Rollen för PPAR Alpha i moduleringen av medfödd immunitet del 2

5. PPAR:s roll i de medfödda immunitetseffektorprocesserna: ROS/RNS-produktion

En viktig komponent i medfödd immunitet hos djur är genereringen av aktiva former av syre (främst superoxid) och aktiva former av kväve, främst kväveoxid och dess derivat [102]. Den form av kväveoxidsyntas (NOS) som traditionellt förknippas med inflammation är det så kallade inducerbara kväveoxidsyntaset (iNOS eller NOS 2). NOS 2 tillhör den enzymatiska familjen av kväveoxidsyntaser (NOS), som är den evolutionärt mest avlägsna medlemmen av familjen. NOS 2 kan uttryckas i många typer av celler och vävnader [103].

De andra två, NOS 1 och NOS 3, även kallade "konstitutiva" eller Ca2 plus-beroende enzymer, finns konstitutivt närvarande i många vävnader och celler i organismen, huvudsakligen men inte enbart i vissa neuroner (NOS 1), såväl som i endotelceller celler (NOS 3) [104]. De genererar en lägre nivå av NO än NOS 2, trots deras jämförbara enzymatiska aktivitet in vitro [102]. Viktigt, under olika förhållanden är alla NOS-enzymer en källa till aktiva former av kväve och syre; i frånvaro av L-arginin producerar de helt enkelt superoxid och kan vara en viktig källa till oxidativ/nitrosativ stress [105].

Det finns ett nära samband mellan enzymaktivitet och immunitet. Enzymer är viktiga proteinmolekyler i levande organismer. De kan påskynda hastigheten på kemiska reaktioner och spela en viktig roll i fysiologiska processer. Många molekyler i immunsystemet, inklusive antikroppar, cytokiner och enzymer, spelar en roll för att modulera immunsvaret. Vi bör också vara uppmärksamma på vår immunitet i det dagliga livet. Cistanche kan förbättra immuniteten. Cistanche är rik på olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, vitamin C, karotenoider, etc. Dessa ingredienser kan rensa fria radikaler, minska oxidativ stress och förbättra immuniteten. systemets motstånd.

Klicka för att veta ren cistanche

PPAR-agonister kan nedreglera NOS 2 [106,107], medan de stimulerar både NOS 3 [108], som spelar en skyddande roll i det kardiovaskulära systemet och NOS 1 (se [109,110]). NOS 2 uttrycks de novo under påverkan av proinflammatoriska faktorer [102], och eftersom det inte är beroende av kalcium kan det endast nedregleras genom hämning av den enzymatiska aktiviteten eller proteolytisk nedbrytning av enzymet. NOS-aktivitet beror också på konkurrensen med det alternativa substratet konsumentarginas, som producerar urea och L-ornitin istället för L-citrullin och kväveoxid [111,112].

Möjligheten att byta huvudväg för L-argininmetabolism från generering av NO och citrullin till generering av urea och ornitin är en grund för den funktionella diversifieringen av M1- och M2-makrofager. M1-makrofager, till skillnad från M2-makrofager, genererar fria radikaler och är den proinflammatoriska typen av dessa celler (som nämns i avsnitt 3). De bidrar till utvecklingen av inflammationsdrivna tumörer [107]. PPAR, som en dämpare av inflammation och produktion av fria radikaler, fungerar i detta fall som ett antitumörmedel. Parallellt med tumörprogression och diversifiering av tumörmakrofagens fenotyp mot M2 blir situationen mer tvetydig och oförutsägbar. Den faktiska effekten av aktivering av PPAR beror på typen av tumör och dess utvecklingsfas [108]. Faktum är att fenofibrat hämmade utvecklingen av mikrometastaser av melanom BHM i syriska hamsterlungor, men påverkade inte kinetiken för den primära tumörtillväxten, inte heller utvecklingen av makrometastaser [113]. Det måste tilläggas att på senare tid har särskild uppmärksamhet ägnats åt möjligheten att manipulera NOS 2-aktivitet av dess selektiva inhibitorer för att uppnå en önskvärd nivå av humant monocytfysiologiskt svar [114].

Den andra mekanismen för medfödd försvar som involverar produktion av mycket reaktiva små kemiska molekyler är en respiratorisk (eller oxidativ) explosion som utförs av fagocyter. PPAR-agonister visades öka makrofagernas mikrobicida aktivitet genom intensifiering av ROS-produktion under respiratorisk explosion. Detta orsakades av PPAR-beroende förhöjt uttryck av viktiga transmembrana (gp91phox) och cytosoliska (p47phox och p67phox) komponenter av NADPH-oxidas [115]. Intressant nog ledde ökad ROS-produktion till generering av oxiderade lågdensitetslipoproteiner (ox-LDL), vilket ytterligare stimulerade PPAR-aktivering. Aktiverad PPAR nedreglerade NO-produktion via transrepression av iNOS [115]. Detta är ett exempel på att PPAR reglerar olika medfödda immunitetseffektormolekyler på olika sätt, i detta fall ROS och RNS. En oväntat intressant transkriptionsreglering inträffar i promotorn för en annan gen som är avgörande för genereringen av reaktiva arter under respiratorisk explosion, nämligen myeloperoxidas (MPO). Den mänskliga promotorn för denna gen innehåller primatspecifika Alu-element som är repetitiva DNA-mobilfragment spridda över hela det mänskliga genomet i cirka 1 miljon exemplar [116]. Alu-fragmentet i MPO-genpromotorn innehåller fyra hexamersekvenser som är identiska med eller nära liknar kanoniska PPAR-svarselement (PPRE): AGGTCA, med 2 eller 4 bp mellanrum mellan dem [117].

De tredje och fjärde hexamererna fungerar som PPRE och rymmer PPAR/RXR- eller PPAR/RXR-heterodimerer, vilket möjliggör transkriptionell reglering av PPAR-ligander. Överraskande nog regleras MPO-uttryck av PPAR-agonisten GW9578 och PPAR-agonisten MCC-555 i motsatta riktningar i mänskliga makrofager, beroende på differentieringsvägen; MPO är signifikant nedreglerad i makrofager härledda från MG-CSF-behandlade monocyter och uppreglerad i M-CSF differentierade celler [117]. Skillnaden kan troligen tillskrivas det differentiella utnyttjandet av nukleära co-repressorer, såsom NCoR eller tystande mediator av retinoid- och sköldkörtelreceptorer (SMRT), i makrofager differentierade med GM- kontra M-DAMP [117]. Noterbart är att ett sådant regleringssätt är helt mänskligt specifikt, eftersom möss inte har Alu-element i deras genom.

6. PPAR som immunmodulator under infektioner

Verkligt immunmodulerande verkan ligger inte i den ensidiga hämningen eller aktiveringen av alla inflammatoriska processer utan i selektiv påverkan på de valda aspekterna av medfödd immunitet. En sådan immunmodulerande verkan av PPAR har observerats vid parasitiska eller mikrobiella infektioner. Ett exempel på sådan aktivitet hänför sig till induktionen av M2-polarisering i makrofager hos patienter infekterade med Trypanosoma cruzi, en parasitisk euglenoid, som är ansvarig för utvecklingen av Chagas sjukdom. Experimentet som utfördes på de infekterade mössen visade att PPAR-agonisten Wy-14643 höjde uttrycket av M2-makrofagmarkörer, arginas-1, mannosreceptor (CD206), Ym1 och TGF och minskade produktionen av proinflammatoriska molekyler som är karakteristiska för M1-fenotypen, såsom iNOS, NO, IL-1, IL-6 och TNF [118]. Emellertid åtföljdes denna fenotypiska switch av en PPAR (men inte PPAR)-beroende ökning av fagocytisk kapacitet och effektivitet av parasitfagocytos [118]. Dessa resultat indikerar att PPAR-aktivering kan ha terapeutisk betydelse, eftersom dess immunmodulerande verkan å ena sidan stärker makrofageffektorkapaciteten, men å andra sidan hjälper till att lindra allvarlig kronisk inflammation associerad med Chagas sjukdom, som är destruktiv för olika organ .

Liknande immunmodulerande aktivitet av PPAR i samband med fagocytos beskrevs i primära peritoneala makrofager och mikrogliakulturer behandlade med flera PPAR-agonister: endogen cannabinomimetikum (se nedan), PEA, fenofibrat eller palmitinsyra [119]. Dessa föreningar, särskilt PEA, förbättrade signifikant fagocytos och intracellulär dödande av E. coli av makrofager och mikrogliaceller. Även om PEA-förbehandling minskade nivåerna av proinflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-6 och TNF) och kemokiner (CXCL1) i vävnaderna hos möss som utsattes för intracerebellär eller intraperitoneal E. coli-infektion, inducerade det en mycket effektiv bakteriell clearance från blod, mjälte och cerebellum, vilket översattes till förbättrad överlevnad för dessa djur [119]. Dessa resultat tyder på en profylaktisk potential för PPAR-aktivering i fallet med bakteriella infektioner.

Ett annat exempel som illustrerar att det överdrivna inflammatoriska svaret inte är fördelaktigt för värden är tuberkulosinfektion. I det här fallet är PPARs immunmodulerande och metaboliska roller kopplade, vilket leder till ett bättre resultat för wt-möss infekterade med mykobakterier (Bacillus Calmette–Guerin eller M. tuberculosis) jämfört med PPAR KO-möss [120].

