar på de vanliga mekanismerna för diabetesrelaterade ND och därigenom bromsar sjukdomsförloppet.

Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) är ett 30-aminosyrapeptidhormon som produceras i tarmepitelial endokrina L-celler genom bearbetning av proglukagon.4 GLP-1 används ofta i behandling av typ 2-diabetes eftersom det inte bara kontrollerar blodsockret utan också kan minska kroppsvikten. Framtida användningar av GLP-1 kan också inkludera behandling av fetma, såväl som tilläggsbehandling av typ 1-diabetes mellitus i kombination med insulin.5 Naturligt GLP-1 bryts ned inom 2–3 minuter i cirkulationen, vilket i hög grad begränsar dess effekter.

Olika GLP-1-receptoragonister (GLP-1 RA) har utvecklats för att ge långtidseffekter. GLP-1 RA fungerar genom att aktivera GLP-1-receptorn (GLP-1R), och GLP-1R är brett lokaliserat i hela hjärnan.6,7 Förmågan hos GLP -1 och dess agonister för att passera blod-hjärnbarriären8–10 antyder dess terapeutiska potential för ND.

Ett stort antal studier har visat den neuroprotektiva förmågan hos GLP-1 RA, vilket resulterar i förbättring av kognitiv och icke-kognitiv dysfunktion i det centrala nervsystemet (CNS).

De föreslagna mekanismerna för diabetesrelaterade ND inkluderar cerebral insulinresistens (IR), vaskulär endotelial dysfunktion, inflammation, blod-hjärnbarriärskada, vit substanssjukdom av vaskulärt ursprung, demyelinisering och axonal förlust och peroxidativ membranskada.11

Bland dessa mekanismer kan hjärnans IR spela en primär roll, och det är värt att notera att neurologiska komplikationer redan kan uppstå med prediabetes IR.12 Oxidativ stress,13 mitokondriell dysfunktion,14 och endoplasmatisk retikulum (ER) stress15 är alla involverade i NDs inducerade av hjärnans IR.

I den här recensionen diskuterar vi de samlade bevisen om effekterna av GLP-1 RA i diabetesrelaterade ND.

GLP-1 RA och dess samband med hjärninsulinresistens

Hjärn-IR kan definieras som hjärncellers misslyckande att svara på insulin, och bristen på respons kan bero på nedreglering av insulinreceptorer, oförmåga hos insulinreceptorer att binda insulin eller felaktig aktivering av insulinsignalkaskaden.16

Insulinreceptorer är fördelade över hela hjärnan men har den högsta koncentrationen i luktbulben, hjärnbarken, hypotalamus, hippocampus och cerebellum.17 Insulin binder till insulinreceptorn, fosforylerar insulinreceptorsubstratet (IRS), aktiverar fosfoinositiden{{1 }} kinas (PI3K) och mitogenaktiverat kinas (MAPK) vägar, och modifierar aktiviteten hos flera nedströms effektorer.

PI3K aktiverar proteinkinas B (Akt), som inaktiverar flera viktiga substratproteiner, såsom glykogensyntaskinas 3 (GSK-3 )18 och forkhead box O,19 och aktiverar däggdjursmålet för rapamycin (mTOR).20 Som en Resultatet är att det modulerar vissa cellulära processer, såsom cellöverlevnad, proliferation, apoptos, proteinsyntes, inflammation, ER-stress, mitokondriell funktion och autofagi vid neurodegenerativa störningar.18–20

Akt främjar också B-cellslymfom 2 och B-cellslymfom extra stor transkription genom att aktivera cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) respons element-bindande protein (CREB).21 Därefter reglerar det inlärning, minne,22 och neuronöverlevnad.23 MAPK reglerar olika cellulära aktiviteter inklusive proliferation, differentiering, apoptos eller överlevnad, inflammation och medfödd immunitet.24 Försämring av insulinsignalering är vanligt vid diabetesrelaterade NDs.

GLP1-R är en klass BG-proteinkopplad receptor,25 och dess uttryck har rapporterats i hjärnbarken, särskilt de occipital- och frontalloberna, hypotalamus och thalamus, medan lägre nivåer finns i caudate putamen, globus pallidus och hippocampus.21 GLP-1 och dess RA passerar blod-hjärnbarriären, med exendin-4 anses vara ett av de bästa baserat på hjärninflödet, procentandelen av att nå hjärnan som ackumuleras i hjärnans parenkym, och procentandel av den systemiska dosen tas per gram hjärnvävnad.8

Små mängder GLP-1 kan också produceras av preproglukagonneuroner, lokaliserade i nucleus tractus solitarii i hjärnstammen26,27 och projiceras till andra hjärnregioner, såsom kärnorna i hypotalamus, inklusive de bågformade och paraventrikulära kärnorna. 28 Vid diabetes eller fetmarelaterad IR kan GLP-1-sekretionen i hjärnan29 och periferierna30 försämras, vilket kan bidra till den patogena förändringen i neurodegeneration och kognitiv försämring; dock kan exogent GLP-1 hjälpa till att behandla dessa sjukdomar.

