Tarmmikrobiotans och metaboliters roll för att reglera immunsvaret vid läkemedelsinducerad enterit

Abstrakt

Läkemedelsinducerad enterit är en inflammatorisk sjukdom som förändrar tarmens morfologi och funktion till följd av medicinskador. Med ökningen av drogmissbruk under de senaste åren ökar därför förekomsten av drogrelaterad enterit och blir en viktig sjukdom som påverkar patienters hälsa och livskvalitet. Att belysa patogenesen av läkemedelsinducerad enterit och hitta kostnadseffektiva diagnostiska och terapeutiska verktyg har därför blivit aktuella forskningsfokus. Tarmens mikrobiota och metaboliter reglerar immunsvaret och spelar en nyckelroll i upprätthållandet av homeostas i tarmen. Många studier har funnit att många läkemedel kan framkalla störningar i tarmfloran, som är nära relaterade till utvecklingen av läkemedelsinducerad enterit. Därför analyserar detta dokument rollen av tarmmikrobiota och metaboliter för att reglera immunsvaret, och ger grundläggande forskningsriktning och kliniska referensstrategier för läkemedelsinducerad enterit, med hänsyn till befintliga tillämpningar och perspektiv.

Fördelarna med cistanche tubulosa-stärka immunförsvaret

Nyckelord: läkemedelsinducerad enterit, tarmmikrobiota, mikrobiotametaboliter, medfödd immunitet, förvärvad immunitet

Introduktion

Läkemedelsinducerad enterit är en morfologisk och funktionell förändring av tarmen efter exponering för någon farmakologisk förening (Hamdeh et al. 2021b), kliniska manifestationer inkluderar diarré, kräkningar, förstoppning, viktminskning, slemhinneblödning eller anemi, och i svåra fall, striktur , perforering, chock och till och med död (Brechmann et al. 2019). Tidigare förbises ofta hotet om läkemedelsinducerad enterit mot befolkningens hälsa, men det får gradvis stor uppmärksamhet i takt med att incidensen ökar. Prevalensen av antibiotikarelaterad diarré har rapporterats vara 23 % hos barn (Guo et al. 2019) och 25 % hos vuxna (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) identifierade att 33 % av njurtransplantationsmottagarna hade läkemedelsinducerad enterit, främst mykofenolatmofetil (MMF) kolit. Incidensen av slemhinneruptur i tunntarmen var så hög som 51 % hos dem som tog långvariga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (Hara et al. 2018). Med tanke på den allt mer utbredda användningen av mediciner har läkemedelsinducerad enterit blivit ett viktigt forskningsområde. Inför läkemedelsassocierad enterokolit utgör den ospecifika kliniska presentationen och identifieringen av det orsakande läkemedlet en utmaning att diagnostisera. Trots bekvämligheten med avbrytande tester, när symtomen kvarstår, kan läkare försöka experimentera med impopulära och dyra verktyg som markörer för inflammation och permeabilitetstestning (Grattagliano et al. 2018). För terapi finns det nackdelar med befintliga kortikosteroider, biologiska läkemedel och kirurgiska behandlingar (Chen et al. 2021). Djupgående forskning om de patogena mekanismerna för läkemedelsassocierad enterokolit kommer att bidra till att utveckla mer ekonomiska, säkra och effektiva diagnostiska och terapeutiska strategier, som har gjort avsevärda framsteg under de senaste åren. Studier har gett bevis för att interaktionen mellan tarmfloran och mediciner spelar en nyckelroll i utvecklingen av läkemedelsinducerad enterit. Tarmmikrobiotan upprätthåller tarmens homeostas genom dynamiska interaktioner med värdens medfödda och adaptiva immunsystem. Läkemedel kan dock inducera immunförstöring genom att förändra sammansättningen och funktionen av tarmfloran, vilket i sin tur orsakar tarminflammation och vävnadsskador (Grattagliano et al. 2018, Maseda och Ricciotti 2020). Därför syftar detta dokument till att diskutera mekanismen för tarmmikrobiotareglering av tarmens immunsvar vid läkemedelsinducerad enterit och den relaterade tillämpningen av forskningsframsteg för att ge teoretiskt stöd för vidare forskning.

cistan cistanche tubulosa-Behandla förstoppning

Tarmmikrobiota modulerar tarmens immunsvar

Tarmmikrobiotan består av ~100 biljoner mikroorganismer, inklusive bakterier, virus, svampar och protozoer, som främst fungerar i näringsämnesmetabolism, substanssyntes och biologiska barriärer (Di Tommaso et al. 2021) och lever i ömsesidigt fördelaktig symbios med sina värdar. i immuna, metabola, endokrina och neurologiska termer (Riccio och Rossano 2020). Tarmens immunsystem består huvudsakligen av tarmfloran, specialiserade epitelceller, mesenteriska lymfkörtlar, medfödda och adaptiva immunceller och associerade metaboliter (Vancamelbeke och Vermeire 2017).