Frånvaron av PPAR resulterade i snabbare ökande intracellulär bakteriell belastning i makrofager, tyngre bakteriemi i lungor, mjälte och lever, och en signifikant högre nivå av inflammatoriska cytokiner TNF och IL-6 i lungorna, jämfört med wt PPAR möss. Det överdrivna inflammatoriska svaret var associerat med ett högre antal granulomskador i lungorna hos PPAR KO-möss. Granulomskador är manifestationen av ett misslyckat värdförsvar mot mykobakterier eftersom de är fulla av döda leukocyter, skadade lungvävnads multinukleära jätteceller och makrofager som omvandlas till skumceller, fyllda med lipidinnehållande vesiklar, som skapar en gynnsam energikälla för att överleva och föröka sig. mykobakterier [121]. Farmakologiska PPAR-agonister, GW7647 och Wy-14643 inducerade fagosomal mognad genom aktivering av transkriptionsfaktor EB (TFEB) och reducerade signifikant överlevnaden av intracellulära bakterier, vilket resulterade från ökad fettsyraoxidation och eliminering av lipidrika kroppar [ 120]. Detta är ett exempel på kopplingen mellan PPAR-medierad lipidkatabolism och dess immunmodulerande effekter, som stödjer det effektiva antimikrobiella medfödda försvaret.

Trots en stor mängd bevis som dokumenterar de fördelaktiga resultaten av PPAR-aktivering vid olika sjukdomar med inflammatorisk bakgrund, finns det även vissa tillstånd där PPAR-medierad immunmodulering är farlig. Det illustrativa exemplet är en situation där, efter en viral influensainfektion, en efterföljande bakteriell (t.ex. stafylokock) superinfektion inträffar. Antibiotikaresistenta stafylokocker är en frekvent orsak till livshotande sjukhusinfektioner hos patienter som är inlagda på sjukhus på grund av virala lunginfektioner. Tam och kollegor [122] fick reda på att närvaron av PPAR var ansvarig för ett mer allvarligt förlopp av superinfektion och högre dödlighet i wt-möss jämfört med PPAR KO-möss. En virusinfektion som inducerades före utmaningen med S. aureus ledde till ökat PPAR-uttryck i lungorna. Dessutom avslöjade den lipidomiska analysen av bronkoalveolär sköljvätska från infekterade möss att superinfektion resulterade i en signifikant berikning av flera inflammatoriska lipidmediatorer, såsom LOX-produkten LTE4 och CYP450-produkterna 11,12-dihydroxieikosatriensyra (11,{{9} }diHETrE) och 14,15-diHETrE, jämfört med enstaka infektioner, oavsett om de är virala eller bakteriella. 14,15-diHETre är en mycket potent PPAR-agonist [123].

Hämningen av NF-KB-signalering medierad av aktiverad PPAR ledde till ett trubbigt proinflammatoriskt svar på bakterier och förlust av kontroll över bakterietillväxt, vilket orsakade högre dödlighet [122]. Superinfektion orsakade det minskade uttrycket av makrofagernas inflammatoriska gener IL-1, IL-6, CXCL5 och MMP-9, såväl som en scavenger-receptor Marco, vilket resulterade i mindre effektiv fagocytos och tyngre bakterier börda. Dessutom ledde PPAR-aktivering till ökad nekroptos (en programmerad RIPK3 kinasberoende lytisk celldöd), som var ansvarig för lungvävnadsskada och dramatiskt förvärrade tillståndet hos infekterade djur [122].

De fortfarande knappa, men gradvis framväxande experimentella data indikerar att PPAR påverkar det medfödda värdens svar på virusinfektioner. Sådant engagemang är fördelaktigt i vissa situationer men kan vara skadligt under andra förhållanden. Överuttrycket av PPAR-homolog i en havabborrefisk (Epinephelus coioides, EcPPAR) blockerade interferon- och NF-k-Binducerat cytokinuttryck under virusinfektioner, vilket ledde till akuta cytopatiska skador och tyngre infektionsmångfald [124]. Ämnet om virusinfektionsdebut är för närvarande mycket viktigt på grund av dess förhållande till den pågående covid-19-pandemin. En studie utförd på primära humana bronkiala epitelceller infekterade med SARS-CoV-2 avslöjade allvarliga förändringar i gentranskriptionsmönstret som manifesterade endoplasmatisk retikulär och mitokondriell stress, metabolisk omprogrammering mot intensiv lipidsyntes och ackumulering, försämrad fettsyraoxidation, och uppreglerad aerob glykolys via aktivering av NF-KB-vägen [125].

En sådan metabolisk signatur tyder på att infektion försämrar PPAR-signalering. Därför kan återupprättandet av PPAR-aktivitet vara fördelaktigt genom en vändning av dessa förändringar och metabolisk "reparation". Faktum är att behandlingen av de infekterade cellkulturerna med PPAR-ligandfenofibrat lindrade dysregleringen av lipidmetabolism, blockerade infektionsinducerad fosfolipidackumulering och minskade anmärkningsvärt virusmängden 100-faldigt inom 3 dagar och 1000-faldigt inom 3 dagar 5 dagar [125]. Dessa resultat verkar stödja hypotesen att fenofibratbehandling skulle kunna lindra de akuta infektionssymtomen under covid-19 genom att stödja fettsyrametabolismen i alveolära epitelceller, förbättra lungendotelcellernas funktion och lugna ner cytokinstormen, vilket leder till en bättre resultat för patienterna [126].

7. Samspel mellan PPAR och det endocannabinoida systemet: konsekvenser för inflammation, neuroprotektion och analgesi

7.1. Analgetiska lipidmediatorer som PPAR-agonister

Mekanisk vävnadsskada, överkänslighetsreaktioner eller lokal infektion resulterar i inflammation, vilket framkallar ett nociceptivt svar och smärta. Smärtsignaler framkallas av proalgetiska lipidmediatorer, såsom lysofosfolipider och PDE2, eller hydroxylerade derivat av linolsyra (t.ex. 13-hydroxioktadekansyra, 13-HODE), som ökar excitabiliteten hos nociceptiva neuroner [127 ].

Ändå har en annan grupp av endogena lipidmediatorer den motsatta, analgetisk aktivitet. De verkar genom cannabinoidreceptorerna CB1 och/eller CB2 och mildrar excitabiliteten hos sensoriska nociceptiva neuroner. Detta är en del av det så kallade endocannabinoidsystemet, som inkluderar liganderna N-arachidonoylethanolamine (AEA, anandamid) och 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG), som först upptäcktes, och deras receptorer , cannabinoidreceptorerna CB1 och CB2 uttryckta i CNS respektive immunkompetenta celler, samt TRPV1 och endocannabinoidsyntetiserande och -nedbrytande enzymer [128,129]. Senare upptäcktes andra fettsyraetanolamider (FAE), såsom N-palmitoyletanolamid (PEA) och N-oleoyletanolamid (OEA), i däggdjurs- och ryggradslösa vävnader [130–132]. OEA och PEA är biologiskt relevanta och potenta PPAR-agonister, med EC50-värden på 0,12 µM respektive 3 µM [44 133], vilket kopplar PPAR till det endocannabinoida systemet. Många biologiska hormonliknande funktioner hos OEA och PEA är allmänt kända, inklusive smärtstillande och antinociceptiva cannabinomimetiska aktiviteter, även om de inte är bona fide CB1- eller CB2-agonister [134]. Endocannabinoider och cannabimimetika syntetiseras på begäran från membranfosfolipider, men kan också ackumuleras intracellulärt i lipiddroppar [135,136]. De är rikligt närvarande i hjärnan, leukocyter, mag-tarmkanalen och andra vävnader [137–139].

Den vanligaste FAE-biosyntesvägen innefattar bildandet av N-acylfosfatidyletanolamin från fosfatidyletanolamin genom kalciumberoende N-acyl-transferas och efterföljande omvandling till N-acyletanolamin genom N-acylfosfatidyletanolamin som hydrolyserar fosfolipas D (NAPE-PLD) [140]. Flera andra biosyntesvägar som engagerar andra fosfolipaser och glycerofosfodiesteraser är också möjliga (för en recension, se [128]). Endocannabinoider absorberas av celler och metaboliseras av intracellulärt fettsyraamidhydrolas (FAAH) eller N-acyletanolamin-hydrolyserande syraamidas (NAAA) [141].

OEA och PEA utövar analgesi och minskar nociception i olika djurmodeller av inflammatorisk smärta [142,143]. PEA och syntetiska PPAR-ligander (GW7647, Wy-14634, perfluoroktansyra) ger smärtstillande effekter och minskar kraftigt ödem i kemiskt inducerade modeller av inflammation [142,144-146]. Även om OEA i vissa fall agerade oberoende av PPAR-närvaro [143], utövades PEA-inducerad nociception och antiinflammatoriska effekter genom PPAR [142,145].

Viktigt är att PEA-medierad aktivering av PPAR i CNS genom intracerebroventrikulär PEA-applikation kunde minska det perifera inflammatoriska svaret (tassödem efter karragenaninjektion) [146]. Detta visade en avlägsen endokrin verkan av PEA, trots den molekylära mekanismen som involverar hämning av NF-KB-signalvägen i CNS-vävnad [146]. En PPAR-inblandning visades också i experimenten med en syntetisk PPAR-agonist GW7647, som inducerade synergistisk förbättring av AEA-analgetiska egenskaper i en kemiskt inducerad inflammatorisk smärtmodell [145,147]. Den antinociceptiva effekten av GW7647 berodde på aktiviteten hos kaliumkanaler med stor konduktans, vilket ytterligare stödde involveringen av det endocannabinoida systemet [145,147]. Potentieringen av endocannabinoidbindning till CB1- och CB2-receptorer av besläktade molekyler, som inte är agonister själva, observerades och benämndes "entourage-effekten" [148].