När GLP-1 binder till receptorn aktiveras adenosincyklas och intracellulär cAMP ökar, vilket aktiverar proteinkinas A (PKA) och PI3K. Nedströmsvägarna är huvudsakligen PI3K- och MAPK-vägarna; därför är GLP-1-signalerings- och insulinsignaleringsvägarna likartade och delvis överlappande (Figur 1).

Följaktligen ökar exogena läkemedel som verkar på GLP-1R insulinkänsligheten, möjligen för att GLP-1R-stimulering kompenserar för en del av den försämrade insulinsignaleringen. Bland dessa läkemedel har liraglutid rapporterats ha neuroprotektiva effekter genom att förbättra skador på insulinvägen. In vitro-experiment visade att det vände fosforyleringsstatusen för IRS1, Akt och GSK-3 och minskade beta-amyloidbildning och tau-hyperfosforylering i den humana neuroblastomcellinjen, SH-SY5Y.31 In vivo-experiment visade att liraglutid förhindrade dysregleringen av Akt och GSK-3 och Alzheimer-associerad tau-fosforylering i hjärnan hos diabetiska möss.32,33 Dessutom förhindrar det förlusten av hjärninsulinreceptorer i en modell för Alzheimers sjukdom (AD).34 Exenatid har också en liknande effekt på försämrade insulinsignaleringsvägar.35,36

GLP-1 RA och mitokondriell dysfunktion och/eller oxidativ stress

Mitokondrier är de viktigaste energiproduktionssystemen för de flesta eukaryota celler och ansvarar för energiomvandling, trikarboxylsyracykel, oxidativ fosforylering, kalciumlagring etc. Mitokondriell dysfunktion har negativa effekter på kroppen och tros vara en viktig faktor vid åldrande och sjukdom . Det har visat sig att insulinreceptornockoutmöss visar minskad mitokondriell oxidativ fosforyleringsaktivitet.37 Onormal mitokondriell kalciumtransport observerades i myokardiet och den viscerala fettvävnaden hos feta möss.38,39

I hippocampusvävnaden hos typ 2-diabetiska möss ökade uttrycket av mitokondriellt dynaminrelaterat protein 1 (Drp1), medan hämning av Drp1 återställde neuronal funktion.40 I diabetiska modeller, peroxisomproliferatoraktiverad receptor c coactivator 1a (PGC{{8) }}a), en viktig faktor i diabetisk mitokondriell biosyntes, visar sig ofta vara onormalt uttryckt, medan PGC-1a är avgörande för synaptisk tillväxt och CNS-funktion.

Minskade nivåer av det mitokondriella autofagi-associerade proteinet Parkin i substantia nigra kan bidra till utvecklingen av Parkinsons sjukdom (PD) hos db/db-möss och dietframkallade diabetiska möss med hög fetthalt.41 Som diskuterats ovan, mitokondriell dysfunktion (mitokondriell bioenergetik) , kalciumbuffring) och mitokondriella kvalitetskontrollsystem (mitokondriell dynamik, mitofagi, mitokondriell biogenes) kan vara involverade i de patologiska mekanismerna för diabetesrelaterade ND.

Oxidativ stress hänvisar till ett tillstånd av obalans mellan oxidation och antioxidanteffekter i kroppen, vilket gynnar oxidation, vilket leder till inflammatorisk infiltration av neutrofiler, ökad proteasesöndring och produktion av ett stort antal oxidativa mellanprodukter. Mitokondrier är nyckelplatser för aerob metabolism och produktion av reaktiva syrearter (ROS) i celler och är också en av de viktigaste organellerna relaterade till oxidativ stress.

Vissa experter tror att cerebral IR är resultatet av ceramidackumulering i hjärnvävnad, och ROS-överproduktion uppstår på grund av metabola abnormiteter som åtföljer perifer IR och försämrad mitokondriell aktivitet i IR-hjärnan.13 Studier har visat att ROS kan orsaka åldersrelaterad synaptisk förlust och i slutändan kognitiv försämring,42 där ROS-interaktioner med inflammation kan spela en roll.