Rikliga forskningsbevis tyder på att tarmmikrobiota spelar en avgörande roll i tarmens immunsystem (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Tarmmikrobiota och metaboliter i medfödd immunitet

Kortkedjiga fettsyror (SCFA)

SCFA är de mest förekommande härledda metaboliterna i tarmens lumen, som produceras genom anaerob fermentering av tarmmikrobiotan, inklusive acetat, propionat, butyrat, etc (Yoo et al. 2020). I medfödd immunitet hämmar SCFA uttrycket av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), tumörnekrosfaktor- (TNF-) och interleukin-6 (IL-6) i makrofager genom att aktivera G-proteinkopplade receptorer (GPCR) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Å andra sidan inducerar SCFA frisättningen av prostaglandin E2 och IL-10 från monocyter och undertrycker uttryck av monocytkemotaktisk protein-1 (MCP-1), vilket tillsammans motverkar det inflammatoriska svaret (Parada Venegas) et al. 2019). Zhang et al. (2016) fann att butyrat förstärkte IL-6 och TNF-promotoracetylering genom den hämmande effekten på histondeacetylaser (HDACs), och därigenom minskade RNA-polymeras II-bindning till promotorn och hämmade cytokinsyntes i mastceller. På ett GPR43-beroende sätt främjar SCFA uttrycket av regenererat ö-härledd protein III (RegIII) och -defensiner i musintestinala epitelceller (IEC) via det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR) och signalgivare och aktivator av transkription 3 (STAT3) signalvägar, vilket begränsar bakteriell invasion och upprätthåller mukosal homeostas (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) visade att butyrat aktiverar STAT3 på ett IL-10-receptorberoende sätt, vilket i sin tur nedreglerar uttrycket av tight junction-proteinet claudin2 (CLDN2) och minskar epitelpermeabiliteten. Genom att direkt inhibera prolylhydroxylaset domPh.D. (Ph.D.), SCFA främjar stabilt uttryck hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1 IEC IECs, för reglering av gener som CLDN1 och mucin 2 (MUC2) för att förbättra tarmbarriärfunktionen ( Wang et al. 2021a.) Dessutom reglerar SCFA också transkriptionen av mucin-gener i bägareceller för att främja produktionen av slemskiktet (Rooks och Garrett 2016).

cistanche ört-Behandla förstoppning

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tryptofanmetaboliter

Som en essentiell aminosyra kan tryptofan omvandlas av tarmfloran till metaboliter som tryptamin och indol, som i sin tur deltar i regleringen av kroppsfunktioner (Gasaly et al. 2021). Genom att aktivera arylkolvätereceptorn (AhR), minskar tryptofanmetaboliter inte bara mRNA-nivåerna av TNF- och IL-8 i IECs, och ökar mängden tight junction-proteiner (Liang et al. 2018), utan driver också utsöndring av IL-22 av grupp 3 medfödda lymfoida celler (ILC3s), som tillsammans upprätthåller intestinal homeostas (Shinde och McGaha 2018). Studien av Alexeev et al. (2018) visade också att indolpropionsyra (IPA) utövar antiinflammatoriska effekter genom intestinal epitel-IL-10L- 10-signalering på ett AhR-beroende sätt. IPA främjar också integriteten av tarmbarriären genom att aktivera pregnan X-receptorn (PXR), nedreglera intestinalt epitelial TNF-uttryck och förbättra tight junctions (Venkatesh et al. 2014). Sekundära gallsyror (SBA) Gallsyror (BA) produceras från kolesterol i levern och modifieras av tarmmikrobiotan för att producera SBA, såsom deoxicholsyra (DCA) och litokolsyra (LCA), som i sin tur spelar nyckelroller i fysiologiska förordning (Kiriyama och Nochi 2021). SBA främjar makrofagpolarisering från M1 till M2-typ genom att aktivera GPR131 och minskar uttrycket av proinflammatoriska gener som gammainterferon (IFN-) och IL-1 (Biagioli et al. 2017). Dessutom kan SBA minska IL-6-uttryck i makrofager på ett farnesoid X-receptor (FXR)-beroende sätt (Kiriyama och Nochi 2021). DCA och LCA upprätthåller epitelbarriärens integritet genom att aktivera FXR för att öka uttrycket av antimikrobiella peptider i IEC (Ding et al. 2015) (Fig. 1).

Tarmmikrobiota och metaboliter i förvärvad immunitet

SCFAs

Vid förvärvad immunitet kan butyrat uppreglera uttrycket för forkhead box p3 (Foxp3) och främja reglerande T (Tcells differentiering genom att förbättra histon H3 acetylering i T-celler (Sugihara och Kamada 2021). Genom den hämmande effekten på HDACs ökar SCFAs avsevärt transformerande tillväxtfaktor 1 (TGF 1) uttryck i IECs av specificitetsprotein 1 (SP1) transkriptionsfaktor på ett GPR43-beroende sätt, vilket främjar ackumulering och differentiering av Treg-celler i tarmen (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA inducerade också uttrycket av IL-10 och aldehyddehydrogenas 1a1 (Aldh1a1) i intestinala makrofager och dendritiska celler (DCs) genom GPR109a, vilket främjade differentieringen av T-celler till Treg-celler och inhiberar Th17-cellutveckling (Singh et al. 2014) Dessutom, för Th17-celler, främjar valeriansyra inte bara ökad IL-10-utsöndring genom att mediera förstärkningen av glykolysen utan utövar också HDAC-hämmande aktivitet för att minska IL-17 ett uttryck som hjälper till att upprätthålla tarmhomeostas (Luu et al. 2019). Butyrat aktiverar STAT3- och mTOR-vägar som medieras av PR43 och uppreglerar uttryck av B-lymfocytinducerat mognadsprotein 1 (Blimp-1) i Th1-celler, vilket i sin tur främjar IL-10-utsöndring och hämmar inflammatorisk drift i Th1-celler ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) visade att SCFA avsevärt kan öka acetylkoenzym A-nivåer och mitokondriell massa i B-celler, sedan främja palmitinsyrasyntes och öka nivåerna av cellulär metabolism för att stödja B-cellsaktivering och antikroppsproduktion. Detta görs delvis genom mTOR-vägen. SCFAs uppreglerade också uttrycket av gener som Xbp1, Irf4 och Aicda för att främja B-cellsdifferentiering (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) visade att bindningen av acetat till GPR43 i DC är avgörande för att driva produktionen av immunglobulin A (IgA) i B-celler. Luu et al. (2019) fann att valerat inte bara signifikant hämmade apoptos av regulatoriska B (Breg)-celler, utan inducerade IL-10-utsöndring från Breg-celler för att utöva antiinflammatoriska effekter, vars mekanism tros vara relaterad till förstärkt glykolys och aktivering av p38 mitogenaktiverat proteinkinas (p38 MAPK).