När det gäller AEA, PEA och OEA kan en sådan effekt förklaras av FAAHs engagemang i PEA- och OEA-hydrolys, vilket besparar den stora poolen av AEA från nedbrytning och tillåter den att aktivera CB-receptorer. Entourage-effekten har faktiskt beskrivits som en förbättrad vasodilatationsaktivitet av AEA genom TRPV1 av PEA och OEA i endotelet [149]. Sammanfattningsvis indikerar alla dessa resultat att PPAR-signalering bidrar till inflammatorisk smärtkontroll genom cannabinomimetika OEA och PEA (Figur 3) [127].

7.2. PPAR involvering i upplösning av neuroinflammation

Närvaron av OEA och PEA i CNS implicerar deras aktivitet i fysiologin hos neuroner och gliaceller. Båda föreningarna visades utöva fördelaktiga effekter genom att motverka gliainflammatoriska svar och genom att tillhandahålla cytoskydd över neuronala celler och deras aktiviteter i olika neuropatiska tillstånd. Neuroinflammation och överdriven glialreaktivitet är förknippade med många neurodegenerativa sjukdomar, traumatiska skador, ischemi/reperfusionsstress och neuropatisk smärta [150–152]. Hjärnan betraktas som "ett immunprivilegierat organ, skyddat från perifera proinflammatoriska stimuli av blod-hjärnbarriären, men mikroglia, astrocyter och mastceller kan utlösa neuroinflammation [153]. Avvikande eller kronisk aktivering av dessa celler i CNS leder till ökat uttryck av TLR, cytokiner (TNF , IL-6), kemokiner (CXCL6) metalloproteinaser, ROS och RNS, vilket resulterar i förlust av kalciumhomeostas, neuronala skada eller apoptos [151–153]. Potentialen hos lipidamider, kallade ALIamider (autacoid lokala skadeantagonister) för att motverka neurogen inflammation och mastcellsdegranulering, föreslogs av Rita Levi-Montalcini, en nobelpristagare (1988), för hennes upptäckter inom neurobiologin [154] .

Faktum är att många studier visade att OEA och PEA, klassificerade som ALIamider, kunde ge neuroskydd via nedreglering av inflammatoriska svar i hjärnan genom modulering av gliacellsfunktioner. Benito och kollegor upptäckte att N-fettacyletanolaminer (OEA, PEA, AEA) och syntetiska agonister av PPAR (Wy-14643) och PPAR (troglitazon) lindrar det inflammatoriska svaret som induceras av behandlingen av astrocyter med -amyloidpeptidfragment [155]. De antiinflammatoriska effekterna medierades av PPAR-, PPAR- och TRPV1-aktivitet, men inte genom CB1 eller CB2 [155]. Den neuroprotektiva verkan av PEA och en endocannabinoid 2-AG observerades i en excitatorisk modell av neuronal skada i organotypiska hippocampala skivkulturer [156]. PEA och 2-AG räddade cirka 50 procent av neuronerna från NMDA-inducerad celldöd, och verkade på mikrogliaceller, om än genom olika och ömsesidigt undertryckande mekanismer. PEA blockerade mikrogliala inflammatoriska aktiviteter, såsom NO-produktion och förvärvet av ameboidmorfologi, karakteristiskt för ett aktiverat tillstånd [156]. Dessa effekter var förknippade med PPAR nukleär translokation, vilket tyder på dess inblandning i processen.

7.3. PPAR - Medierad reglering av mikroglia och makrofagfunktioner

Den glia-riktade aktiviteten av PEA studerades av Scuderi och medförfattare, som i en serie artiklar visade att PEA eller syntetiska PPAR-agonister, på ett PPAR-beroende sätt, minskade markörer för gliainflammation och förbättrade neuronala livskraft i djurmodeller av Alzheimers sjukdom, såväl som i blandade glia-neuronala cellkulturer och organotypiska neurala kulturer [157–159]. Den immunmodulerande aktiviteten hos PEA och samspelet mellan PPAR och det endocannabinoida systemet analyserades också i primära mikroglia- och makrofagkulturer [160]. Denna studie avslöjade att CB2-mRNA och proteinnivåer ökade signifikant genom behandling med PEA och en syntetisk PPAR-agonist GW7647, och denna effekt framkallades av PPAR /RXR-heterodimerbindning till promotorn och transaktivering av genen som kodar för CB2 [160]. PEA-inducerad mikroglial effektor fungerar på ett PPAR-beroende sätt och förbättrade fagocytosen och dödandet av Porphyromonas gingivalis genom mikroglia och kemotaxi till 2-AG [160].

Förutom moduleringen av antimikrobiell fagocytosbaserat försvar kan PEA modulera regenerativa funktioner hos makrofager, såsom efferocytos (dvs fagocytos och clearance av apoptotiska celler) [161]. PEA produceras endogent av M2c-polariserade men inte M1-polariserade makrofager [161]. Exogen kronisk administrering av PEA begränsade tidig plackbildning, skyddad från ackumulering av den proinflammatoriska M1-makrofagen i placket, och främjade efferocytos av M2a- och M2c-polariserade makrofager, vilket fördröjde uppkomsten av arterioskleros [161]. Dessa resultat visar att endogen PPAR-ligand PEA är kapabel att modulera mikroglia och makrofags biologiska funktioner.

7.4. PPAR:s roll i återställandet av neural funktion efter skada eller infektion

Neuroprotektiv OEA-aktivitet visades också som en hämning av så kallat glialärr (dvs zoner berikade med reaktiva inflammatoriska astrocyter, mikroglia, fibroblaster och ackumulerade extracellulära matriskomponenter) efter fokal cerebral ischemiskada [162]. Glialärr är en naturlig fysiologisk reaktion på skada, men det hindrar neuritbildning, axonåterväxt och återhämtning efter ett hjärnslag. OEA ökade PPAR-uttryck i hjärnbarken och nedreglerade gliaärrmarkörer (S100B, glialfibrillärt surt protein GFAP, metalloproteinaser MMP-2, MMP-9 och neurocan) i den ischemiska regionen genom en PPAR-beroende mekanism [162]. Viktigt är att dessa biologiska processer översattes till en bättre återhämtning av motorisk funktion hos möss efter stroke [162]. OEA minskar också det inflammatoriska svaret från endotelceller (som IL-6, IL-8, ICAM-1 och VCAM-uttryck) framkallat av TNF, i en PPAR - och CB{{12 }}beroende sätt [163].

De biologiska aktiviteterna för OEA och PEA verkar likartade och överlappar ibland, men är inte alltid identiska, vilket visas i olika experimentmiljöer. En spännande skillnad mellan OEA- och PEA-verkan observerades i en studie som analyserade funktionsnedsättningar av neurologiska funktioner i en djurmodell av neonatal anoxi/ischemi-inducerad hjärnskada [164]. PEA, men inte OEA-behandling kunde begränsa hippocampus astrogliosmarkörer (t.ex. joniserat kalciumbindande adapterprotein Iba-1, GFAP) och återställa PPAR-proteinuttryck i anoxi/ischemi-påverkade hjärnregioner [164]. Dessa effekter var associerade med förbättrade kognitiva förmågor och bättre återhämtning av rums- och igenkänningsminne, jämfört med kontrolldjur som utsatts för anoxi/ischemi [164]. Ändå visade sig OEA vara effektivt för att förbättra kognitiva brister och för att stödja neurogenes i ischemi-påverkade hjärnregioner hos råttor som utsatts för ocklusion av mellersta cerebral artär [165].

En viktig immunmodulerande verkan av OEA och PEA involverar TLR3-signalering under det medfödda svaret på virusinfektioner. En färsk rapport av Flannery et al. [166] visade att intracerebroventrikulär administrering av en TLR3-ligand, viral mimetisk polyinosin-polycytidylsyra (poly I: C), ledde till induktion av hypotalamiskt interferon och NF-KB-reglerade vägar för proinflammatoriskt genuttryck och hypertermi. Behandlingen med både OEA- och PEA-försvagad TLR3-förmedlad hypertermi, men endast OEA (inte PEA) var effektiv i nedregleringen av poly I: C-inducerat inflammatoriskt genuttryck, inklusive TNF , iNOS, IL{{7} } , COX-2, interferon gamma-inducerat protein 10 (IP-10) och interferonreglerad faktor IRF7. Det faktum att PPAR-antagonisten GW6471 dämpade dessa effekter indikerade PPAR-inblandningen i denna förordning [166]. Dessa resultat har viktiga konsekvenser för den nuvarande pandemin av SARS-CoV-2-infektioner, som ofta orsakar komplikationer i CNS, manifesterade av neurologiska och psykiska störningar, såsom nedsatt minne, uppmärksamhet, ångest, depression och demens [167 ].

7.5. PPAR och endocannabinoid involvering i regleringen av mastcellsfunktioner

Mastceller är viktiga medfödda immunceller som på grund av sin snabba degranulering kan kontrollera uppkomsten av inflammation i olika vävnader. PEA har visat sig minska lokal ackumulering och aktivering av mastceller i olika inflammatoriska modeller: (i) efter substans P-injektion i öronpinna [154], (ii) under kemiskt inducerad allergisk dermatit hos möss [168], (iii) i myelinbasprotein (MBP)-inducerad neuronal skada i en neuron–glia–mastcellsamodlingsmodell av multipel skleros [169], (iv) i råttmastcellinje RBL-2H3 [170], (v) efter ischemi/reperfusion inflammatorisk skada i tarmen efter splanchnisk artärocklusion hos möss [171], och (vi) under kemiskt inducerad kolit som fungerar som en djurmodell för inflammatorisk tarmsjukdom [172].