Oxidativa produkter, inklusive lipid- och proteinoxidation, är promotorer för hjärninflammation.43 Nukleär transkriptionsfaktor-KB (NF-KB) Inflammatorisk vägsignalering spelar en nyckelroll för att reglera mängden ROS i cellen.44 Överdriven ROS kan hämma IRS1-aktivering genom att aktivera inflammationsrelaterat proteinkinas C, hämmare kappa B-kinas (IKK ), c-Jun N-terminalt kinas (JNK) och p38 MAPK, och därigenom förvärra IR,45 och skapa en ond cirkel.

I nervsystemet är den reglerande effekten av GLP-1 RA på mitokondriell funktion och oxidativ stress involverad i remissionen av diabetesrelaterade ND.

Vid diabetesrelaterad AD främjar GLP-1 mitokondriell biogenes och antioxidantsystemet genom att reglera PGC-1en signalväg in vivo för att direkt reversera tau-hyperfosforylering.46 GLP-1({{5 }}) (amid) reducerade förhöjda nivåer av mitokondriehärledd ROS i hippocampus hos AD-modell (APP/PS1) möss.47

Exendin-4 ökade signifikant amyloidprotein (A)-inducerad minskning av mitokondriell funktion, integritet, andningskontrollhastighet och mitokondriell P/O-kvot i alla hjärnregioner och minskad A-inducerad ökning av mitokondriekomplexet enzym-I, IV- och V-aktiviteter i alla hjärnregioner.36 Exenatid förbättrade också hippocampus mitokondriell morfologi och dynamik och minskade oxidativ stress i hippocampus hos AD-modell (5xFAD) möss.48

Mekanismen genom vilken GLP-1 RA reglerar mitokondriell funktion och oxidativ stress har inte klarlagts väl. GLP-1-signalering kan förbättra mitokondriell biogenes via PGC-1a/nukleär respiratorisk faktor-1/mitokondriell transkriptionsfaktor A-signalering som regleras av adiponektin/adenosin 5'-monofosfat (AMP)-aktiverat proteinkinas (AMPK)49 och höjer uttrycket av NAD-beroende proteindeacetylas sirtuin 1 (SIRT1), vilket ökar uttrycket av Parkin, vilket leder till aktivering av mitofagi.50 Bevis tyder starkt på att GLP-1 ökar ERmitokondrierkommunikationen, vilket resulterar i högre mitokondriell aktivitet.51 Uppreglering av SIRT3-uttryck och aktivering av det extracellulära signalreglerade kinas-Yes-associerade proteinet (ERK-Yap) signalvägen, såväl som CREB/adiponectin-axeln, kan också vara involverad i skyddet av mitokondrier genom GLP{ {19}}.52,53 Förbättringen av antioxidantstress genom GLP-1-signalering verkar vara relaterad till aktiveringen av GLP-1 R/cAMP/PKA-signalvägen och nukleär faktor erytroid {{24 }}relaterad faktor 2/hem oxygenas 1 signalväg.54,55

GLP-1 RA och endoplasmatisk retikulum (ER) Stress

ER är den grundläggande organellen för syntesen av en serie viktiga biologiska molekyler, såsom proteiner, lipider (som triglycerider) och kolhydrater. ER-stress hänvisar till aktiveringen av ER-svar, såsom det oveckade proteinsvaret (UPR) och apoptossignaleringsvägen, genom ackumulering av felveckade och oveckade proteiner och störningen av kalciumbalansen efter att olika stressmedel applicerats på celler. Den tidiga rollen för UPR är att minska translation för att minska behovet av ny proteinveckning, bryta ned ovikta proteiner för att minimera skador och öka uttrycket av chaperoneproteiner för att hjälpa proteinveckning. UPR tros främja cellhomeostas.