Tryptofanmetaboliter

Cervantes-Barragan et al. (2017) fann att den symbiotiska bakterien Lactobacillus använder tryptofanmetaboliter för att aktivera AhR i CD4+ T-celler, vilket i sin tur nedreglerar transkriptionsfaktorn ThPOK, inducerar CD4+CD8 + dubbelpositiv intraepitelial T celler för att upprätthålla tarmens homeostas. Tryptofanmetaboliter främjar också IL-22-transkription i T-celler genom aktivering av AhR, vilket bibehåller slemhinneintegriteten (Gasaly et al. 2021). Dessutom kan IPA främja typ 1 regulatorisk T (cell-cellsdifferentiering, som i sin tur utsöndrar höga nivåer av IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-mjölksyra inducerar antiinflammatoriska effekter genom att hämma polariseringen av proinflammatoriska Th17-celler på ett AhR-aktiverande sätt (Wilck et al. 2017). I likhet med bindning till AhR främjar kynurenin T-cellsdifferentiering till CD25+FoxP3+ T-celler (Mezrich) et al. 2010). Dessutom kan tryptofanmetaboliter inducera B-cellsdifferentiering på ett GPR35-beroende sätt, och därigenom främja antikroppsutsöndring (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

SBA

Hang et al. (2019) och Paik et al. visade att 3- oxoLCA och isoLCA hämmade differentieringen av proinflammatoriska Th17-celler genom att binda till den retinoidrelaterade föräldralösa receptorn-t(ROR t), vilket i sin tur minskar produktionen av IL-17a, vilket dämpar tarminflammation ( Paik et al. 2022). Bindningen av isoDCA till FXR i DC minskar inte bara de immunstimulerande egenskaperna hos DCs utan ökar cellcellproduktionen och balanserar därmed immunsvaret (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA förbättrar också Treg-celldifferentiering genom att generera mitokondriella reaktiva syrearter (Hang et al. 2019). Däremot, genom att studera genetiskt defekta möss, Song et al. (2020) fann att SBA-vitamin D-receptoraxeln är avgörande för att reglera homeostasen av ROR + Tregs i tarmen, men är inte associerad med regleringen av Foxp3+ Tregs. Dessutom hämmar DCA NF-KB-aktivering i DC av GPR131, vilket i sin tur hämmar uttrycket av proinflammatoriska gener, inklusive IL-1, IL-6 och TNF- (Hu et al. 2021).

Figur 1. Tarmmikrobiota och metaboliter i medfödd immunitet. Överhörning mellan tarmfloran och det medfödda immunsystemet kan förmedlas av metaboliter av floran samt IEC och immunceller. SCFA kan binda till GPCR för att reglera utsöndringen av antiinflammatoriska substanser såsom -defensiner och inflammatoriska substanser, inklusive TNF- av IEC:er och immunceller. Dessutom modulerar SCFA:er IEC:er genom flera signalvägar för att främja slemskiktsproduktion. SBA reglerar uttrycket av immunsubstanser, såsom antimikrobiella peptider, av makrofager och IEC genom bindning till GPR131 och FXR. Tryptofanmetaboliter modulerar utsöndringen av immunsubstanser som IL-22 av IECs och ILC3s genom att binda till PXR och AhR. IEC: Intestinala epitelceller; SCFA: Kortkedjiga fettsyror; GPCR: G-proteinkopplade receptorer; IL: Interleukin; TNF-: Tumörnekrosfaktor-; SBA: Sekundära gallsyror; FXR: Farnesoid X-receptor; ILC3s: 3 medfödda lymfoida celler; PXR: Pregnane X-receptor; AhR: Arylkolvätereceptor.

Komponenterna i floran

Förutom metaboliter är komponenter i själva floran också involverade i regleringen av tarmens immunitet. Bakteriellt flagellin kan aktivera toll-like receptor 5 (TLR5), vilket leder till differentiering av B-lymfocyter för att producera IgA för att neutralisera patogenaktivitet och förhindra infektion (Yoo et al. 2020). Lipopolysackarid (LPS) från Bacteroides vulgatus stimulerar IL-10-utsöndring av makrofager för antiinflammatorisk aktivitet (Di Lorenzo et al. 2020). Dessutom kan polysackarid A (PSA) från Bacteroides fragilis inducera differentiering av mänskliga T-celler till Tr1-celler, vilket i sin tur främjar IL-10-uttryck för att upprätthålla intestinal homeostas (Arnolds et al. 2022). Exopolysackarid (EPS) från Bacillus subtilis hämmar i hög grad T-cellsaktivering och reglerar därmed T-cellsmedierade inflammatoriska svar (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum cellväggskomponent peptidoglykan (PGN) inducerar TGF 1-uttryck i DC via den TLR2--medierade ERK-vägen, främjar produktion av Treg-celler i tarmen, och autokrin TGF-Smad3-signalering främjar ytterligare TGF-uttryck (Kashiwagi et al. 2015) (Fig. 2).