I alla dessa experimentella modeller undertryckte PEA en mängd effektorreaktioner producerade av mastceller eller andra leukocyter, såsom kemotaxi, degranulering, enzymfrisättning och induktion av proinflammatoriska cytokiner. Detta undertryckande av mastcellaktivitet ledde till lindring av inflammatorisk vävnadsskada och förbättrad fysiologisk vävnadsfunktion. En vanlig molekylär mekanism kan vara involverad i dessa effekter, eftersom de, oavsett vilken modell som användes, medierades, åtminstone delvis, av PPAR- och CB2-aktivering [168–170], såväl som, i vissa fall, av GPR55 och TRPV1 [172], vilket ytterligare stöder rollen av PPAR i moduleringen av medfödd immunitet och dess kopplingar till det endocannabinoida systemet.

Men en mycket spännande upptäckt nyligen har kastat nytt ljus över sambandet mellan cannobinomimetika, mastceller och metabolism, nämligen ketogenes. Publikationen från Daniele Piomellis grupp avslöjade den oväntade rollen av histamin som utsöndras av mastceller som en mediator som är nödvändig för att inducera ketogenes i levern i tillståndet av matbrist [173]. Metoden för metabolisk reglering involverar en OEA-medierad verkan på hepatocyter. Rutinmässigt, efter utfodring, produceras OEA i tunntarmen från konsumerade dietlipider och deltar i kontroll av födointag som en mättnadsförmedlare via PPAR-aktivering [133,174]. Men under matbrist beror ketogenesen på leverhärledd OEA. En avgörande roll i denna process spelas av en population av mastceller som finns i mag-tarmkanalen och frigör histamin i fastande tillstånd. Histamin kommer in i levern genom portalcirkulationen och stimulerar hepatocyter till OEA-sekretion via aktivering av histamin H1-receptorer [173]. Dessutom aktiverar OEA-bindning till PPAR i hepatocyter transkriptionen av PPAR-målgener som kontrollerar ketogenes, inklusive ACAT1, HMGSC2 och Fgf21 [173]. Dessa resultat ger en ny koppling mellan mastceller som medfödda immunitetseffektorer, cannabinomimetisk PPAR-ligand OEA och PPAR-beroende ketogenes som ett metaboliskt svar på fasta.

8. Evolutionära aspekter av PPAR-medierad immunmodulering

En av de avgörande egenskaperna hos det medfödda svaret är hastigheten och omedelbarheten av reaktionen på hotfulla inkräktare. Hos högre ryggradsdjur köper den exakta och snabba lanseringen av de medfödda mekanismerna tid för att förbereda systemisk adaptiv immunitet. Hos ryggradslösa djur är effektiviteten av medfödd immunitet en fråga om liv och död. Den exakta regleringen av de medfödda svaren är en multitrådad process som engagerar olika signalvägar, inklusive aktiviteten hos nukleära receptorer, såsom PPAR. En sådan reglering avgör framgången i att klara av parasitiska, virala och bakteriella infektioner, förutom att tillhandahålla en gästvänlig miljö för kommensal mikrobiota och begränsa inflammationsrelaterade vävnadsskador och skador.

PPAR och NOS fungerar som illustrativa exempel på hur elementen i medfödd immunitet och deras regleringsmekanismer utvecklades tillsammans i djurriket. Å ena sidan tillhör NOS en stor familj av evolutionärt gamla enzymer som inkluderar många pro- och eukaryota flavodoxiner [175,176]. Det har funnits flera hypoteser om deras ömsesidiga samband hos ryggradslösa djur i funktionen av hemolymfhomeostasupprätthållande och förstörelse av patogener, dvs förmodligen förenade i hemocyt NOS, vilket är fallet för hästskokrabbor [175,177].

Å andra sidan utvecklades PPAR, trots sitt ursprung i den nukleära receptorfamiljen som uppstod i metazoaner, hos djur endast så sent som i grenen av Deuterostomata, medan deras närvaro i chordates härstammar från utvecklingen av Branchiostomata [178]. Följaktligen finns de i alla ryggradsdjur, men (förutom Branchiostomata) frånvarande i ryggradslösa djur [178]. Deras närvaro verkar motsvara utvecklingen av immunsystemet och fettvävnaden, men deras vävnadsspecificitet överlappar inte deras funktionella diversifiering. Den mest grundläggande grenen av denna familj verkar representeras av PPAR, och utvecklingen av hela familjen omfattade två dupliceringar av generna, den första flyttade PPAR isär och den andra delade den andra gruppen i PPAR och subfamiljer [179]. Detta måste ha ägt rum på nivån med antika, primitiva Teleostei [178,179].

Under tiden måste det diversifierade NOS-släktträdet rota lika djupt som i vissa Protista, som finns i en differentierad sidogren i slemmögel, svampar och praktiskt taget alla Eukaryota inklusive (en löst besläktad variant) höga växter (Arabidopsis thaliana [180]) . Detta kan förklara engagemanget hos PPAR i funktionen av olika NOS hos ryggradsdjur. Efter utvecklingen har diversifieringen av NOS-familjen konsekvent uppskattats, medan engagemanget av PPAR i olika aspekter av NOS-funktion kan ha varit mer eller mindre oavsiktligt (Figur 4).

9. Slutsatser och perspektiv

PPAR som en transkriptionsfaktor utövar en stark inverkan på cellulär metabolism och intracellulära signaltransduktionshändelser, vilket förändrar fysiologin och beteendet hos PPAR-uttryckande celler av både immun och icke-immun härkomst. Dessa fysiologiska förändringar ligger till grund för de immunmodulerande effekterna av PPAR som presenterades i tidigare kapitel. Det breda spektrumet av verkningar av endogena och farmakologiska PPAR-agonister riktade mot immunsystemet uppmuntrar utvecklingen av mer allmänt använda terapeutiska tillämpningar av PPAR-riktade lösningar vid olika infektionssjukdomar och störningar med immunologisk bakgrund. Den för närvarande pågående SARS-CoV-2-pandemin har skapat ett stort behov av att revidera de kanoniska metoderna för behandling av virusinfektioner och har öppnat en oväntad möjlighet för nya försök, som att använda PPAR-agonister för att lugna ner den destruktiva cytokinstormen i allvarliga fall av covid-19.

Författarbidrag:

Konceptualisering, MG; litteraturundersökning och diskussioner om ämnet, MG, MP, PMP och PP; skrivning – ursprungligt utkast, MG, MP, PMP och PP; skriva – granska och redigera, MG, MP, PMP och PP; figurförberedelse, MG Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Denna forskning finansierades av N43/DBS/000158 till PP

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Förkortningar

2-AG, 2-arakidonoyl-glycerol; ACATl, acetoacetyl-CoA tiolas 1; AEA, N-arakidonoyletanolamin; AMP, antimikrobiella peptider; AP-1, aktiveringsprotein 1; CB, cannabinoidreceptorer; CLR, C-typ lektinreceptorer; COX, cyklooxygenas; CSF, kolonistimulerande faktor; DAMPs, skada-associerade molekylära mönster; DOPA, dihydroxifenylalanin; FAAH, fettsyraamidhydrolas; FAE, fettsyraetanolamider; FAO, fettsyraoxidation; FGF21, fibroblasttillväxtfaktor 21; FREPs, fibrinogenrelaterade proteiner; HETE, hydroxieikosatetraensyra; HMGCS2, 3-hydroxi-3-metylglytaryl-CoA-syntetas 2; HPETE, hydroperoxi eikosatetraensyra; IDO, indolamin-2,3-dioxygenas; IL, interleukin; ILC, medfödda lymfoida celler; IRF, interferon-reglerad faktor; JAK, Janus aktiverat kinas; JNK, c-Jun N-terminalt kinas; KO, knockout; LOX, lipoxygenas; LPS, lipopolysackarid; LT, leukotrien; MAMPs, mikrobiella associerade molekylära mönster; MBP, myelinbasprotein; MCP1, monocyt kemoattraktant protein 1; MDSCs, myeloid-härledda suppressorceller; MMP-9, matrismetalloproteinas 9; NAAA, N-acyletanolaminhydrolyserande syraamidas; NAPE-PLD, N-acyl-fosfatidyletanolamin-hydrolyserande fosfolipas D; NCoR, nukleär receptor co-repressor; NF-KB, nukleär faktor KB; NLR, nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD)–leucinrika repeterande (LRR)-innehållande receptorer; NO, kväveoxid; NOD, nukleotidbindande oligomeriseringsdomän; NOS, kväveoxidsyntas; OEA, oleyletanolamid; PAMP, patogenassocierade molekylära mönster; PEA, palmitoyletanolamid; PG, prostaglandin; PPAR, peroxisomproliferatoraktiverad receptor; PPRE, peroxisomproliferatorresponselement; PRR, receptorer för mönsterigenkänning; RIG1, retinsyrainducerbar gen 1; RLR, retinsyrainducerbara gen 1 (RIG1)-liknande receptorer; RNS, reaktiva kvävearter; ROR, retinoid föräldralös receptor; ROS, reaktiva syreämnen; RXR, retinoid X-receptor; SAPK, stressaktiverat proteinkinas; SMRT, tystande mediator av retinoid- och sköldkörtelreceptorer; STAT, signalomvandlare och aktivator av transkription; TF, vävnadsfaktor; TFEB, transkriptionsfaktor EB; TGF, transformerande tillväxtfaktor; TLR, Toll-liknande receptorer; TNF, tumörnekrosfaktor; TRPV1, transient receptorpotential katjonkanal vanilloid underfamilj medlem 1; TXNIP, tioredoxin-interagerande protein.