Men om denna mekanism kvarstår kan det leda till olika metabola sjukdomar56 och NDs.57 UPR är huvudsakligen involverad i aktiveringen av tre transmembranproteiner, inositol-krävande enzym 1 (IRE-1), aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6) ) och proteinkinas R (PKR)-liknande ER-kinas (PERK). Normalt är dessa tre proteiner associerade med luminalt bindande immunoglobulinprotein (BiP), även känt som 78-kDa glukosreglerande protein (GRP78), och är inaktiva. Under stressförhållanden frigörs BiP och aktiverar därmed IRE-1-, ATF6- och PERK-signalkaskaderna.58

ER, stress spelar en roll i uppkomsten och utvecklingen av diabetes och IR i perifera vävnader som bukspottkörteln, levern, fettvävnaderna och skelettmuskulaturen.58–63 Även om några av effekterna av ER-stress är vävnadsspecifika finns det vissa gemensamma drag i skadorna på insulinsignaleringen. Under inverkan av ohälsosamma metabola faktorer (fetma, diabetes) initieras ER-stress och IRE-1 aktiveras, vilket i sin tur leder till fosforylering av IRS1 vid serin 307-resten genom att aktivera JNK, vilket försämrar insulinsignaleringen .64–66 Ett liknande mönster observerades i hjärnan.

Bevis tyder på att ER-stress ökade, vilket resulterade i försämrad insulinreceptorsignalering i hippocampus och frontala cortex hos feta råttor, vilket också orsakas av aktiveringen av JNK.67 Därför är diabetes och ER-stress onda cykler i hjärnan, och IR är nyckellänken. ER-stress är också involverat i de degenerativa hjärnförändringar som orsakas av diabetes. Förhöjt uttryck av ER-stressmarkörer, inklusive GRP78, ATF-6, X-box-bindande protein1, C/EBP homologt protein (CHOP) och fosfo-Jun N-terminalt kinas (p-JNK), var uppenbart i hippocampus CA1 hos diabetiska råttor,68 vilket i slutändan kan påverka synaptisk plasticitet.

ER, stress har alltid ansetts vara ett resultat av ND, men tidigare studier har visat att det är en mer komplex process genom att interferera med UPR för att påverka sjukdomsprogression.69 GLP-1 RA har visat sig störa UPR för att skydda mot ND. Liraglutid-behandling minskade neuroinflammation och förbättrade ER-stress i den inferior oliv av råttmodellen med åldrad Wolfram-syndrom.70 Dessutom kan den förebygga sjukdomen innan metabola symtom uppträder.71 Liraglutid kan engagera Akt och signalgivare och aktivator av transkription 3 som signalerar till gynna adaptiva svar och flytta cellöde från apoptos till överlevnad under kroniska ER-stresstillstånd i nervceller.72 Vårt team använde palmitinsyrastimulering för att inducera neuronal IR, vilket bekräftar att ER-stress är involverat i den funktionella skadan av neuroner inducerad av IR och exendin lindrar avsevärt både ER-stress och neuronal skada (data visas inte).

Det är dock inte klart hur GLP-1 RA reglerar ER-stress. Hämning av PI3K/Akt-signalvägen kan eliminera den skyddande effekten av GLP-1R genom att öka ER-stress, vilket tyder på att denna väg kan vara involverad i effekten av GLP-1 på ER-stress.73 Dessutom PKA-vägen kan också vara involverad i GLP-1, dämpa ER-stresssignalvägen och skydda celler från apoptos.74–76 Bevis tyder på att PKA-beroende skydd av GLP-1 medieras genom förbättrad ATF{{ 10}}CHOP-tillväxtstopp och DNA-skada-inducerbar gen 34 (GADD34) signalering, vilket resulterar i eukaryot initieringsfaktor 2 alfa-defosforylering och translationell återhämtning.76

Vissa forskare tror dock att exendin-4 skyddar -celler mot fria fettsyror och salubrinal-inducerad ER-stress och apoptos, inte genom ATF4-CHOP-GADD34-feedbacksignalering utan genom att förbättra cellulära försvarsmekanismer (t.ex. BiP, Bcl-2 och JunB).77 Dessutom har andra studier undersökt mekanismen genom vilken GLP-1 reglerar ER-stress. Exendin-4 förbättrar bindningen av värmechockfaktor 1 till promotorn av värmechockproteingener (HSP) genom SIRT1-medierad deacetylering, som sedan ökade uttrycket av molekylära chaperoner HSP70 och HSP40 för att lindra lipid- inducerad hepatisk ER-stress.78 ER-oxidoreduktas förmedlar de hämmande effekterna av exendin-4 på ER-stress, vilket förbättrar hyperhomocysteinemi-inducerad endoteldysfunktion.79 ER-protein 46, en ny medlem av tioredoxinfamiljen, starkt uttryckt i pankreasceller, kan förmedla GLP-1-reglering av ER-stress och därmed öka skyddet av pankreasceller.80,81 Dessa studier tyder på komplexiteten hos GLP-1 RA när det gäller att reglera ER-stress.

For more information:1950477648nn@gmail.com