Figur 2. Tarmmikrobiota och metaboliter i förvärvad immunitet. Överhörning mellan tarmfloran och det förvärvade immunsystemet kan förmedlas av floran och dess metaboliter, såväl som immunceller. Komponenterna i floran, såsom flagellin, kan reglera immunceller och främja utsöndringen av antikroppar, IL-10 och så vidare, genom bindning till TLR. Florans metaboliter, liksom SCFA, kan binda till GPCR för att aktivera olika signalvägar som främjar utsöndringen av immunsubstanser som IL-10 och aktiverar immunceller. Tryptofanmetaboliter reglerar immunceller som B-celler och T-celler genom att binda till GPR35 och AhR, vilket främjar utsöndringen av antiinflammatoriska mediatorer och antikroppar som IL-10. SBA hämmar utsöndringen av inflammatoriska mediatorer såsom IL-6 genom att binda till receptorer såsom FXR, främja Treg-cellgenerering och undertrycka Th17-celler. TLR: Toll-liknande receptor; IL: Interleukin; SCFA: Kortkedjiga fettsyror; GPCR: G-proteinkopplade receptorer; SBA: Sekundära gallsyror; FXR: Farnesoid X-receptor; AhR: Arylkolvätereceptor.

Läkemedelsinducerad enterit

Patofysiologin för läkemedelsinducerad enterit är ganska komplex och multifaktoriell, till exempel direkt cytotoxicitet, förändringar i prostaglandinsyntes och intestinal immunaktivering (Hamdeh et al. 2021a). Genom att klargöra att stabiliteten hos tarmfloran är väsentlig för upprätthållandet av tarmens immunhomeostas, har induktionen av tarmflorasjukdomar av läkemedel fått särskilt intresse. Tarmmikrobiota är förändringar i tarmmikrobiotans sammansättning och funktion som har skadliga effekter på värdhälsan genom förändringar i kvaliteten och kvantiteten av själva tarmmikrobiotan, dess metaboliska aktivitet och lokal distribution (Yoo et al. 2020), t.ex. som ökad värdmottaglighet för olika immun-, inflammatoriska och allergiska sjukdomar i tarmen och distala organ (Wang et al. 2019b). Detta kännetecknas av spridningen av patogena bakterier, förlusten av symbionter och förlusten av mångfald (Levy et al. 2017). Störningar i tarmmikrobiotan och den därav följande dysregleringen av tarmens immunitet har antagits spela en viktig roll i utvecklingen av läkemedelsinducerad enterit. Därefter kommer de patogena mekanismerna genom vilka de vanliga orsakande läkemedlen av läkemedelsinducerad enterit orsakar störningar av tarmmikrobiotan, vilket leder till dysreglering av tarmens immunsystem och därav följande skada på tarmen, att diskuteras separat.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Antibiotika

Som en av de vanligaste orsakerna till läkemedelsinducerad enterit är uppregleringen av antibiotikaresistensgener och uppkomsten av resistenta bakteriestammar orsakade av antibiotika ett stort folkhälsoproblem för forskare (Grattagliano et al. 2018). I synnerhet är den horisontella överföringen av resistensgener vanligare vid behandling av bredspektrumantibiotika, vilket predisponerar högdensitetsläkemedelsresistenta patogena bakterier att kolonisera och växa i tarmen (Andremont et al. 2021), vilket orsakar immunförändringar och främjar immunförsvaret. tarminflammation. Som en av de vanliga resistenta patogenerna vid antibiotikaassocierad enterit (Frieri et al. 2017) kan Clostridium difficile producera toxiner som TcdA och TcdB, störa täta förbindelser och inducera apoptos i IEC och främja frisättningen av inflammatoriska mediatorer som TNF - , IL-1, IL-6 och IL-8 från makrofager och monocyter och inducerar neutrofilinfiltration (Chandrasekaran och Lacy 2017, Yoo et al. 2020), vilket leder till utvecklingen av komplikationer som diarré, pseudomembranös kolit, giftig megakolon och till och med dödsfall (Srisajjakul et al. 2022).

Förutom allt ovanstående kan antibiotika inducera inflammatoriska skador på tarmen genom att orsaka förlust av normal flora och dysbios. Kim et al. (2021) visade att vankomycin minskade den relativa förekomsten av Bacteroidetes och Firmicutes, och ökade den relativa förekomsten av Proteobacteria och Fusobacteria. Detta kommer att leda till en minskning av SCFA, särskilt propionat, vilket i sin tur minskar den hämmande effekten på HDAC, främjar IL-17-utsöndring av δ T-celler och driver den inflammatoriska processen (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) fann att ampicillin minskar nivån av IL-22-utsöndring i mus-ILC genom att störa mikrobiotan och sedan minskar RegIII-uttrycket och försämrad tarmbarriärfunktion. En annan studie utvärderade tarmmikrobiotan hos vuxna med en 1-veckas amoxicillin-klavulansyraintervention och fann en signifikant ökning av förekomsten av Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), vilket främjade förhöjda nivåer av LPS och butyrat, vilket orsakade ökade IL-6 och IL-1-sekretion och IEC-skada (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), vilket leder till diarréliknande avföringshändelser (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) visade att in vitro involverade samodling av humana intestinala lamina propria mononukleära celler och iNKT-cellkloner från patienter med inflammatorisk tarmsjukdom med vankomycin-förbehandlat sterilt fekalvatten (FW) avslöjade en Th1/Th17-skevning i CD4 + T-cellspopulationer; å andra sidan orsakade metronidazol polariseringen av iNKT-celler mot produktion av IL10. De drog slutligen slutsatsen att olika antibiotikabehandlingar kan påverka tarmmikrobiotans förmåga att kontrollera tarminflammation genom att förändra strukturen hos det mikrobiella samhället och mikrobiotametaboliter. Metronidazol orsakar en minskning av Bacteroidetes och minskar acetat- och butyratnivåerna, vilket i sin tur leder till minskat uttryck av Muc2, intestinal trefoil factor 3 (TFF3) och resistinliknande molekyl (Relm ) i bägareceller, vilket orsakar förtunning av det inre slemlagret och störa tarmbarriärfunktionen (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin kan öka inflammatorisk spänning i slemhinnan (Litvak et al. 2018) genom att minska mängden Firmicutes och minska produktionen av fermenteringsprodukter för att hämma peroxisomproliferatoraktiverad receptor- (PPAR- ) signalering (Byndloss et al. 2017), störa trepunkts-epitel och hypoxia. cellnummer. Dessutom främjar ökad epitelsyresättning utsöndringen av immunmolekyler såsom reaktiva syrearter eller nitrater, som utövar oxidativ stress på floran och till och med används av specifika patogener för att kolonisera (Reese et al. 2018) och förvärra utvecklingen av läkemedelsinducerad enterit.