Referenser

1. Boraschi, D.; Italiani, P. Innate immune memory: Dags att anta en korrekt terminologi. Främre. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Netea, MG; Quintin, J.; van der Meer, JW Tränad immunitet: Ett minne för medfödd värdförsvar. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Moret, Y.; Siva-Jothy, MT Adaptiv medfödd immunitet? Responsiv-mode profylax hos mjölmaskbaggen, Tenebrio molitor. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Torre, C.; Abnave, P.; Tsoumtsa, LL; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplin, V.; Gimenez, G.; Desrousseaux, J.; Gempp, S.; Levasseur, A.; et al. Staphylococcus aureus främjar Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1-metyltransferassignalering i planära neoblaster för att sensibilisera antibakteriella gensvar under återinfektion. EBioMedicine 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, T.; Qiu, L.; Sun, Z.; Wang, L.; Zhou, Z.; Liu, R.; Yue, F.; Sun, R.; Song, L. De specifikt förbättrade cellulära immunsvaren i Stillahavsostron (Crassostrea gigas) mot sekundär utmaning med Vibrio splendidus. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Wang, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Identifiering och karakterisering av den fibrinogenliknande domänen av fibrinogenrelaterade proteiner i genomet av myggan, Anopheles gambiae och fruktflugan, Drosophila melanogaster. BMC Genom. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Melillo, D.; Marino, R.; Italiani, P.; Boraschi, D. Innate immune memory in invertebrate metazoans: A Critical appraisal. Främre. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Cerenius, L.; Soderhall, K. Immunegenskaper hos ryggradslösa fenoloxidaser. Dev. Comp. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Coates, CJ; Nairn, J. Olika immunfunktioner hos hemocyaniner. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Yang, D.; Han, Z.; Oppenheim, JJ Alarmins och immunitet. Immunol. Upps. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Amarante-Mendes, GP; Adjemian, S.; Branco, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, KR Pattern Recognition Receptors och Host Cell Death Molecular Machinery. Främre. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Receptorer för mönsterigenkänning: Sentinels i medfödd immunitet och mål för nya vaccinadjuvans. Expert Rev Vaccines 2012, 11, 237–256. [CrossRef]

13. Rabinovitch, M. Professionella och icke-professionella fagocyter: En introduktion. Trender Cell Biol. 1995, 5, 85–87. [CrossRef]

14. Lim, JJ; Grinstein, S.; Roth, Z. Mångfald och mångsidighet av fagocytos: Roller i medfödd immunitet, vävnadsremodellering och homeostas. Främre. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Witko-Sarsat, V.; Descamps-Latscha, B. Neutrofilhärledda oxidanter och proteinaser som immunmodulerande mediatorer vid inflammation. Mediat. Inflamm. 1994, 3, 257-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Nguyen, GT; Green, ER; Mecsas, J. Neutrofiler till ROScue: Mekanismer för NADPH-oxidasaktivering och bakteriell resistens. Främre. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Kettle, AJ; Winterbourn, CC Myeloperoxidas: En nyckelregulator för produktion av neutrofila oxidanter. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Alvarez, MN; Radi, R. Peroxynitrite, en potent makrofag-härledd oxiderande cytotoxin för att bekämpa invaderande patogener. Biofaktorer 2014, 40, 215–225. [CrossRef]

19. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Differentiella roller för mikroglia och monocyter i det inflammerade centrala nervsystemet. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Schulz, D.; Severin, Y.; Zanotelli, VRT; Bodenmiller, B. Fördjupad karakterisering av monocyt-härledda makrofager med användning av en masscytometri-baserad fagocytosanalys. Sci. Rep. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Polyaminer och cancer: Gamla molekyler, ny förståelse. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 781–792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD Väsentlig roll för polyaminmetabolism i leverregenerering. Hämning av deoxiribonukleinsyra och proteinsyntes och vävnadsregenerering av difluormetylornitin hos råtta. Gastroenterology 1986, 90, 1261–1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Makrofagepolarisering. Annu. Rev. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Locati, M.; Curtale, G.; Mantovani, A. Mångfald, mekanismer och betydelsen av makrofagers plasticitet. Annu. Rev Pathol. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Gasteiger, G.; D'Osualdo, A.; Schubert, DA; Weber, A.; Bruscia, EM; Hartl, D. Cellulär medfödd immunitet: Ett gammalt spel med nya spelare. J. Innate. Immun. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erb, KJ; Holloway, JW; Le Gros, G. Mastceller i frontlinjen. Medfödd immunitet. Curr. Biol. 1996, 6, 941-942. [CrossRef]

27. Sendo, S.; Saegusa, J.; Morinobu, A. Myeloid-härledda suppressorceller i icke-neoplastiska inflammerade organ. Inflamm. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Killig, M.; Glatzer, T.; Romagnani, C. Igenkänningsstrategier för grupp 3 medfödda lymfoida celler. Främre. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Trabanelli, S.; Gomez-Cadena, A.; Salome, B.; Michaud, K.; Mavilio, D.; Landis, BN; Jandus, P.; Jandus, C. Humana medfödda lymfoida celler (ILC): Mot en enhetlig immunfenotypning. Cytom. B Clin. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Manoharan, I.; Suryawanshi, A.; Hong, Y.; Ranganathan, P.; Shanmugam, A.; Ahmad, S.; Swafford, D.; Manicassamy, B.; Ramesh, G.; Koni, PA; et al. Homeostatisk PPARalfa-signalering begränsar inflammatoriska svar på kommensal mikrobiota i tarmen. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Altfeld, M.; Perez, D.; Reinshagen, K.; Bunders, MJ-vävnadsbosatta Eomes( plus ) NK-celler är den huvudsakliga medfödda lymfoidcellpopulationen i det mänskliga spädbarnets tarm. Nat. Commun. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Gordon, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Madera, S.; Sun, JC; Lindsten, T.; Reiner, SL Transkriptionsfaktorerna T-bet och Eomes kontrollerar viktiga kontrollpunkter för mognad av naturliga mördarceller. Immunitet 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Herbert, DR; Douglas, B.; Zullo, K. Grupp 2 medfödda lymfoida celler (ILC2): Typ 2-immunitet och helmintimmunitet. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworth, MR; Fung, TC; Masur, SH; Kelsen, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Withers, DR; Hugues, S.; Farrar, MA; Reith, W.; et al. Immuntolerans. Grupp 3 medfödda lymfoida celler medierar intestinalt urval av kommensala bakteriespecifika CD4(plus) T-celler. Science 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Withers, DR; Hepworth, MR Grupp 3 medfödda lymfoida celler: Kommunikationsnav i tarmens immunsystem. Främre. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1:a upplagan; Nicolaus Laurentii: Florens, Italien, 1478.

37. Frias, B.; Merighi, A. Capsaicin, nociception och smärta. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. Nilius, B.; Owsianik, G. Den övergående receptorpotentialfamiljen av jonkanaler. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, B.; Wahli, W. Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer: Nukleär kontroll av metabolism. Endokrinol. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznig, P.; Seifert, M.; Tilgen, W.; Reichrath, J. Nuvarande koncept och framtidsutsikter: Funktion av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) för patogenes, progression och terapi av cancer. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

41. Kamata, S.; Oyama, T.; Saito, K.; Honda, A.; Yamamoto, Y.; Suda, K.; Ishikawa, R.; Itoh, T.; Watanabe, Y.; Shibata, T.; et al. PPARalfa-ligandbindande domänstrukturer med endogena fettsyror och fibrater. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPARs vid korsningen av lipidsignalering och inflammation. Trender Endocrinol. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Astarita, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Den nukleära receptorn peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa förmedlar de antiinflammatoriska effekterna av palmitoyletanolamid. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Sökandet efter palmitoyletanolamidreceptorn. Life Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezel, W.; Ruhl, R. En endogen retinoid X-receptorligand från däggdjur, äntligen! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Ruhl, R.; Krzyzosiak, A.; Niewiadomska-Cimicka, A.; Rochel, N.; Szeles, L.; Vaz, B.; Wietrzych-Schindler, M.; Alvarez, S.; Szklenar, M.; Nagy, L.; et al. 9-cis-13,14-dihydroretinsyra är en endogen retinoid som fungerar som RXR-ligand i möss. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrate vid behandling av dyslipidemi: En genomgång av data som relaterar till den nya supra biotillgängliga tablettformuleringen. Clin. Ther. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; Tong, GKY; Pathadka, S.; Mok, M.; Wong, ICK; Chan, EW Jämförande effekt och säkerhet av statin- och fibratmonoterapi: En systematisk översikt och metaanalys av direkt randomiserade kontrollerade studier. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Alsheikh-Ali, AA; Kuvin, JT; Karas, RH Risk för biverkningar med fibrater. Am. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen, A.; Kieran, MW; Huang, S.; Butterfield, C.; Bielenberg, D.; Mostoslavsky, G.; Mulligan, R.; Folkman, J.; Panigrahy, D. PPARalfabrist i inflammatoriska celler undertrycker tumörtillväxt. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Fujimura, Y.; Tachibana, H.; Yamada, K. Peroxisomproliferatoraktiverade receptorligander reglerar uttrycket av högaffinitets-IgE-receptorn Fc epsilon RI negativt i humana basofila KU812-celler. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Honda, K.; Loyens, M.; Papin, JP; Auwerx, J.; Staels, B.; Capron, M.; Dombrowicz, D. Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer alfa och gamma nedreglerar allergisk inflammation och eosinofilaktivering. J. Exp. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Chinetti, G.; Fruchart, JC; Staels, B. Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer: Nya mål för farmakologisk modulering av makrofaggenuttryck och funktion. Curr. Opin. Lipidol. 2003, 14, 459–468. [CrossRef]