NSAID

Som ett av de vanligaste läkemedlen i kliniskt bruk kan NSAID orsaka en rad gastrointestinala biverkningar, inklusive blödning, sårbildning och perforation (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Under de senaste åren har ett flertal studier visat att tarmfloran spelar en viktig roll i processen (Maseda och Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) visade att diklofenak förvärrar inflammation genom att främja PGN och lipoteikosyrabindning till TLR-2 genom att modulera grampositiva bakterier, vilket aktiverar MyD88-beroende NF-KB-signalering och frisätter TNF- och IL{{ 9}}. Dessutom minskar diklofenak signifikant Lactobacillus och minskar uttrycket av occludin, vilket försämrar den skyddande effekten av tarmbarriären (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indometacin driver läkemedelsinducerad enterokolit genom att inducera överväxt av gramnegativa bakterier, främja LPS-bindning till TLR4 för att aktivera nod-like receptor protein 3 (NLRP3), vilket leder till frisättning av proinflammatoriska cytokiner som TNF- och IL{{19} } , och inducerar neutrofil infiltration (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) fann att indometacin kan orsaka en ökning av Bacteroides, Akkermansia och Parasutterella, och en minskning av Turicibacter och Porphyromonadaceae, vilket försvagade kolonisationsresistensen mot patogena bakterier som C. difficile, och därigenom förvärrade obalansen i tarmens homeostaser. Genom att inducera minskningen av Clostridiales kan indometacin orsaka en minskad utsöndring av smörsyra, fekal mucin och IgA-nivåer, vilket i sin tur försämrar tarmbarriärfunktionen (Kawashima et al. 2020). Dessa SCFAs såsom ättiksyra och smörsyra producerades troligen enligt Clostridiales ordning som bra bakterier i tarmen som bryter ner matsmältningsresistenta sackarider. Dessutom kan indometacin orsaka överdriven spridning av enterokocker, som utsöndrar - glukuronidas (GUS) och därmed främjar processen av levermodifierade indometacinmetaboliter, ökar läkemedelsexponeringen i tarmslemhinnan och förvärrar inflammatoriska skador (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

MMF

Som ett immunsuppressivt läkemedel används MMF i stor utsträckning vid benmärgs- och solida organtransplantationer och vid olika autoimmuna sjukdomar (Farooqi et al. 2020). Data tyder på att patienter på MMF kan uppvisa förstoppning (38 %), diarré (45 %) och kolit (9 %) (Farooqi et al. 2020). Även om de underliggande mekanismerna inte har klarlagts, har studier funnit att enterotoxiciteten hos MMF kräver att tarmmikrobiotan initierar och underhåller den (Flannigan et al. 2018). MMF orsakar en minskning av förekomsten av Bacteroidetes och Firmicutes (Jardou et al. 2021), vilket i sin tur minskar produktionen av SCFAs, minskar den hämmande effekten på HDACs, ökar uttrycket av IL-6 och IL{{8 }} i lokala makrofager och DCs, främjar inflammatoriska processer och vävnadsskador, vilket orsakar komplikationer som viktminskning, diarré och kolit (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Dessutom kan MMF vara involverat i genanrikning för LPS-biosyntes (Flannigan et al. 2018). Ökade intestinala LPS-nivåer aktiverar inte bara TLR4 för att förbättra NF-KB-signalvägaktiveringen och främja utsöndringen av TNF- och IL-1 (O'Mahony et al. 2022), utan också störa täta korsningar eller öka intestinal epitelpermeabilitet , som äventyrar mukosal barriärfunktion (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) fann att MMF selektivt främjade anrikningen av GUS-genuttryckande bakterier i musens tarm (Zhang et al. 2021). Däremot regenererar GUS mykofenolsyra (MPA) genom att klyva MMF-metaboliten mykofenolsyraglukuronid (MPAG), vilket förlänger halveringstiden för MPA och ökar tarmexponeringen av MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA kan hämma tarmvätskeabsorptionen avbryta epitelcellsreplikationen och kan till och med försämra tarmbarriärens övergripande funktion genom att störa tight junction-funktionen och inducera massiv cellapoptos, och därigenom inducera tarminflammation (Bentata 2020).