54. Babaev, VR; Ishiguro, H.; Ding, L.; Yancey, PG; Dove, DE; Kovacs, WJ; Semenkovich, CF; Fazio, S.; Linton, MF Makrofaguttryck av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa minskar åderförkalkning hos möss med lågdensitetslipoproteinreceptorbrist. Upplaga 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Wu, L.; Zhang, X.; Zheng, L.; Zhao, H.; Yan, G.; Zhang, Q.; Zhou, Y.; Lei, J.; Zhang, J.; Wang, J.; et al. RIPK3 orkestrerar fettsyrametabolism i tumörassocierade makrofager och hepatokarcinogenes. Cancer Immunol. Res. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brocker, CN; Yue, J.; Kim, D.; Qu, A.; Bonzo, JA; Gonzalez, FJ Hepatocytspecifikt PPARA-uttryck främjar exklusivt agonist-inducerad cellproliferation utan påverkan från icke-parenkymala celler. Am. J. Physiol. Magtarm. Lever Physiol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

57. Dubrac, S.; Stoitzner, P.; Pirkebner, D.; Elentner, A.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengster, P.; Fritsch, P.; Romani, N.; et al. Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-aktivering hämmar Langerhans cellfunktion. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsen, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Långkedjiga fleromättade fettsyror och reglering av benmetabolism. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Warden, A.; Truitt, J.; Merriman, M.; Ponomareva, O.; Jameson, K.; Ferguson, LB; Mayfield, RD; Harris, RA Lokalisering av PPAR-isotyper i den vuxna musen och den mänskliga hjärnan. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, P.; Costet, P.; Bianchi, P.; Pineau, T. Peroxisome proliferator-aktiverad receptor alfa kontrollerar leverns CYP4A induktion adaptiva svar på svält och diabetes. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581-31589. [CrossRef]

61. Hashimoto, T.; Fujita, T.; Usuda, N.; Cook, W.; Qi, C.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Yeldandi, AV; Rao, MS; Reddy, JK Peroxisomal och mitokondriell fettsyra betaoxidation hos möss som är nullizygota för både peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa och peroxisomalt fettacyl-CoA-oxidas. Genotyp korrelation med fettlever fenotyp. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Vila-Brau, A.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Haro, D.; Marrero, PF Human HMGCS2 reglerar mitokondriell fettsyraoxidation och FGF21-uttryck i HepG2-cellinje. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC Nya roller av PPAR vid inflammation och immunitet. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 748–759. [CrossRef]

64. Ammazzalorso, A.; Bruno, I.; Florio, R.; De Lellis, L.; Laghezza, A.; Cerchia, C.; De Filippis, B.; Fantacuzzi, M.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; et al. Sulfonimid- och amidderivat som nya PPARalfa-antagonister: syntes, antiproliferativ aktivitet och dockningsstudier. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerive, P.; De Bosscher, K.; Besnard, S.; Vanden Berghe, W.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, A.; Haegeman, G.; Staels, B. Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa reglerar det vaskulära inflammatoriska gensvaret negativt genom negativ överhörning med transkriptionsfaktorerna NF-kappaB och AP-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Planavila, A.; Iglesias, R.; Giralt, M.; Villarroya, F. Sirt1 verkar tillsammans med PPARalpha för att skydda hjärtat från hypertrofi, metabolisk dysreglering och inflammation. Cardiovasc. Res. 2011, 90, 276–284. [CrossRef]

67. Rothgiesser, KM; Fey, M.; Hottiger, MO Acetylering av p65 vid lysin 314 är viktig för sent NF-kappaB-beroende genuttryck. BMC Genom. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Zhang, N.; Chu, ES; Zhang, J.; Li, X; Liang, Q.; Chen, J.; Chen, M.; Teoh, N.; Farrell, G.; Sung, JJ; et al. Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa hämmar hepatokarcinogenes genom att förmedla NF-kappaB-signalvägen. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Jacobs, MD; Harrison, SC Struktur för ett IkappaBalpha/NF-kappaB-komplex. Cell 1998, 95, 749–758. [CrossRef]

70. Chen, LF; Greene, WC Formning av kärnkraften hos NF-kappaB. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 392–401. [CrossRef]

71. Murakami, K.; Bujo, H.; Unoki, H.; Saito, Y. Effekt av PPARalfa-aktivering av makrofager på utsöndringen av inflammatoriska cytokiner i odlade adipocyter. Eur. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Marx, N.; Mackman, N.; Schonbeck, U.; Yilmaz, N.; Hombach, V.; Libby, P.; Plutzky, J. PPARalfa-aktivatorer hämmar vävnadsfaktoruttryck och aktivitet i humana monocyter. Upplaga 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Neve, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, P.; Staels, B.; Jude, B. PPARalfa-agonister hämmar vävnadsfaktoruttryck i humana monocyter och makrofager. Upplaga 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, P. Interleukins och STAT-signalering. Vitam. Horm. 2006,

74, 165-206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ Nedreglering av STAT5b-transkriptionsaktivitet genom ligandaktiverad peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR) alfa och PPARgamma. Mol. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Simultan, dubbelriktad hämmande överhörning mellan PPAR och STAT5b. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, YC; Waxman, DJ STAT5b nedreglerar peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfatranskription genom hämning av ligandoberoende aktiveringsfunktionsregion-1 transaktiveringsdomän. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Lin, JX; Leonard, WJ Rollen av Stat5a och Stat5b i signalering av IL-2-familjens cytokiner. Oncogene 2000, 19, 2566–2576. [CrossRef] [PubMed]

79. Bendickova, K.; Fric, J. Roller av IL-2 i överbryggande av adaptiv och medfödd immunitet och som ett verktyg för cellulär immunterapi. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, H.; Peters, JM; Vazquez, M.; Gonzalez, FJ; Wahli, W. PPARalpha-leukotriene B4-vägen till inflammationskontroll. Naturen 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Dahlen, SE; Björk, J.; Hedqvist, P.; Arfors, KE; Hammarström, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. Leukotriener främjar plasmaläckage och leukocytadhesion i postkapillära venuler: In vivo-effekter med relevans för det akuta inflammatoriska svaret. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Lindbom, L.; Hedqvist, P.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Arfors, KE Leukotriene B4 inducerar extravasation och migration av polymorfonukleära leukocyter in vivo. Acta Physiol. Scand. 1982, 116, 105-108. [CrossRef] [PubMed]

83. Marleau, S.; Fruteau de Laclos, B.; Sanchez, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. Roll av 5-lipoxygenasprodukter i lokal ackumulering av neutrofiler vid hudinflammation hos kanin. J. Immunol. 1999, 163, 3449-3458.

84. Yu, K.; Bayona, W.; Kallen, CB; Harding, HP; Ravera, CP; McMahon, G.; Brown, M.; Lazar, MA Differentiell aktivering av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer av eikosanoider. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Christofides, A.; Konstantinidou, E.; Jani, C.; Boussiotis, VA Rollen av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) i immunsvar. Metabolism 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Wolf, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Shimada, K.; Wheeler, ML; Cho, HC; Popescu, NI; Coggeshall, KM; Arditi, M.; et al. Hexokinas är en medfödd immunreceptor för detektion av bakteriell peptidoglykan. Cell 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

87. Frosali, S.; Pagliari, D.; Gambassi, G.; Landolfi, R.; Pandolfi, F.; Cianci, R. Hur den invecklade interaktionen mellan avgiftsliknande receptorer, mikrobiota och tarmimmunitet kan påverka gastrointestinala patologier. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Induktion av intestinala Th17-celler genom flagelliner från segmenterade trådformiga bakterier. Främre. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Park, JH; Jeong, SY; Choi, AJ; Kim, SJ Lipopolysackarid stimulerar direkt Th17-differentiering in vitro-modulerande fosforylering av RelB och NF-kappaB1. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

90. Silveira, LS; Pimentel, GD; Souza, CO; Biondo, LA; Teixeira, AAS; Lima, EA; Batatinha, HAP; Rosa Neto, JC; Lira, FS Effekt av en akut måttlig träningssession på den metaboliska och inflammatoriska profilen hos PPAR-alfa knockoutmöss. Cell Biochem. Funktion. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Becker, J.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, N.; Pons, F. Reglering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-uttryck under lunginflammation. Pulm. Pharmacol. Ther. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Chistyakov, DV; Aleshin, SE; Astakhova, AA; Sergeeva, MG; Reiser, G. Reglering av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) alfa och -gamma hos råtthjärnastrocyter under aktivering av tollliknande receptoragonister. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