Protonpumpshämmare (PPI)

Säkerheten hos PPI, som vanligtvis används för behandling av magsyrarelaterade sjukdomar, har nyligen ifrågasatts. Trots att de används för att lindra gastrointestinala biverkningar orsakade av NSAID, har PPI visat sig förvärra NSAID-inducerad tarmskada (Grattagliano et al. 2018). Det antas att detta är relaterat till en minskning av produktionen av indolmetaboliter på grund av den minskade förekomsten av Lactobacillus johnsonii orsakad av PPI, vilket minskar utsöndringen av IL-22 och antimikrobiella peptider (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Dessutom har en studie av Yuji et al. fastställt att kronisk användning av PPI kan främja bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO) (Naito et al. 2018). Den hämmande effekten av PPI på magsyrasekretionen leder till förlust av magsyraförsvarsbarriären, vilket möjliggör överväxt av bland annat Streptococcus, Escherichia coli och Klebsiella. Detta främjar i sin tur förhöjda nivåer av bakteriella komponenter och metaboliter som PGN, flagellin och ammoniak (Bruno et al. 2019). PGN använder nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD) för att aktivera NF-KB-, MAPK- och kaspas--1-vägarna, öka uttrycket av IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 och IL-8 och främjar immunrekrytering av celler som DC, neutrofiler och monocyter, och driver den inflammatoriska processen (Potrykus et al. 2021). Ökat flagellin överaktiverar TLR5 och inducerar uttrycket av proinflammatoriska mediatorer som MCP-1 och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), vilket i sin tur orsakar inflammatorisk skada (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Ovanstående effekter tillsammans leder till utveckling av symtom som viktminskning, diarré och malabsorption (Rizzatti et al. 2017).

Studien fann också att patienter på långvarig PPI-användning löpte ökad risk för infektion med patogena bakterier som C. difficile och diarré E. coli (Bruno et al. 2019), där tarmmikrobiotan spelar en viktig roll (Imhann) et al. 2016). Det antas vara associerat med en minskning av SCFA och en ökning av LPS orsakad av expansionen av proteobakterier inducerad av PPI, vilket i sin tur orsakar utsöndring av cytokiner som TNF- och IL-1, vilket leder till bildningen och underhåll av en inflammatorisk miljö (Rizzatti et al. 2017). Dessutom stör spridningen av aerotoleranta anaerob epitelial hypoxi och stör HIF-signalering i samverkan med TNF- och IL-1, vilket leder till minskad slemproduktion och barriärdysfunktion och stör intestinal homeostas (Yoon och Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Dessutom har en studie av Wauters et al. (2021) fann ett samband mellan ökningen av streptokocker orsakad av långvarig PPI-behandling och eosinofilinfiltration i tolvfingertarmen, vilket ytterligare orsakade dyspepsi och andra negativa effekter.

Andra droger

Bortsett från de läkemedel som behandlas ovan kan många andra läkemedel orsaka läkemedelsinducerad enterit. Cyklofosfamid kan modulera förändringar i tarmmikrobiota, avsevärt minska nivåerna av SCFAs, främja massiv produktion av reaktiva syrearter av epitelceller (Yang et al. 2016) och nedreglera mRNA-nivåerna av CLDN1 och zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), vilket kan försämra tarmbarriärfunktionen. Irinotekan-inducerade störningar av tarmmikrobiota orsakade försämrad produktion av BA och SCFA (Yue et al. 2021), vilket minskade CLDN1-uttryck (Wang et al. 2019c), hämmade proliferation och differentiering av intestinala stamceller (Lee et al. 2018), och gjorde att H2S-produktionen försämrade epitelbarriären (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) visade att 5-fluorouracil utlöser tarmslemhinnan inflammation genom att främja expansionen och koloniseringen av Enterobacteriaceae, vilket ökar LPS-nivåerna för att aktivera TLR4, uppreglera TNF-mRNA-uttryck och inducera leukocytrekrytering (Zhao et al. 2022). Dessutom kan Enterobacteriaceae modulera cirkulerande basala kortikosteronnivåer för att förvärra värdens svar på inflammatoriska stimuli (Menezes-Garcia et al. 2020). Förändringar i tarmmikrobiotareglering av immunsvar orsakade av vanligt använda läkemedel sammanfattas enligt följande (tabell 1).

Tarmmikrobiotamodulering på tarmens immunitet tillämpas på läkemedelsinducerad enterit

Den roll som tarmmikrobiotan och tarmens immunitet spelar i utvecklingen av läkemedelsinducerad enterit är obestridlig och ger nya idéer för diagnostiska verktyg och terapeutiska metoder för läkemedelsinducerad enterit, som fortfarande är bristfällig.

Diagnostisk potential

Som en framväxande biomarkör innehåller bakteriella extracellulära vesiklar (BEV) patogenassocierade molekylära mönster, såsom PGN och LPS (Stott et al. 2021), som kan vara involverade i utvecklingen av flera sjukdomar genom att påverka värdens immunsignalering (Yang et al. . 2022). Baserat på metagenomiska och metabolomiska analyser har forskare funnit att status för tarmmikrobiotan och nivån av relaterad metabolitutsöndring kan bedömas med BEV, och därmed indirekt utvärdera organismens immunfunktion (Kim et al. 2020). En studie av Tulkens et al. (2020) fann att plasma-BEV-densiteten var högre hos patienter med enterit jämfört med friska försökspersoner, vilket speglar starkare LPS-aktivitet, och var associerad med uppreglerat uttryck av proinflammatoriska mediatorer som IL-6, IL-8 och MCP-1. Således har BEV potentialen som ett diagnostiskt och bedömningsverktyg för läkemedelsinducerad enterit.

Terapeutiska tillvägagångssätt

Mikrobiotatransplantation kan användas för att optimera koloniernas sammansättning och funktion genom att överföra tarmmikrobiota från friska donatorer, återställa homeostas av patientens tarmmikrobiota och därigenom lindra immunförstöring och förbättra symtom (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . Fekal mikrobiotatransplantation (FMT) kan lindra uppregleringen av IL-1 och TNF-uttryck inducerad av TLRs/MyD88/NF-KB signalväg för 5-fluorouracil och oxaliplatin och lindra symtom som diarré (Chang et al. al. 2020). FMT kan också öka integriteten hos epitelbarriären genom att återställa nivån av SCFA och främja uttrycket av tight junctions (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) visade att tunntarmsmikrobiotatransplantation orsakade en signifikant ökning av Lactobacillus spp. jämfört med obehandlade möss, vilket leder till en minskning av IFN-, TNF- och IL-1 och en signifikant ökning av IL-4. Därför förväntas mikrobiotatransplantation vara ett av de säkra alternativen för ett effektivt botemedel mot läkemedelsinducerad enterit, i avvaktan på att ytterligare tillförlitliga bevis genereras. Probiotika är levande mikroorganismer som utövar gynnsamma effekter på värden genom att modulera tarmfloran och lindra störningar av tarmmikrobiota (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) visade att Lactobacillus casei varieteten rhamnosus inte bara omvände tarmmikrobiotasjukdomar utan även hämmade NF-KB-aktivitet, och därigenom försvagade läkemedelsinducerad uppreglering av TNF- och IL-6. Lactobacillus casei och Lactobacillus paracasei hämmar den överdrivna produktionen av reaktiva syrearter och proinflammatoriska cytokiner av makrofager, vilket ökar intestinal antimikrobiell aktivitet och förstärker den intestinala epitelbarriären (Monteros et al. 2021). Kombinationen av Bifidobacterium longum och laktoferrin hämmade tarminflammation genom att modulera TLRs/NF-KB-vägen (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Sammanfattningsvis kommer probiotika också att vara en het punkt vid behandling av läkemedelsinducerad enterit.

När utforskningen gick framåt upptäckte forskare att örtextrakt också kunde spela en roll i läkemedelsinducerad enterit genom att modulera tarmfloran. Qu et al. (2021) fann att fermenterad ginseng minskade uttrycksnivåerna av TLR4 och NF-KB genom att återställa tarmfloran för att lindra kolitsymptom hos råttor med antibiotikarelaterad diarré. Schisandra chinensis polysackarider inducerar en ökning av Blautia och Lachnospiraceae, och en minskning av Erysipelatoclostridium och Ruminococcus, vilket främjar utsöndringen av SCFA, vilket i sin tur hämmade NF-KB-vägmedierad utsöndring av IL-8 och TNF-, och allevi-, symtom på antibiotika-inducerad enterit (Qi et al. 2019). Totala flavonoider av Glycyrrhiza uralensis lindrade irinotekan-inducerad viktminskning och kolonförkortning genom att modulera tarmfloran och nedreglera uttrycksnivåerna av TNF-, IL-1 och IL-6 (Yue et al. 2021) . Därför förväntas tillämpningen av örtmedicin bli den framtida riktningen för behandlingen av läkemedelsinducerad enterokolit. Även om mycket utrymme ägnades ovan för att beskriva induktionen av tarminflammation av läkemedel, är det obestridligt att vissa mediciner kan vara en del av behandlingsstrategin. Forskare har funnit att stachyose främjar spridningen av Lactobacillus och Akkermansia, vilket i sin tur orsakar minskningen av IL-6, IL-10, IL-17a och TNF-, vilket förbättrar tarminflammation ( Han et al. 2020b). Bindningen av vitamin D till kolonvitamin D-receptorer ökar mängden nyttiga bakterier och hämmar bakteriestimulerad NF-KB-aktivitet, vilket minskar tarminflammation (Battistini et al. 2020).

Kosten kan också kontrollera tarmfloran för att reglera tarminflammation. Medelhavsdieten reglerar produktionen av metaboliter som SCFA och SBA genom att öka förekomsten av Faecalibacterium prausnitzii och Eubacterium, och främjar sedan nivån av antiinflammatorisk faktor IL-10 ökning och nivån av proinflammatoriska faktorer som C-reaktiva protein, IL-2 och IL-17 minskar (Ghosh et al. 2020). Sammanfattningsvis behöver forskare ytterligare utforskning och generalisering för att tillhandahålla nya strategier för klinisk tillämpning (tabell 2).

Tabell 1. Störningar i tarmmikrobiota och motsvarande förändringar i immunsvar orsakade av vanliga läkemedel.

Tabell 1. Fortsättning

Tabell 2. Terapeutiska tillvägagångssätt för läkemedelsinducerad enterit genom att modulera immunsvaret genom att reglera tarmmikrobiota

Slutsatser och perspektiv

Läkemedel bidrar till utvecklingen av enterit genom att inducera störningar i tarmmikrobiota och metaboliter, vilket orsakar utsöndring av proinflammatoriska mediatorer, inflammatorisk cellinfiltration och skador på tarmbarriären. Forskning fortsätter att förbättra vår förståelse av sjukdomen och tillhandahåller nya diagnostiska och terapeutiska strategier. Ändå kvarstår många mycket relevanta men olösta frågor: många mekanismer återstår att belysa i processen med immunförändringar orsakad av läkemedelsinducerad tarmflora och metaboliterstörning. Med tanke på skillnaderna i immunsystemet kommer utvecklingen av humaniserade modeller för att ersätta djurmodeller med begränsad grundforskning bidra till framsteg inom detta område (Yoo et al. 2020). Personliga specificitetsbaserade biomarkörer av tarmflora kan hjälpa till att identifiera individer i riskzonen och därmed vägleda klinisk läkemedelsanvändning. Till exempel kan typen och dosen av läkemedel bestämmas baserat på patientens tolerans mot läkemedelsexponering, snarare än en generell efterlevnad av kliniska riktlinjer och genomsnittliga intervall över befolkningen. Dessutom kan bedömning av probiotisk känslighet också hjälpa till att skräddarsy individuella behandlingsregimer och förbättra implantationseffektiviteten. Sammanfattningsvis har forskning om tarmmikrobiota och metaboliter i tarmens immunitet ett stort lovande vid läkemedelsinducerad enterit. De befintliga studierna uppfyller dock fortfarande inte de kliniska behoven och ytterligare utforskning behövs fortfarande.