93. Dana, N.; Javanmard, HS; Vaseghi, G. Effekten av fenofibrat, en PPARalfa-aktivator på tollliknande receptor-4-signaltransduktion i melanom både in vitro och in vivo. Clin. Transl. Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Shen, W.; Gao, Y.; Lu, B.; Zhang, Q.; Hu, Y.; Chen, Y. Negativ reglering av TLR4/NF-kappaB-signalering via PPARalpha i endotoxin-inducerad uveit. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Lamkanfi, M.; Dixit, VM Mekanismer och funktioner hos inflammasomer. Cell 2014, 157, 1013–1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Inflammasomaktivering och reglering: Mot en bättre förståelse av komplexa mekanismer. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Cho, YY; Lee, HS; Lee, JY Reglering av NLRP3-inflammasomen genom post-translationella modifieringar och små molekyler. Främre. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Gugliandolo, E.; Fusco, R.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Mandalari, G.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Involvering av TLR4- och PPAR-alfa-receptorer i värdsvar och NLRP3-inflammasomaktivering, mot lunginfektion med Pseudomonas aeruginosa. Shock 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brocker, CN; Kim, D.; Melia, T.; Karri, K.; Velenosi, TJ; Takahashi, S.; Aibara, D.; Bonzo, JA; Levi, M.; Waxman, DJ; et al. Långt icke-kodande RNA Gm15441 dämpar leverinflammasomaktivering som svar på PPARA-agonism och fasta. Nat. Commun. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Hu, J.; Zhu, Z.; Ying, H.; Yao, J.; Ma, H.; Li, L.; Zhao, Y. Oleoylethanolamid skyddar mot akut leverskada genom att reglera Nrf-2/HO-1- och NLRP3-vägar hos möss. Främre. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Lama, A.; Provensi, G.; Amoriello, R.; Pirozzi, C.; Rani, B.; Mollica, MP; Raso, GM; Ballerini, C.; Meli, R.; Passani, MB De antiinflammatoriska och immunmodulerande effekterna av OEA begränsar DSS-inducerad kolit hos möss. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Cooper, CE; Knowles, RG Kväveoxidsyntaser: struktur, funktion och hämning. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Kleinert, H.; Schwarz, PM; Forstermann, U. Reglering av uttrycket av inducerbart kväveoxidsyntas. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, H. Uttryckskontroll av de "konstitutiva" isoformerna av kväveoxidsyntas (NOS I och NOS III). FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Pou, S.; Keaton, L.; Surichamorn, W.; Rosen, GM Mekanism för superoxidgenerering av neuronalt kväveoxidsyntas. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, T.; Sareila, O.; Vuolteenaho, K.; Kankaanranta, H.; Moilanen, E. PPARalfa-agonister hämmar kväveoxidproduktionen genom att förbättra iNOS-nedbrytningen i LPS-behandlade makrofager. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter, JA; Movahedi, K.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, P. Macrophages, PPARs och cancer. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, A.; Amoroso, R. Den positiva regleringen av eNOS-signalering av PPAR-agonister vid hjärt-kärlsjukdomar. Am. J. Cardiovasc. Droger 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Tanaka, S.; Hosogi, S.; Sawabe, Y.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Inui, T.; Marunaka, Y.; Nakahari, T. PPARalpha-inducerad NOS1-fosforylering via PI3K/Akt i antrala slemceller från marsvin: NO-förstärkning i Ca(2 plus )-reglerad exocytos. Biomed. Res. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Tanaka, S.; Sugiyama, N.; Takahashi, Y.; Mantoku, D.; Sawabe, Y.; Kuwabara, H.; Nakano, T.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Marunaka, Y.; et al. PPARalfa autokrin reglering av Ca(2)(plus)-reglerad exocytos i antrala slemceller från marsvin: NO- och cGMP-ackumulering. Am. J. Physiol. Magtarm. Lever Physiol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT Utarmning av L-arginin av arginas minskar kväveoxidproduktionen vid endotoxisk chock: En elektronparamagnetisk resonansstudie. FEBS Lett. 1995, 366, 127-130. [CrossRef]

112. Mills, CD; Kincaid, K.; Alt, JM; Heilman, MJ; Hill, AM M-1/M-2 makrofager och Th1/Th2-paradigmet. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Plonka, PM; Pajak, S.; Urbanska, K.; Laidler, P.; Slominski, A. Hämning av melanommetastaser av fenofibrat. Båge. Dermatol. Res. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Gallorini, M.; Rapino, M.; Schweikl, H.; Cataldi, A.; Amoroso, R.; Maccallini, C. Selektiva inhibitorer av det inducerbara kväveoxidsyntaset som modulatorer av cellsvar i LPS-stimulerade humana monocyter. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, E.; Nohara, A.; Chinetti, G.; Paumelle, R.; Cariou, B.; Fruchart, JC; Brandes, RP; Shah, A.; Staels, B. Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa inducerar NADPH-oxidasaktivitet i makrofager, vilket leder till generering av LDL med PPAR-alfaaktiveringsegenskaper. Circ. Res. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu element: Känn SINEs. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Reynolds, WF; Kumar, AP; Piedrafita, FJ Den humana myeloperoxidasgenen regleras av LXR- och PPARalpha-ligander. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Mirkin, GA; Vera, M.; Cevey, A.; Gonzalez, CD; Gomez, MI; Försäljning, ME; Goren, NB. Behandling in vitro med PPARalpha- och PPARgamma-ligander driver M1--till-M2-polarisering av makrofager från T. cruzi-infekterade möss. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Redlich, S.; Ribes, S.; Schutze, S.; Nau, R. Palmitoyletanolamid stimulerar fagocytos av Escherichia coli K1 av makrofager och ökar motståndskraften hos möss mot infektioner. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Kim, YS; Lee, HM; Kim, JK; Yang, CS; Kim, TS; Jung, M.; Jin, HS; Kim, S.; Jang, J.; Åh, GT; et al. PPAR-alfa-aktivering förmedlar medfött värdförsvar genom induktion av TFEB och lipidkatabolism. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Peyron, P.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Y.; Levillain, F.; Botanch, C.; Bardou, F.; Daffe, M.; Emile, JF; Marchou, B.; Cardona, PJ; et al. Skumma makrofager från tuberkulösa patienters granulom utgör en näringsrik reservoar för M. tuberculosis persistens. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Tam, VC; Suen, R.; Treuting, PM; Armando, A.; Lucarelli, R.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, O.; Dennis, EA; Aderem, A.; et al. PPARalpha förvärrar nekroptos, vilket leder till ökad dödlighet vid bakteriell superinfektion efter influensa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Y.; Reddy, LM; Falck, JR; Lin, ET; Kroetz, DL Cytokrom P450 eikosanoider är aktivatorer av peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Yang, M.; Wang, Y.; Chen, J.; Wang, Q.; Vi är.; Wang, S.; Qin, Q. Funktionsanalys av Epinephelus coioides peroxisom proliferativt aktiverad receptor alfa (PPARalpha): Involvering som svar på virusinfektion. Fisk. Skaldjur Immunol. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Ehrlich, A.; Uhl, S.; Ioannidis, K.; Hofree, M.; tenOever, BR; Nahmias, Y. SARS-CoV-2 transkriptionell metabolisk signatur i lungepitel. Tillgänglig online: https://ssrn.com/abstract=3650499 (tillgänglig den 28 september 2021).

126. Heffernan, KS; Ranadive, SM; Jae, SY Träning som medicin mot covid-19: På PPAR med framväxande farmakoterapi. Med. Hypoteser 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Piomelli, D.; Hohmann, AG; Seybold, V.; Hammock, BD En lipidport för perifer kontroll av smärta. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Chiurchiu, V.; Battistini, L.; Maccarrone, M. Endocannabinoid signalering i medfödd och adaptiv immunitet. Immunology 2015, 144, 352–364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Det endocannabinoida systemet och smärta. CNS Neurol. Oordning. Drug Targets 2009, 8, 403–421. [CrossRef] [PubMed]

130. Bisogno, T.; Ventriglia, M.; Milone, A.; Mosca, M.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Förekomst och metabolism av anandamid och relaterade acyl-etanolamider i äggstockarna hos sjöborren Paracentrotus lividus. Biochim. Biophys. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Sepe, N.; De Petrocellis, L.; Montanaro, F.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Bioaktiva långkedjiga N-acyletanolaminer i fem arter av ätbara musslor. Möjliga konsekvenser för blötdjursfysiologi och skaldjursindustrin. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Matias, I.; Bisogno, T.; Melck, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, M.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Breton, C.; Di Marzo, V.; Salzet, M. Bevis för ett endocannabinoidsystem i centrala nervsystemet hos igel Hirudo medicinalis. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Fu, J.; Gaetani, S.; Oveisi, F.; Lo Verme, J.; Serrano, A.; Rodriguez De Fonseca, F.; Rosengarth, A.; Luecke, H.; Di Giacomo, B.; Tarzia, G.; et al. Oleyletanolamid reglerar utfodring och kroppsvikt genom aktivering av den nukleära receptorn PPAR-alfa. Naturen 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Bradshaw, HB; Walker, JM Det växande området för cannabimimetiska och relaterade lipidmediatorer. Br. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Oddi, S.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, E.; Finazzi-Agro, A.; Maccarrone, M. Bevis för intracellulär ackumulering av anandamid i adiposomer. Cell Mol. Life Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

136. Kaczocha, M.; Glaser, ST; Chae, J.; Brown, DA; Deutsch, DG Lipiddroppar är nya platser för N-acyletanolamininaktivering av fettsyraamidhydrolas-2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Bisogno, T.; Maurelli, S.; Melck, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Biosyntes, upptag och nedbrytning av anandamid och palmitoyletanolamid i leukocyter. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315-3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Tsuboi, K.; Ikematsu, N.; Uyama, T.; Deutsch, DG; Tokumura, A.; Ueda, N. Biosyntetiska vägar för bioaktiva nacyletanolaminer i hjärnan. CNS Neurol. Oordning. Drug Targets 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Fegley, D.; Gaetani, S.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Piomelli, D. Karakterisering av fettsyraamidhydrolasinhibitorn cyklohexylkarbaminsyra 30 -karbamoyl-bifenyl-3-ylester (URB597): Effekter på anandamid- och oleoyletanolamiddeaktivering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Ogura, Y.; Parsons, WH; Kamat, SS; Cravatt, BF Ett kalciumberoende acyltransferas som producerar N-acylfosfatidyletanolaminer. Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Ueda, N.; Tsuboi, K.; Uyama, T. Metabolism av endocannabinoider och relaterade N-acyletanolaminer: kanoniska och alternativa vägar. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Russo, R.; La Rana, G.; Fu, J.; Farthing, J.; Mattace-Raso, G.; Meli, R.; Hohmann, A.; Calignano, A.; Piomelli, D. Snabb bredspektrumanalgesi genom aktivering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Suardiaz, M.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Bilbao, A.; de Fonseca, RF Analgetiska egenskaper hos oleoyletanolamid (OEA) vid visceral och inflammatorisk smärta. Smärta 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Taylor, BK; Dadia, N.; Yang, CB; Krishnan, S.; Badr, M. Peroxisomproliferatoraktiverade receptoragonister hämmar inflammatoriskt ödem och hyperalgesi. Inflammation 2002, 26, 121–127. [CrossRef]

145. Russo, R.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Sasso, O.; Calignano, A.; Piomelli, D. Synergistisk antinociception av cannabinoidreceptoragonisten anandamid och PPAR-alfa-receptoragonisten GW7647. Eur. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Sasso, O.; Iacono, A.; Esposito, E.; Raso, GM; Cuzzocrea, S.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; et al. Akut intracerebroventrikulär administrering av palmitoyletanolamid, en endogen peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-agonist, modulerar karrageenan-inducerat tassödem hos möss. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Russo, R.; Loverme, J.; La Rana, G.; Compton, TR; Parrott, J.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Calignano, A.; et al. Fettsyraamidhydrolasinhibitorn URB597 (cyklohexylkarbaminsyra 30 -karbamoylbifenyl-3-ylester) minskar neuropatisk smärta efter oral administrering hos möss. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Ben-Shabat, S.; Fride, E.; Sheskin, T.; Tamiri, T.; Rhee, MH; Vogel, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. En entourage-effekt: Inaktiva endogena fettsyraglycerolestrar förbättrar 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoidaktivitet. Eur. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Ho, WS; Barrett, DA; Randall, MD 'Entourage'-effekter av N-palmitoyletanolamid och N-oleoyletanolamid på vasorelaxation till anandamid inträffar genom TRPV1-receptorer. Br. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., Jr.; Bronzuoli, MR; Iacomino, A.; Esposito, G.; Steardo, L.; Scuderi, C. Tänder neuroinflammation lågan vid Alzheimers sjukdom? Fokus på astrocyter. Främre. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

151. Skaper, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia och mastceller som mål för palmitoyletanolamid, en antiinflammatorisk och neuroprotektiv lipidmediator. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Amor, S.; Puentes, F.; Baker, D.; van der Valk, P. Inflammation i neurodegenerativa sjukdomar. Immunology 2010, 129, 154–169. [CrossRef] [PubMed]

153. Colombo, E.; Farina, C. Astrocytes: Nyckelregulatorer för neuroinflammation. Trender Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Aloe, L.; Leon, A.; Levi-Montalcini, R. En föreslagen autacoidmekanism som kontrollerar mastocytbeteende. Agents Actions 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Tolon, RM; Castillo, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Fernandez-Sanchez, FJ; Vazquez, C.; Cravatt, BF; Romero, J. beta-Amyloid förvärrar inflammation i astrocyter som saknar fettsyraamidhydrolas genom en mekanism som involverar PPAR-alfa, PPAR-gamma och TRPV1, men inte CB(1)- eller CB(2)-receptorer. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Hohmann, U.; Pelzer, M.; Kleine, J.; Hohmann, T.; Ghadban, C.; Dehghani, F. Motsatta effekter av neuroprotektiva cannabinoider, palmitoyletanolamid och 2-arakidonoylglycerol på funktion och morfologi hos mikroglia. Främre. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., Jr.; Romano, A.; Stecca, C.; Passarella, S.; Steardo, L.; Cassano, T.; Scuderi, C. Palmitoylethanolamid dämpar reaktiv astroglios och förbättrar neuronal trofisk stöd i en trippel transgen modell av Alzheimers sjukdom: In vitro och in vivo bevis. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Valenza, M.; Ratano, P.; Bronzuoli, MR; Bartoli, S.; Steardo, L.; Pompili, E.; Fumagalli, L.; Campolongo, P.; et al. Palmitoyletanolamid kontrollerar reaktiv glios och utövar neuroprotektiva funktioner i en råttmodell av Alzheimers sjukdom. Celldöd Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Valenza, M.; Stecca, C.; Esposito, G.; Carratu, MR; Steardo, L. Palmitoylethanolamid utövar neuroprotektiva effekter i blandade neurogliala kulturer och organotypiska hippocampusskivor via peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Guida, F.; Luongo, L.; Boccella, S.; Giordano, ME; Romano, R.; Bellini, G.; Manzo, I.; Furiano, A.; Rizzo, A.; Imperatore, R.; et al. Palmitoyletanolamid inducerar mikrogliaförändringar associerade med ökad migration och fagocytisk aktivitet: Involvering av CB2-receptorn. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Rinne, P.; Guillamat-Prats, R.; Rami, M.; Bindila, L.; Ring, L.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, E.; Oksala, N.; Lehtimaki, T.; Weber, C.; et al. Palmitoyletanolamid främjar en pro-upplösande makrofagfenotyp och dämpar aterosklerotisk plackbildning. Åderförkalkning. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Luo, D.; Zhang, Y.; Yuan, X.; Pan, Y.; Yang, L.; Zhao, Y.; Zhuo, R.; Chen, C.; Peng, L.; Li, W.; et al. Oleoyletanolamid hämmar glialaktivering via modulerande PPARalpha och främjar återhämtning av motorisk funktion efter hjärnischemi. Pharmacol. Res. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Xu, X.; Guo, H.; Jing, Z.; Yang, L.; Chen, C.; Peng, L.; Wang, X.; Yan, L.; Ja, R.; Jin, X.; et al. N-oleoyletanolamin reducerar inflammatoriska cytokiner och adhesionsmolekyler i TNF-alfa-inducerade humana endotelceller från navelvenen genom att aktivera CB2 och PPAR-alfa. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Romero, JI; Suarez, J.; Portavella, M.; Fernandez-Espejo, E.; Blanco, E.; Galeano, P.; de Fonseca, FR Palmitoyletanolamid förhindrar neuroinflammation, minskar astroglios och bevarar igenkänning och rumsligt minne efter induktion av neonatal anoxi-ischemi. Psykofarmakologi 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Yang, LC; Guo, H.; Zhou, H.; Suo, DQ; Li, WJ; Zhou, Y.; Zhao, Y.; Yang, WS; Jin, X. Kronisk behandling med oleoyletanolamid förbättrar rumsliga kognitiva underskott genom att förbättra hippocampus neurogenes efter övergående fokal cerebral ischemi. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Flannery, LE; Kerr, DM; Hughes, EM; Kelly, C.; Costello, J.; Thornton, AM; Humphrey, RM; Finn, DP; Roche, M. Nacyletanolaminreglering av TLR3-inducerad hypertermi och neuroinflammatoriskt genuttryck: En roll för PPARalpha. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Taquet, M.; Geddes, JR; Husain, M.; Luciano, S.; Harrison, PJ 6-månad neurologiska och psykiatriska utfall hos 236 379 överlevande av covid-19: En retrospektiv kohortstudie med elektroniska hälsojournaler. Lancet Psychiatry 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Vaia, M.; Petrosino, S.; De Filippis, D.; Negro, L.; Guarino, A.; Carnuccio, R.; Di Marzo, V.; Iuvone, T. Palmitoyletanolamid minskar inflammation och klåda i en musmodell av kontaktallergisk dermatit. Eur. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

169. Skaper, SD; Facci, L.; Romanello, S.; Leon, A. Mastcellsaktivering orsakar fördröjd neurodegeneration i blandade hippocampuskulturer via kväveoxidvägen. J. Neurochem. 1996, 66, 1157-1166. [CrossRef]

170. Facci, L.; Dal Toso, R.; Romanello, S.; Buriani, A.; Skaper, SD; Leon, A. Mastceller uttrycker en perifer cannabinoidreceptor med differentiell känslighet för anandamid och palmitoyletanolamid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Di Paola, R.; Impellizzeri, D.; Torre, A.; Mazzon, E.; Cappellani, A.; Faggio, C.; Esposito, E.; Trischitta, F.; Cuzzocrea, S. Effekter av palmitoyletanolamid på tarmskada och inflammation orsakad av ischemi-reperfusion hos möss. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Borrelli, F.; Romano, B.; Petrosino, S.; Pagano, E.; Capasso, R.; Coppola, D.; Battista, G.; Orlando, P.; Di Marzo, V.; Izzo, AA Palmitoyletanolamid, en naturligt förekommande lipid, är ett oralt effektivt antiinflammatoriskt medel i tarmen. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

173. Misto, A.; Provensi, G.; Vozella, V.; Passani, MB; Piomelli, D. Histamin som härrör från mastceller reglerar leverketogenes via signalering av oleoyletanolamid. Cell Metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Fu, J.; Kim, J.; Oveisi, F.; Astarita, G.; Piomelli, D. Riktad förbättring av produktionen av oleoyletanolamid i proximal tunntarm inducerar mättnad över måltiden hos råttor. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Golderer, G.; Werner, ER; Leitner, S.; Grobner, P.; Werner-Felmayer, G. Kväveoxidsyntas induceras i sporulering av Physarum polycephalum. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Hall, DA; Vander Kooi, CW; Stasik, CN; Stevens, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG Kartläggning av interaktionerna mellan flavodoxin och dess fysiologiska partners flavodoxinreduktas och kobalaminberoende metioninsyntas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. Radomski, MW; Palmer, RM; Moncada, S. Modulering av trombocytaggregation genom en L-arginin-kväveoxidväg. Trender Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87–88. [CrossRef]

178. Escriva, H.; Safi, R.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitou-Laprade, P.; Stehelin, D.; Capron, A.; Pierce, R.; Laudet, V. Ligandbindning förvärvades under utveckling av nukleära receptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Zhou, T.; Yan, X.; Wang, G.; Liu, H.; Gan, X.; Zhang, T.; Wang, J.; Li, L. Evolutionär mönster- och regleringsanalys för att stödja varför mångfaldsfunktioner fanns inom PPAR-genfamiljens medlemmar. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Mekanismer för kväveoxidsyntes i växter. J. Exp. Bot. 2006, 57, 471–478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide, G. Datera tidig djurevolution med hjälp av fylogenomiska data. Sci. Rep. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com