Referenser

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. TLR-7-aktivering förbättrar IL-22-förmedlad kolonisationsresistens mot vankomycinresistenta enterokocker. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Mikrobiota-härledda indolmetaboliter främjar human och murin tarmhomeostas genom reglering av interleukin-10-receptorer. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Spara och reparera tarmmikrobiotan från antibiotika-inducerad dysbios: toppmodern. Drug Discovery Today 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indol-3-pyrodruvsyra, en arylkolvätereceptoraktivator, undertrycker experimentell kolit hos möss. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Störning av gener som kodar för förmodade zwitterjoniska kapselpolysackarider av olika tarmbakterier minskar induktionen av värdantiinflammatoriska faktorer. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub före tryck. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Tarmmikrobiomet vid transplantation av solida organ. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. D-vitamin modulerar tarmens mikrobiota vid inflammatoriska tarmsjukdomar. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: de senaste moderna och potenta immunsuppressiva läkemedlen vid njurtransplantation hos vuxna: vad vi borde veta om dem? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Gallsyrareceptorn GPBAR1 reglerar M1/M2-fenotypen av intestinala makrofager och aktivering av GPBAR1 räddar möss från murin kolit. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Triggers av histologiskt misstänkt läkemedelsinducerad kolit. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Protonpumpshämmare och dysbios: aktuell kunskap och aspekter som ska klargöras. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Mikrobiotaaktiverad PPAR-gamma-signalering hämmar dysbiotisk Enterobacteriaceae-expansion. Science 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Den bakteriella metabolismen av gallsyror främjar genereringen av perifera regulatoriska T-celler. Naturen 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri inducerar tarm intraepitelial CD4(+)CD8alphaalpha(+) T-celler. Vetenskap 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Rollen av toxiner i Clostridium difficile-infektion. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Fekal mikrobiotatransplantation förhindrar tarmskada, uppreglering av tollliknande receptorer och 5- fluorouracil/oxaliplatin-inducerad toxicitet vid kolorektal cancer. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Lactobacillus casei-varianten rhamnosus probiotika dämpar förebyggande 5-fluorouracil/oxaliplatin-inducerad tarmskada i en syngenisk modell för kolorektal cancer. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberin förbättrar tarmskada orsakad av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel genom reparation av det enteriska nervsystemet. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eosinofil gastrit/gastroenterit. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Effekten av komplementär medicin för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedelsinducerade tunntarmsskador: en narrativ recension. Medicin (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofysiologi av NSAID-associerade tarmskador hos råtta: luminala bakterier och slemhinneinflammation som mål för förebyggande. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Para ihop Bacteroides vulgatus LPS-struktur med dess immunmodulerande effekter på mänskliga cellulära modeller.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Tarmbarriär i människors hälsa och sjukdomar. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Gallsyra nukleär receptor FXR och sjukdomar i matsmältningssystemet. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Kortkedjiga fettsyror härrörande från tarmmikrobiota reglerar IL-17-produktion av mus och mänskliga intestinala gamma delta T-celler. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mykofenolatinducerad kolit: en fallrapport med en fokuserad genomgång av litteraturen. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. En intakt mikrobiota krävs för den gastrointestinala toxiciteten av det immunsuppressiva medlet mykofenolatmofetil. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Roll av proteinasaktiverade receptorer 1 och 2 i icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel enteropati. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Skyddseffekter av kombinationen bifidobacterium longum plus laktoferrin mot NSAID-inducerad enteropati. Nutrition 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotikaresistens. J Infektera folkhälsan 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Inverkan av bakteriella metaboliter på tarmbarriärfunktion och värdimmunitet: fokus på bakteriell metabolism och dess relevans för tarminflammation. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Butyratproducerande bakterier som kompletterats in vitro med Crohns sjukdomspatients mikrobiota ökade butyratproduktionen och förbättrade integriteten av integriteten av tarmepitelbarriären. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Medelhavsdietintervention förändrar tarmmikrobiomet hos äldre människor och minskar bräcklighet och förbättrar hälsotillståndet: NU-AGE 1-års dietintervention i fem europeiska länder. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Läkemedelsinducerad enterokolit: förebyggande och hantering i primärvården. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotika för förebyggande av pediatrisk antibiotikarelaterad diarré. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bakteriellt flagellin potent immunmodulerande medel. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Läkemedelsinducerad kolit. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Recensionsartikel: läkemedelsinducerad tunntarmsskada. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Gallsyrametaboliter kontrollerar TH17- och Treg-celldifferentiering. Naturen 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Dubbel antitrombocythämmande behandling påverkar inte förekomsten av lågdos aspirin-inducerad skada på tunntarmens slemhinna hos patienter efter perkutan koronar intervention för koronar stenos: en multicenter tvärsnittsstudie. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Kortkedjiga fettsyror och deras samband med signalvägar i inflammation, glukos och lipidmetabolism. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Stachyose modulerar tarmmikrobiota och lindrar dextransulfatnatrium-inducerad akut kolit hos möss. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mekanismer för NLRP3-inflammasomaktivering och dess roll i NSAID-inducerad enteropati. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Bidraget från tarmbakteriella metaboliter i den mänskliga immunsignalvägen för icke-smittsamma sjukdomar. Gut Microbes 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Tarmmikrobiota-medierade sekundära gallsyror reglerar dendritiska celler för att dämpa autoimmun uveit genom TGR5-signalering. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Protonpumpshämmare påverkar tarmmikrobiomet. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Förändring av tarmmikrobiomet i mykofenolatinducerad enteropati: effekter på profilen av kortkedjiga fettsyror i en musmodell. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.